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THÉRAPEUTIQUETHÉRAPEUTIQUE

Prescription des psychotropes en pédopsychiatrie :limites des indications officielles et perspectives thérapeutiques

G. DUMORTIER (1), B. WELNIARZ (2), C. SAUVEBOIS (1), H. MEDJDOUB (2), H. FRICHE (1), N. SIAD (1), K. DEGRASSAT (1)

(1) Service Pharmacie, EPS de Ville-Evrard, 202, avenue Jean-Jau(1) S i Ph i EPS d Vill E d 202 J J rès, 93332 Neuilly-sur-Marne.è 93332 N ill M(2) Secteur 93103, EPS de Ville-Evrard (à l’adresse ci-dessus).

Travail reçu le 31 juillet 2003 et accepté le 21 mai 2004.Tirés à part : G. Dumortier (à l’adresse ci-dessus).

Résumé. Les psychotropes disposant d’une AMM en psy-chiatrie infanto-juvénile restent encore très limités et corres-pondent, à l’exception du méthylphénidate, de la sertralineet de la rispéridone, à d’anciennes molécules (amitriptyline,benzodiazépines et certains neuroleptiques classiques…).La plupart des psychotropes sont déconseillés ou contre-indi-qués avant l’âge de 15 ans ou 18 ans. En France, aucuneindication n’a été octroyée en pédopsychiatrie dans le cadredes troubles de l’humeur. Cependant, de nombreux travauxont fait l’objet de publications qui nécessitent d’être interpré-rrtées selon leur niveau de preuve relatif (méta-analyse pourle niveau le plus élevé, puis essais randomisés en doubleaveugle versus placebo ou molécule de référence, essais enouvert puis, en dernier, cas cliniques). La prescription doit sui-vre des principes généraux de bonnes pratiques incluant unesurveillance psychologique et somatique étroite associant lejeune patient et son entourage. Un certain nombre d’essaisont été cependant menés sur des classes pharmacologiquesinnovantes telles que les ISRS (dépression, troublesanxieux…) ou les antipsychotiques atypiques (autisme outroubles apparentés, tics, épisodes psychotiques préco-ces…) mais ceux-ci n’ont généralement pas encore abouti àdes extensions d’AMM, malgré une prescription de plus enplus fréquente en pratique clinique.

Mots clés : Adolescent ; Enfant ; Information ; Pharmacovigilance ;Prescription hors AMM ; Psychotropes.

Prescription of psychotropic drugs in paediatry : approved indications and therapeutic perspectives

Summary. In France, psychotropic drugs may be classifiedin four categories according to their official data. The first cate-gory corresponds to psychotropic drugs with an approvedindication available in paediatry. They are old agents (eg(( halo-peridol, amitriptyline, benzodiazepines…) with the exceptionof methylphenidate (hyperactivity). The second one corre-sponds to pharmacological agents approved for some indi-

cations obtained with adults but not for all (ie(( restrictedindication : e.g. sertraline approved in paediatry only for OCDbut not for depression, risperidone approved only for the treat-ment of disruptive behaviors in children with subaverage IQs).For the third category, the psychotropic agent is either contra-indicated or unadvised under the age of 15 or 18 years, bylack of data (eg(( most of SSRI or atypical antipsychotic drugs).For the last category, official data available in brief summariesiioffer no information on paediatric use and consequently theiradministration does not appear possible. Up to now, noapproved use has been delivered to injection route (IM or IV)in France, except for an IM formulation of zuclopenthixol. Pre-scribing psychotropic drug has to respect good practicesincluding close psychological and somatic monitoring thatassociates the young patient and his relative (psycho-edu-cation program). Particular key-points should be taken intoconsideration (ie(( pharmacokinetic and physiological speci-ficities, risk of false passage under the age of 6 years withcapsules or tablets, presence of alcohol in some oral solutionor bitter aroma…). Beside these official data, many studieshave been published but must be carefully interpretedaccording to their level of pertinence. Meta-analysis gatherall randomised controlled trials published or not, analyse theiriispecific pertinence and thus provide clinically relevant ele-ments. Randomised controlled trials present clinical interestbut key-points in study design must be checked (eg(( numberof patients, inclusion and exclusion criteria, length of the studyand clinical relevance of clinical scales…). Other studies likeopen trials or clinical cases do not offer sufficient guarantees.Some randomised controlled trials of clinical relevance havebeen carried out in this population with new pharmacologicalclasses (eg(( SSRI, atypical antipsychotic drugs) and may leadto extended indications in children and adolescents. Accord-ing to bibliographic and official data, the main criteria in theprescribing choice may take into consideration the followingkey-points : in case of infantile depression, tricyclic antide-pressive drugs should not be used according to meta-analy-

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sis stressing a poor benefit/risk ratio. SSRI may offer betterprospects but their use has not been approved in this indica-tion, until now. In OCD, sertraline shows great interest toenhance clinical response and represents the molecule ofreference. No drug has been approved for mood disordersin children or adolescent, in France, contrary to USA wherelithium can be administered over the age of 12 years. In addi-tion, antiepileptic drugs like carbamazepine or divalproatehave conducted to clinical improvement in some studies.Benzodiazepines, hydroxyzine and meprobamate useshould be strictly restricted in case of anxiety symptoms butare the only agents approved in this indication despise prom-ising results obtained with SSRI. Transitory insomnia maytake advantage of alimemazine prescription (approved useover the age of 36 months). Some typical neuroleptics areindicated in tics or in behaviour disorders associated to autismor related syndromes but present clinical limitations and poortolerability. Promising clinical trials (randomised or not) havevvbeen conducted with new atypical antipsychotic drugs like ris-peridone. In conclusion, present data available for paediatricuse of psychotropic agents emphasizes that safety and effec-tiveness are not always well established in particular for thetreatment of chronic disorders (long term tolerability assess-ment). Moreover, studies should be carried out to specify fac-tors promoting adherence and quality of life for this youngpopulation in order to optimise clinical benefit of drug pre-scription.

Key words : Adolescent ; Child ; Information ; Pharmacovigilence ;Psychotropic drug ; Unlabelled uses.

INTRODUCTION

La place de la prescription des médicaments psycho-tropes en psychiatrie infanto-juvénile a profondément évo-lué au cours de la dernière décennie. Exceptionnelle il ya 15 ans, la prescription ne choque plus la majorité despédopsychiatres et elle trouve sa place au sein de l’appro-che thérapeutique pluridisciplinaire (55, 80). Une analysedes prescriptions publiée en 2002 souligne une augmen-tation significative du nombre des psychotropes délivrésen psychiatrie infanto-juvénile dans les pays anglo-saxons. Le pourcentage d’enfants ou d’adolescents trai-tés est passé de 1,4 % en 1987 à 3,9 % en 1996 (61). Lespsychotropes restent beaucoup plus prescrits par lesmédecins non-psychiatres que par les pédopsychiatres,même si une évolution des pratiques est constatée.

Mais si le regard sur la prescription a changé, les habitu-des de prescription ont quant à elles peu évolué, surtoutchez l’enfant où les neuroleptiques classiques et les antidé-presseurs tricycliques restent les produits les plus prescrits.

Un certain nombre de produits largement utilisés dansles pays anglo-saxons, tels les psychostimulants, sontrarement prescrits, et de nombreux médicaments nebénéficient pas d’Autorisation de mise sur le marché(AMM) en pédiatrie. Une littérature internationale abon-dante sur diverses utilisations, hors AMM, des psycho-tropes en pédopsychiatrie est actuellement facilement dis-

ponible sur les banques de données sur réseau Internet,mais celle-ci nécessite d’être attentivement « décryptée »sur un plan méthodologique pour définir leur pertinencesur un plan clinique. Cet article se propose de définir ladémarche et les concepts généraux associés à la pres-cription des psychotropes en pédopsychiatrie. Les princi-pales classes des psychotropes sont passées en revueafin de dégager les indications officielles des différentesmolécules en France ou sur un plan plus international, etles principaux axes de recherches thérapeutiques en par-ticulier avec les nouvelles classes telles que les inhibiteurssélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou lesantipsychotiques atypiques. Les principales pathologiesrencontrées en psychiatrie infanto-juvénile seront étu-diées, à l’exception de l’hyperactivité du fait de sa spéci-ficité.

PRINCIPES GÉNÉRAUX DE LA PRESCRIPTIONDES PSYCHOTROPES EN PÉDOPSYCHIATRIE

Un des principes fondamentaux est de limiter la pres-cription des psychotropes aux seuls patients ne répondantpas (ou très partiellement) à la prise en charge non médi-camenteuse, et toujours en complément de celle-ci. Laprescription de psychotropes intéresse diverses situationsoù il existe une menace sur la vie sociale de l’enfant, unsymptôme très handicapant ou une pathologie majeureinvalidante. La monothérapie est la règle à privilégier. Laposologie doit toujours être progressive et la durée doitêtre la plus limitée possible, sous une surveillance cliniqueétroite. À côté de l’efficacité clinique, la problématique de

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la tolérance en pédiatrie doit être soigneusement posée.La plupart des effets indésirables observés chez l’adultepeuvent être retrouvés avec une fréquence parfois plusélevée. En pédiatrie, le prescripteur est confronté à unepopulation à risque et il a été démontré que les effets par-fois graves (cardiovasculaires ou neurologiques) sont plusfréquents. Le potentiel sédatif est à redouter afin de nepas induire des incidents secondaires à une diminution dela vigilance.

D’autres aspects de la prescription ont trait aux spéci-ficités pharmacocinétiques et galéniques, aux données del’AMM et à l’analyse critique de la littérature internationale.

Précautions liées à une pharmacocinétiqueparticulière

Le métabolisme nécessite d’être étudié chez l’enfant enparticulier lorsque les métabolites sont actifs. Les para-mètres pharmacocinétiques résultent de la clairancehépatique et rénale de la molécule (et de ses métabolites)mais également du volume de distribution. La demi-vie estfréquemment plus courte que chez l’adulte du fait d’uneplus grande activité du catabolisme hépatique et d’une fil-tration glomérulaire plus importante, mais ce phénomènen’est pas généralisable. Ainsi, la demi-vie d’élimination dela paroxétine est beaucoup moins grande chez les enfants

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que chez l’adulte (11,1 h versus 21,1 h) alors que les para-smètres pharmacocinétiques ajustés au poids sont similai-res avec la sertraline (59). La principale voie du métabo-lisme des psychotropes passe par les cytochromes p450qui sont des protéines à hème. Quatre isoenzymes jouentun rôle prépondérant dans le métabolisme des neurolep-tiques et des antidépresseurs (27) :

1) L’isoenzyme CYP2C comprenant le système poly-morphique CYP2C19 (chromosome 10) responsable del’oxydation de la S-méphénytoïne ; 3 à 5 % de la popula-tion caucasienne ont un défaut à caractère autosomalrécessif dans l’hydroxylation de la S-méphénytoïne endérivé 4 hydroxylé. Ce polymorphisme génétique a denombreuses conséquences dans la N-desméthylation ducitalopram et du diazépam. De nombreux inhibiteurs (egfluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, topiramate) et induc-teurs (eg carbamazépine) pourraient modifier la pharma-gcocinétique des substrats de cet isoenzyme.

2) L’isoenzyme CYP3A (chromosome 7) intervientdans le métabolisme de certaines benzodiazépines.

3) L’isoenzyme CYP2D6 (chromosome 22) est à l’ori-gine du polymorphisme génétique de la voie oxydative dusystème spartéïne/débrisoquine. Il est déficient chez 7 %de la population blanche. Par PCR (Polymerase ChainReaction), il est possible de prédire le phénotype dupatient afin de le classer parmi les « extensive » ou lese« poor metabolizers ». Les neuroleptiques tels que la ris-spéridone, la thioridazine ou l’halopéridol sont principale-ment métabolisés par cette voie. Certains antidépres-seurs sérotoninergiques tels que la fluoxétine sont desinhibiteurs de cet isoenzyme. La rifampicine est un puis-sant inducteur cet isoenzyme.

4) Le cytochrome CYP1A2 (chromosome 15) est lavoie métabolique principale de certains imipraminiquesou de la clozapine. La fluvoxamine inhibe de manièresignificative l’activité de cet isoenzyme pouvant aboutirà l’obtention de concentration plasmatique toxique(27).

Les données bibliographiques nombreuses chez lesadultes ne sont pas toujours extrapolables en pédiatrie etdoivent prendre en compte l’activité pharmacologique desmétabolites et les différentes voies du catabolisme, unemême molécule pouvant être le substrat de plusieursfamilles de cytochromes (eg benzodiazépines). Toutefoisgen raison du principe de précaution, ces données mettenten avant les possibles mécanismes compétitifs lors desthérapeutiques polymédicamenteuses, et la monothéra-pie est à privilégier afin de minimiser le risque d’interaction.Des dosages plasmatiques peuvent être parfois utiles afinde détecter des déficits enzymatiques, d’effectuer desadaptations posologiques ou de vérifier la compliance (26,65). La détermination génotypique des isoenzymespourra ouvrir également des perspectives thérapeutiquesintéressantes. Il est vivement conseillé de consulter dessites spécialisés d’accès libre (www.ncbi.nlm.nih.gov/LocusLink) pour d’obtenir des informations réactualisées)sur les cytochromes P450, en particulier sur la localisationdes gènes.

Spécificités liées aux présentations galéniques

Aucun psychotrope injectable n’est autorisé en pédia-trie, ce qui soulève le problème des épisodes aigus d’agi-tation ou d’agressivité. Seule la forme action prolongée duzuclopenthixol (Clopixol AP®) a une indication pour« psychose infantile ». Toutefois, la fiche RCP ne précisepas les modalités spécifiques de l’emploi de cette spécia-lité chez l’enfant et la bibliographie semble très limitée. Lesformes sèches solides (comprimés, gélules, capsules…)ne doivent pas être employées avant 6 ans, du fait du ris-que de fausse route. L’ouverture des gélules ou l’écrase-ment des comprimés peut également modifier les proprié-tés physico-chimiques du principe actif, en particulier pourles formes pelliculées ou à libération prolongée.

Les formes les plus adaptées sont le soluté buvable etle sirop. La présence éventuelle de faible quantité d’alcooléthylique dans certains solutés doit être prise en compte.L’alcool éthylique est employé avec les spécialités les plusanciennes en raison de ses propriétés solubilisantes etantibactériennes. Il convient de vérifier son éventuelle pré-sence du fait de la possible toxicité à moyen terme chezles sujets les plus jeunes. La délivrance à partir de pipettedoseuse en milligrammes a l’avantage de simplifier l’admi-nistration par rapport au flacon compte-gouttes et réduitle risque d’erreurs.

L’aromatisation est un élément à ne pas négliger car ilconditionne en partie l’observance. Les arômes employéssont parfois adaptés à une population plus âgée et peu-vent apparaître parfois amers chez les enfants. Lemélange à un liquide (sirop, soda) ou à de la nourriture(yaourt…) peut modifier les propriétés physico-chimiquesdes principes actifs (possible dégradation par la lumièreou la chaleur, précipitation par modification du pH). Ainsi,pour une formulation d’un générique de la fluphénazinedéveloppée aux États-Unis, il est déconseillé de mélangerp g q p

la solution médicamenteuse avec des composés pectini-ques (66). Au contraire, ce laboratoire pharmaceutiqueprécise qu’un mélange à des sodas décaféinés est pos-sible.

Données de l’AMM

D’une façon générale en pédopsychiatrie, l’arsenal thé-rapeutique est très limité et les indications spécifiques despsychotropes sont rares en France. Néanmoins, beau-coup de psychotropes sont utilisables chez l’adolescentà partir de 15 ans, mais pas tous (utilisation parfois auto-risée à partir de 16 ou 18 ans). Le problème se pose doncessentiellement chez l’enfant et le jeune adolescent. AuxÉtats-Unis, il est prévu de proposer aux laboratoires phar-

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maceutiques une prolongation du brevet en échanged’études cliniques chez l’enfant en vue d’étendre l’indica-tion en pédiatrie.

Les indications du principe actif en pédopsychiatrie figu-rent au niveau des « résumés des caractéristiques duproduit » (RCP) validés lors de la demande d’autorisationde mise sur le marché. Toute utilisation hors AMM engagel’entière responsabilité du prescripteur et dans une cer-

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taine mesure celle du pharmacien qui doit exiger l’âge dupatient sur toutes prescriptions des stupéfiants ou dessubstances inscrites à la liste I ou II des substances véné-neuses. Les tableaux I, II, III et I IV citent les principaux psy-Vchotropes (ou correcteurs) à l’exclusion de ceux prescritspour l’hyperactivité. Un « décodage » des RCP permet declasser 4 cas de figures différents :

1) Les médicaments autorisés en pédopsychiatrie : surles molécules citées dans les tableaux I, II, III et I IV, seulesVV24 font l’objet d’une autorisation précisant les modalitésd’administration et de posologie.

2) Certaines de ces spécialités (rispéridone, sertraline)ont obtenu des indications pédiatriques mais pas pour tou-tes celles mentionnées chez l’adulte (indications« restrictives » par exemple : sertraline indiquée en pédia-trie dans les troubles obsessionnels compulsifs mais pasdans le cadre des dépressions infantiles). La tolérancepédiatrique de la molécule est théoriquement connue maisle bénéfice efficacité/risque n’est pas évalué pour toutesles indications psychiatriques adultes.

3) Les psychotropes contre-indiqués ou déconseillésen psychiatrie infanto-juvénile : cette limitation résultegénéralement d’une absence de données suffisantes.

4) Les fiches RCP occultant la problématique de l’uti-lisation chez l’enfant et/ou l’adolescent : pour certainsprincipes actifs, la prescription en pédiatrie n’est rensei-gnée ni au niveau des indications, ni sous la rubrique con-tre-indication ou mise en garde/précautions d’emploi, ouposologie/mode d’administration. Pour ces médicaments,une confusion s’installe et on peut raisonnablement pen-ser qu’ils n’ont pas été étudiés dans cette population (egla clozapine).

Sur un plan international, la situation est similaire. AuxÉtats-Unis, où le document regroupant les caractéristi-

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ques des médicaments est le Physicians’ Desk Reference(document correspondant soit aux spécialités soit auxgénériques), chaque produit comporte une rubrique surles populations à risque (gériatrie, pédiatrie…) (66). Celaa le très net avantage d’éviter le flou existant encore vis-à-vis des RCP du Vidal (81), même si en pratique les don-nées restent comparables. Certains psychotropes ont desindications différentes aux États-Unis (

p p yeg fluvoxamineg

dans les TOC en pédiatrie) et la consultation du PDR estvivement conseillée afin de comparer les molécules etleurs indications respectives.

Analyse critique de la littérature

Le pédopsychiatre ne peut se limiter aux seules don-nées officielles. Il doit se tenir informé des conférencesde consensus, des bonnes pratiques professionnellesainsi que de la littérature internationale. La littérature offreune bibliographie abondante et nécessite une sélection enfonction de leur niveau de preuve relatif. Par ordre d’impor-tance, on peut citer :

1) Les méta-analyses (niveau de preuve le plus élevé).Leur principe et la méthodologie sont très codifiés et ceux-

ci sont décrits par le groupe de collaboration Cochrane(22). La sélection des essais est une étape clé. Celle-ciest obtenue par la lecture et la notation de la qualité del’essai, par 2 spécialistes différents. La bibliographie doitêtre la plus exhaustive possible et doit regrouper tous lesessais publiés (revues internationales et nationales quelleque soit la langue des auteurs) et communiqués (congrèsnationaux ou internationaux). Les essais non publiés sontrecueillis auprès soit de sociétés « savantes », soit auprèsde registres d’essais cliniques, soit auprès des laboratoi-res pharmaceutiques. Du fait d’une législation protégeantles brevets et la propriété industrielle, il est regrettable queles essais menés par l’industrie pharmaceutique ne soientpas directement consultables comme cela est le cas enEspagne (site spécifique du ministère de la Santé espa-gnol sur Internet). Une méta-analyse bien menée apportedes réponses claires en fonction des données de la litté-rature.

2) Les essais cliniques randomisés en double aveugleversus placebo ou molécule de référence. Ces essais res-stent rares et comparent généralement le psychotrope auplacebo. Le nombre des essais « comparatifs » est encoremoins nombreux (comparaison versus molécule de réfé-srence ou autres). Les résultats significatifs ou non doiventêtre interprétés après analyse de la méthodologie (nom-bre de patients, recrutement…). L’essai doit être replacédans le contexte général après une bibliographie la pluscomplète possible, sinon la conclusion du lecteur est sou-mise au biais de publication (ie les résultats positifs étanteplus facilement acceptés par les comités de rédaction desrevues, le prescripteur a plus aisément accès aux essaisfavorables).

3) Les essais en ouvert dont les résultats favorables(comparaison entre le début et la fin de l’essai) peuventêtre très largement influencés par l’effet placebo. Ils neconstituent en aucune façon une preuve mais présententl’avantage d’évaluer la tolérance et d’ouvrir la voie à lamise en place d’essais plus rigoureux.

4) Les cas cliniques isolés (niveau de preuve le plusfaible).

Information des familles

Dans tous les cas, la famille et si possible le patient lui-même doivent être informés des traitements (9). En effet,en psychiatrie de l’enfant il n’est pas imaginable de pres-crire un médicament psychotrope sans avoir reçu le con-sentement éclairé de ses parents ou responsables légaux.L’établissement de l’alliance thérapeutique doit prendre encompte les obligations légales du prescripteur. L’informa-tion sur le médicament doit être complète et notammentporter, comme le stipule la loi du 4 mars 2002, « sur lestraitements ou actions de prévention qui sont proposés,leur utilité, leur urgence éventuelle, leur conséquence, lesrisques fréquents ou graves normalement prévisibles qu’ilscomportent, ainsi que les autres solutions possibles, et surles conséquences prévisibles en cas de refus ». Lesenfants et adolescents concernés doivent également rece-

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voir une information et dans la mesure du possible adhérerau traitement. Notre expérience clinique nous confirme quel’espace de dialogue autour du médicament peut être unmédiateur permettant parfois d’entrer en contact avec cer-tains adolescents très réticents à une approche psycho-thérapique. Lorsque le traitement fait preuve d’efficacité,les enfants investissent la prise de médicament et souventrappellent la prise à leurs parents (3, 31, 32).

DONNÉES ACTUELLES SUR LES PRODUITSUTILISABLES EN PSYCHIATRIE INFANTO-JUVÉNILE

Antidépresseurs

Dépression

La dépression toucherait environ 2 % des enfants et 4à 8 % des adolescents. Un risque suicidaire parfois impor-tant et un taux de rechute estimé à 44 % dans les 2 ansrendent la prise en charge thérapeutique particulièrementdélicate (49). La dépression est une pathologie qui est plusfréquemment diagnostiquée chez l’adolescent que chezl’enfant. L’approche thérapeutique est assez différentedans ces deux populations. La conférence de consensus« Les troubles dépressifs chez l’enfant : reconnaître, soi-gner, prévenir, devenir » a abordé en 1995 les différentsaspects de ce problème de santé publique (Agence natio-nale d’accréditation et d’évaluation en santé, 1995). Laprise en charge des dépressions de l’enfant fait appel enpremier lieu à des thérapies non médicamenteuses.L’usage des antidépresseurs est très limité chez l’enfantet leur prescription doit suivre des règles précises.

Les essais contrôlés versus placebo (ou molécule desréférence, en général un tricyclique) évaluent l’évolutionde l’Hamilton Depression Rating Scale, de la Childrens’Depression Rating Scale, de la Montgomery-AsbergDepression Rating Scale ou de la e Beck Depression Inven-tory Score.

En France, seule l’amitriptyline possède une AMM dansl’indication dépression infantile (posologie inférieure ouégale à 1 mg/kg/j). Les autres antidépresseurs tricycli-ques sont indiqués dans l’énurésie nocturne et aucuneinformation spécifique à la pédopédiatrie ne figure claire-ment sur leur RCP. Aux États-Unis, l’amitriptyline n’est pas

p q p p g

recommandée avant 12 ans. Aucun ISRS n’est officielle-ment indiqué dans la dépression en pédiatrie, ni en Franceni aux États-Unis. Néanmoins, les ISRS disponibles en

q p p

France ne sont plus contre-indiqués (et/ou non« recommandés ») à partir 15 ans ainsi que d’autres anti-dépresseurs (miansérine, tianeptine, milnacipram, viloxa-zine) (tableau I). Une méta-analyse portant sur les anti-dépresseurs tricycliques a été menée par le groupeCochrane en 2002 (41) ; 13 études ont été sélectionnéessur des critères précis regroupant 506 patients. Demanière globale, les antidépresseurs tricycliques prisdans leur ensemble ne sont pas apparus plus efficacesque le placebo (odd ratio 0,84). Toutefois, les adolescentsorépondent plus que les enfants. Les auteurs concluent àl’absence d’utilité des antidépresseurs tricycliques chez

les enfants prépubères. Comparativement au placebo, ila été observé une plus grande fréquence sur le plan sta-tistique des effets indésirables (vertiges, hypotensionorthostatique, tremblements, bouche sèche…). D’autresméta-analyses aboutissent à des conclusions similaires(53, 58). Ce dernier point soulève le problème de la tolé-rance des tricycliques, en particulier au niveau cardiovas-culaire. La clomipramine et la désipramine augmententsignificativement la fréquence cardiaque et le QRS (50).En outre, la désipramine a été impliquée dans des mortssubites (10, 11, 84). Il est regrettable que les essais con-trôlés menés avec les ISRS dans le cadre de la dépressioninfantile restent rares (20, 59). Au vu de certains essaiscliniques, les ISRS apparaîtraient plus prometteurs dansle traitement des dépressions infantiles ou chez l’adoles-cent (29, 43). Quoique la sertraline ait fait preuve d’un rap-port bénéfice/risque favorable dans le cadre des troublesobsessionnels compulsifs dès l’âge de 6 ans, ce principeactif n’est pas officiellement indiqué dans la dépressioninfantile. La pharmacocinétique de la sertraline a été étu-diée chez l’enfant et l’adolescent (1). Les principaux para-mètres pharmacocinétiques rapportés au poids corporelsont similaires à ceux de l’adulte.

Les essais publiés avec les ISRS semblent indiquer deseffets indésirables inférieurs à ceux décrits avec les com-posés tricycliques [fluoxétine (29, 45), paroxétine (43,83)]. Ils pourraient devenir la classe de choix dans lesdépressions infantiles (17).

Troubles obsessionnels compulsifs

Les troubles obsessionnels compulsifs (TOC) repré-sentent une pathologie chronique à l’origine d’unedétresse sociale, scolaire et familiale (76). Sa fréquenceest similaire à celle des adultes et sa prévalence danscette population atteint 1 à 2 %. Certains enfants ou ado-lescents peuvent tirer bénéfice d’un traitement médica-menteux en complément d’une prise en charge thérapeu-tique. La principale échelle utilisée lors des essaiscliniques est la Children’s Yale Brown Obsessive Com-pulsive Scale. De nombreux antidépresseurs sont déjà uti-lisés avec succès chez l’adulte et certains ISRS peuventêtre employés chez l’adolescent à partir de 15 ans. Enpédiatrie, la molécule de référence est la sertraline, pourlaquelle il existe un dosage adapté et une indication offi-cielle à partir de 6 ans (tableau I) (54, 85). La posologie)de ce principe actif dépend du poids corporel. En dessousde 40 kg, le traitement est commencé à raison de 25 mgpar jour pendant une semaine puis progressivement aug-menté sur plusieurs semaines jusqu’à un maximum de200 mg par jour. Au-dessus de 40 kg, la posologie dedépart est de 50 mg par jour, avec augmentation en fonc-tion de la réponse clinique jusqu’à un maximum de 200 mgpar jour. D’autres principes actifs (tricycliques ou ISRS)pourraient s’avérer actifs, comme chez l’adulte, mais nepeuvent être préconisés au vu des données actuelles (rap-port bénéfice/risque non encore déterminé). La clomipra-mine a été la première molécule fréquemment employéeaux États-Unis mais il n’existe pas de comparaison directe

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entre la sertraline et la clomipramine (5). Aux États-Unis,la fluvoxamine a obtenu l’indication pour le traitement desTOC en pédiatrie (66, 71). La prescription en pédiatrie dece principe actif doit prendre en compte le fort pouvoir inhi-biteur sur le cytochrome p450 (isoforme 1A2) (27) ainsique des taux plasmatiques plus élevés chez l’enfant parrapport à l’adolescent ou l’adulte (18).

Autres utilisations des antidépresseurs en pédopsychiatrie

À côté de la dépression et des TOC, certains antidépres-seurs ont fait l’objet d’essais randomisés regroupant le plussouvent un nombre limité de patients. Certains ont abouti,parfois, à une supériorité par rapport au placebo dans lecadre de diverses pathologies retrouvées en pédiatrie :

– hyperactivité [eg désipramine (10)] ;g– troubles anxieux [eg sertraline dans l’anxiété géné-g

ralisée (73), fluvoxamine (70)] ;– mutisme [eg fluoxétine (13)].g

Dans le cadre de ces utilisations hors AMM, il faut rap-peler que le ratio bénéfice/risque n’est pas établi. Enfin, ilexiste une littérature nombreuse sur des essais en ouvertou de cas cliniques qui doivent être analysés avec la plusgrande vigilance (prise en compte de l’effet placebo, biaisde publication, nombre de patients, recrutement…).

Thymorégulateurs

Le diagnostic de trouble bipolaire est le plus souventporté entre 18 et 24 ans et il s’agit d’un diagnostic rare chezl’enfant bien que certains auteurs avancent que ce troubletoucherait une proportion non négligeable d’enfants etd’adolescents (74). Chez l’enfant, ces troubles ont une cli-nique particulière qui peut parfois être confondue avecd’autres troubles tels que l’hyperactivité par exemple.

Aucun normothymique utilisé chez l’adulte ne possèdeune indication claire dans le cadre de l’AMM en pédiatrieen France (tableau II). Il n’existe pas, à notre connais-sance, de méta-analyse. Les essais regroupent le plus

TABLEAU I. — Antidépresseurs (ATD) (voie orale).

Antidépresseurs tricycliques

Amitriptyline Laroxyl® AMM : dépression infantileAMM en pédiatrie (> 6 ans) : certaines énurésies

Clomipramine Anafranil® AMM en pédiatrie (> 6 ans) : certaines énurésiesPsychiatrie : dépourvu d’information spécifique sur le Vidal

Désipramine Pertofan® Dépourvu d’information spécifique sur le Vidal

Imipramine Tofranil® AMM en pédiatrie (> 6 ans) : certaines énurésiesPsychiatrie : dépourvu d’information spécifique sur le Vidal

Maprotiline Ludiomil® Dépourvu d’information spécifique sur le Vidal

Trimipramine Surmontil® Dépourvu d’information spécifique sur le Vidal

Antidépresseurs sérotoninergiques (ISRS)

Sertraline Zoloft® AMM (> 6 ans) : TOC

Dépression : dépourvu d’information sur le Vidal

Citalopram Séropram® CI absolue (< 15 ans) en absence d’études

Fluvoxamine Floxyfral® CI (< 15 ans) en absence d’études

Fluoxétine Prozac® CI absolue (< 15 ans) en absence d’études

Paroxétine Déroxat® CI absolue (< 15 ans) en absence d’études

Antidépresseurs divers

Miansérine Athymil® CI relative (< 15 ans)

Milnacipram Ixel® CI (< 15 ans) en absence de données cliniques

Mirtazapine Norset® Pas recommandé chez l’enfant (tolérance et efficacité non établies)

Tianeptine Stablon® CI (< 15 ans)

Venlafaxine Effexor® CI absolue (< 18 ans)

Viloxazine Vivalan® Déconseillée (< 15 ans) en absence d’études

AMM : autorisation de mise sur le marché ; CI : contre-indication.Les gélules et les comprimés sont, en principe, contre-indiqués avant l’âge de 6 ans (risque de fausse route).

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souvent un nombre limité de patients et évaluent l’évolu-tion de la Y-MRS (Young Mania Rating Scale). Une dimi-nution de 50 % à l’Y-MRS est généralement retenue pourdéfinir les patients répondeurs.

Aux États-Unis, le lithium est autorisé à partir de 12 ans(PDR 2002). Il est recommandé d’utiliser les formes à libé-ration prolongée pour éviter des pics plasmatiques tropélevés. Il correspond comme pour l’adulte au traitementde référence. D’après une étude randomisée menée parKowatch et al., le taux de répondeurs ne serait que de38 % pour le lithium et la carbamazépine versus 53 % poursle valproate (46). La surveillance clinique et pharmacoci-nétique du lithium est similaire à celle de l’adulte. Il s’avé-rerait actif vis-à-vis de l’agressivité (15, 16) et a été pro-posé vis-à-vis des addictions (36) et dans le syndrome deKleine-Levin (67). Il n’existe pas d’essai comparatif vis-à-vis d’autres molécules comme la clonidine ou les antipsy-chotiques parfois employés dans l’agressivité (15, 16, 30).

Les antiépileptiques tels la carbamazépine ou le val-proate possèdent un large recul concernant la surveillancethérapeutique en neurologie chez l’enfant. En particulier,leur particularité pharmacocinétique dans cette populationà risque est bien connue. Ils correspondent, selon certainsauteurs, à une alternative au lithium. La carbamazépinesemble peu ou pas efficace vis-à-vis de l’agressivité (23).Le valproate et le divalproate auraient une meilleure tolé-rance que le lithium (19). Les autres antiépileptiquescomme la lamotrigine, le topiramate ou la tiagabine n’ontpas encore fait l’objet d’essai en pédopsychiatrie. Enfin,l’olanzapine, antipsychotique qui possède une indicationdans certains troubles bipolaires chez l’adulte, n’est pasutilisable en pédiatrie par manque de données.

Anxiolytiques et hypnotiques

Les troubles anxieux sont fréquents chez l’enfant. Onestime à 4,6 % le nombre d’enfants de 7 à 11 ans souffrantde troubles anxieux importants et à 3,3-7,3 % pour lesadolescents (83). Le traitement de l’anxiété de l’enfant faitprincipalement appel aux techniques psychothérapiques.Néanmoins, certaines pathologies telles que la phobiesociale, les refus scolaires anxieux, les troubles de l’évi-tement ou panique, l’angoisse de séparation ou les étatsde stress post-traumatique peuvent faire l’objet d’uneapproche médicamenteuse en appoint du projet thérapeu-tique. La prescription de benzodiazépines chez l’enfant

doit s’effectuer avec prudence en raison du risqued’accoutumance, de l’effet désinhibiteur possible chezl’enfant, ainsi que des troubles mnésiques qui peuventêtre induits par une prise régulière de ces produits (42).En revanche, des études cliniques ont montré l’intérêt desantidépresseurs dans cette indication. Malheureusement,aucun antidépresseur ne possède, en France ou auxÉtats-Unis, d’indication claire en pédiatrie, avant l’âge de

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15 ans pour cette indication, malgré la place que pour-raient tenir certains ISRS (18, 60, 70). Il est conseillé deconsulter la littérature internationale car des essais sonten cours afin de préciser l’intérêt de ces médicamentsdans ces situations cliniques difficiles. La revue bibliogra-phique effectuée par Beidel et al. illustre la difficulté d’ana-lyser les résultats de la littérature internationale (8). Cesauteurs ont retrouvé 11 essais menés sur les désordresanxieux sociaux chez l’enfant. Les essais en ouvert (n = 8)ont montré l’intérêt des ISRS et des benzodiazépines,alors que 2 études randomisées versus placebo sur 3sn’ont pas observé d’amélioration.

En France et aux États-Unis, de nombreuses benzo-diazépines ont une indication pour traiter l’anxiété enpédiatrie (tableau III). En outre, l’hydroxyzine par ses pro-priétés antihistaminiques anti-H1 sédatives et le mépro-bamate possèdent également une autorisation. Néan-moins, les travaux ayant abouti à ces autorisations sontassez anciens et ne portaient que sur un nombre limitéde patients (24, 64). Du fait de la spécificité de chacunedes catégories de troubles anxieux, il convient de s’assu-rer des travaux antérieurs menés sur la molécule pres-crite. Ainsi, l’alprazolam semblerait intéressant dans lecadre des troubles d’évitement. La prescription des ben-zodiazépines chez l’enfant reste encore un sujet contro-versé. Les critères de choix demeurent délicats et doiventprendre en compte la demi-vie d’élimination, le métabo-lisme hépatique et le recul de la molécule. Une benzodia-zépine à demi-vie moyenne peut s’avérer utile pour traiterune exacerbation des troubles anxieux. Du fait d’unemétabolisation complexe de la plupart des benzodiazépi-nes, il faut également prendre en compte la demi-vie desmétabolites. Les benzodiazépines utilisées dans le cadrede troubles épileptiques bénéficient d’un plus large reculque les autres molécules. Le diazépam est la benzodia-zépine la mieux étudiée sur le plan de la pharmacociné-tique en pédiatrie. Sa demi-vie est de 18 heures chezl’enfant, alors qu’elle est de 30 à 40 heures chez l’adulte(72).

TABLEAU II. — Normothymiques (voie orale).

Acide valproïque Dépakine® AMM en pédiatrie neurologique

Carbamazépine Tégrétol® AMM en pédiatrie neurologique

Divalproate Dépakote® Tolérance et efficacité non évaluées (< 18 ans)

Lithium Téralithe® Dépourvu d’information sur le VidalNeurolithium®

AMM : autorisation de mise sur le marché ; CI : contre-indication.Les gélules et les comprimés sont, en principe, contre-indiqués avant l’âge de 6 ans (risque de fausse route).

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En ce qui concerne les troubles du sommeil, aucunebenzodiazépine n’a d’indication officielle et leur utilisationest à déconseiller. Depuis 2001, l’utilisation du sirop dechloral est strictement limitée par l’AFSSAPS dans la pré-médication des explorations fonctionnelles respiratoires(EFR) et des examens d’imagerie médicale (IRM) chezl’enfant âgé de 10 mois à 5 ans (nouvelles données surl’effet mutagène et cancérigène chez l’animal).

L’alimémazine est parfois utilisée à partir de 3 ans dufait de propriétés sédatives (propriétés antihistaminiquesanti-H1). L’absence d’études récentes et son utilisationlimitée sur un plan international (non commercialisée auxÉtats-Unis) limitent l’intérêt de ce principe actif. Ce com-

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posé est apparenté aux neuroleptiques phénothiazini-ques, d’où la possible survenue d’effets indésirables com-muns à cette famille thérapeutique. Son emploi a étésuspecté, ainsi que les benzodiazépines, de favoriser desmorts subites en particulier chez les plus jeunes enfants(risque d’apnée chez le nourrisson). Malgré ces inconvé-nients, l’alimémazine reste le produit de choix dans lecadre de troubles du sommeil transitoires dont la duréede prescription doit être limitée au maximum. Un autredérivé phénothiazine existe sur le marché français, leNopron®

pp, mais ce dernier est rarement utilisé en milieu

hospitalier.

Antipsychotiques (neuroleptiques atypiques ou non)

Les données officielles et scientifiques, sur lesquellesrepose la prescription, diffèrent selon la nature de l’anti-psychotique.

Données générales concernant les neuroleptiques classiques

En France, de nombreux neuroleptiques typiques sontcommercialisés avec des indications en psychiatrie infan-tile (tableau IV). Certains principes actifs sont indiquéspour les troubles du comportement malgré le peu d’étudesà moyen et long termes sur le rapport bénéfice/risque liéà l’emploi de ces neuroleptiques (tableau IV).

On retrouve les principales phénothiazines, certainsdérivés benzamides et les butyrophénones. En outre, cer-tains neuroleptiques, dont l’halopéridol et certaines phé-nothiazines, sont également employés dans des protoco-les de sédation ou comme agent potentialisant lesantiémétiques.

Les monographies précisent le mode d’administrationet le protocole d’instauration du principe actif. La loxapine,neuroleptique sédatif fréquemment employé chez l’adulte,reste contre-indiquée avant 16 ans. Ce dernier est cepen-

TABLEAU III. — Anxiolytiques et hypnotiques (voie orale).

Benzodiazépines

Alprazolam Xanax® AMM en pédiatrie (> 6 ans) : anxiété

Bromazépam Lexomil® AMM en pédiatrie (> 6 ans) : anxiété

Clobazépam Urbanyl® AMM en pédiatrie (> 6 ans) : anxiété

Clorazépate Tranxène® AMM en pédiatrie (> 6 ans) : anxiétéUtilisation exceptionnelle

Prazépam Lysanxia® AMM en pédiatrie : anxiété

Lorazépam Témesta® AMM en pédiatrie (> 6 ans) : anxiété

Diazépam Valium® AMM pédiatrique en neurologie

Oxazépam Séresta® Dépourvu d’information sur le Vidal

Clozépam Rivotril® AMM pédiatrie en neurologique

Autres anxiolytiques

Hydroxyzine Atarax® AMM en pédiatrie : manifestation mineure de l’anxiété

Mépronizine Equanil® AMM en pédiatrie : anxiété

Buspirone Buspar® Non recommandé (< 18 ans) en absence d’études

Hypnotiques

Alimémazine Théralène® AMM (> 3 ans) : insomnie transitoire occasionnelle

Zolpidem Stilnox® CI relative (< 15 ans)

Zopiclone Imovane® CI relative (< 15 ans)

AMM : autorisation de mise sur le marché ; CI : contre-indication.Les gélules et les comprimés sont, en principe, contre-indiqués avant l’âge de 6 ans (risque de fausse route).

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dant recommandé dans certains ouvrages anglo-saxons(48). Aux États-Unis, on retrouve les principales classes

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à l’exception des benzamides.Les études ayant abouti aux indications pédopsychia-

triques des neuroleptiques typiques à l’exception del’halopéridol sont anciennes et très peu sont facilement dis-

ponibles à partir de banque de données sur Internet (egPublimed…). Ces molécules ont une tolérance neurologi-que médiocre, ce qui est à l’origine d’une possible inob-servance vis-à-vis du traitement. La prescription de certai-nes classes comme les phénothiazines apparaîtpotentiellement risquée en pédiatrie (troubles du rythme

TABLEAU IV. — Neuroleptiques (voie orale).

Benzamides

Amisulpride Solian® CI absolue en absence de données (< 15 ans)

Sulpiride Dogmatil® AMM (> 6 ans pour les gélules) : troubles graves du comportement(agitation, automutilation, stéréotypie), notamment les syndromesautistiques

Tiapride Tiapridal® AMM (> 3 ans) : troubles graves du comportement avec agitation etagressivitéAMM (> 3 ans) : chorée, tics (Gilles de la Tourette)

Phénothiazines

Chlorpromazine Largactil® AMM (> 3 ans) : troubles graves du comportement avec agitation etagressivité

Cyamémazine Tercian® AMM (> 3 ans) : troubles graves du comportement avec agitation etagressivité

Lévomépromazine Nozinan® AMM (> 3 ans) : troubles graves du comportement avec agitation etagressivité

Pipotiazine Piportil® Réservé à l’adulte

Propériciazine Neuleptil® AMM (> 3 ans) : troubles graves du comportement avec agitation etagressivité

Thioridazine Melleril® AMM (> 6 ans pour les comprimés) : troubles graves du comportement(agitation, automutilation, stéréotypie), notamment les syndromesautistiques

Butyrophénones

Flupentixol Fluanxol® AMM (> 5 ans) : états psychotiques aigus ou chroniquesÉtats d’excitation et d’agitation psychomotrices

Halopéridol Haldol® AMM : troubles graves du comportement (agitation,automutilation, stéréotypie), notamment les syndromes autistiquesAMM (> 3 ans) : chorée, tics (Gilles de la Tourette)

Pipampérone Dipipéron® AMM (> 5 ans soluté buvable) : état d’agressivitéAgitation au cours des états psychotiques aigus ou chroniques

Pimozide (neuroleptique considérécomme proche des butyrophénones)

Orap® AMM (> 6 ans) : état d’agressivité et comportement automutilateur

Autres antipsychotiques

Loxapine Loxapac® CI absolue (< 16 ans) en absence d’études

Zuclopenthixol Clopixol® Dépourvu d’information sur le Vidal

Clozapine Léponex® Dépourvu d’information sur le Vidal

Olanzapine Zyprexa® Non étudiée (< 18 ans)

Risperidone Risperdal® Enfants de 5 à 11 ans présentant un retard mental accompagné de troubles du comportement (tels qu’agressivité, impulsivité, automutilations) en monothérapie

AMM : autorisation de mise sur le marché ; CI : contre-indication.Les gélules et les comprimés sont, en principe, contre-indiqués avant l’âge de 6 ans (risque de fausse route).

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cardiaque, mort subite…) (28, 37, 39). Il faut, cependant,préciser que ceux-ci restent encore très prescrits en raisondu recul dont on dispose concernant leur utilisation et leurspropriétés sédatives (eg phénothiazines aliphatiques). Lagthioridazine fut encore récemment fréquemment utiliséeavant la prise de conscience des risques cardiovasculairesqui lui sont associés (2). Il ne faut pas négliger les proprié-tés anticholinergiques des composés phénothiaziniques(risque de fausse route ou d’occlusion intestinale). Ces der-niers points nécessitent un suivi particulier ainsi qu’uneinformation aux familles dans le cadre de la prévention durisque. Un dosage plasmatique peut être préconisé, enparticulier avec l’halopéridol. Dugas et al. ont retrouvé uneplus grande fréquence d’effets indésirables chez l’enfantlorsque l’halopéridolémie dépassait 6 ng/ml (26).

Données générales concernant les neuroleptiques atypiques

Sur un plan pharmacologique, l’avantage des antipsy-chotiques atypiques résulte du blocage simultané desrécepteurs dopaminergiques de type D2 et des récepteurssérotoninergiques 5HT2. Sur un plan clinique, la toléranceneurologique semble meilleure et les symptômes négatifssont pris en compte (7, 40). Néanmoins, il faut tenir comptedu taux relatif de récepteurs D2 et 5HT2 occupés et de lalocalisation de la fixation de l’antipsychotique. Afin d’obte-nir une action antipsychotique, une occupation d’au moins60 % des récepteurs de type D2 semble nécessaire, alorsqu’à partir de 70 % ou 80 % certains effets indésirablesapparaissent (augmentation de la prolactinémie et effetsextrapyramidaux). Ces concepts sont issus de l’imagerieen PET (Positron Emission Tomography) et SPET) (SinglePhoton Emission Tomography) chez des patients adultes)(12). À ce jour, aucune étude spécifique n’a précisé ces

g p y) p)

éléments pharmacologiques chez l’enfant et l’adolescent.Néanmoins, la pertinence de leur prescription en premièreintention est abordée par de nombreux auteurs (34, 68).

La rispéridone est l’antipsychotique atypique le plusétudié chez le sujet jeune. Pour les enfants de 5 à 11 ansprésentant un retard mental accompagné de troubles ducomportement (tels qu’agressivité, impulsivité, automuti-lations), la rispéridone a récemment obtenu une extensiond’AMM pour les formes soluté buvable et comprimé 1 mg.L’instauration du traitement dépend du poids corporel etse réalise par paliers très progressifs jusqu’à obtention dela posologie minimale efficace (posologie maximale :0,75 mg/j si poids < 50 kg et 1,5 mg/j si poids > 50 kg).Une surveillance somatique, en particulier au niveauendocrinien, et une réévaluation de l’indication du traite-ment par le spécialiste (psychiatre, pédopsychiatre) doi-vent être faites à chaque consultation. L’olanzapine et laclozapine pourraient dans l’avenir être plutôt réservéesaux schizophrénies résistantes de début précoce obser-vées chez l’adolescent. Toutefois, ces laboratoires n’ontpas opté pour ce type d’extension d’indication.

Comme avec l’halopéridol, la clozapine peut être doséeafin d’effectuer des adaptations posologiques ou de véri-fier la compliance (65). Les taux de desméthylclozapine

sont apparus plus importants chez les adolescents parrapport aux adultes (65). Les effets cardiovasculaires desantipsychotiques atypiques de type hypotension orthos-tatique sont à prendre en compte avec la rispéridone etla clozapine du fait de l’interaction avec les récepteursalpha. L’allongement de l’intervalle QT semble moins fré-quent qu’avec certains neuroleptiques typiques, sauf dansle cas de la quiétapine. Une prise de poids, retrouvée enparticulier avec l’olanzapine, nécessite un suivi attentif dufait des risques associés (troubles hépatiques, risqued’inobservance, troubles cardiovasculaires). La problé-matique de la survenue ultérieure de dyskinésie tardivedoit être posée. L’augmentation de la prolactinémie, unediminution de la tolérance au glucose, la survenue d’unsyndrome malin ou d’un épisode convulsif ou maniaquesont d’autres types d’effets indésirables pouvant être éga-lement observés (79).

Indications des antipsychotiques

La prescription d’antipsychotiques classiques ou nonen psychiatrie infanto-juvénile concerne principalementles pathologies psychotiques, les troubles envahissantsdu développement, la schizophrénie et le syndrome deGilles de la Tourette. Les neuroleptiques peuvent égale-ment être utilisés durant de courtes périodes pour lesenfants présentant des conduites agressives en phaseaiguë. Les échelles d’évaluation sont nombreuses pre-nant en compte une symptomatologie psychiatrique, soitgénérales (Brief Psychiatric Rating Scale-Children, Chil-drens’ Global Assessment Scale, Clinical Global Impres-sion, Child Behavior Checklist), soit plus spécifiques enfonction du trouble (Personal Assessment for Social Rela-tionship and Occupational Attitudes, Aberrant BehaviorChecklist, Tourette’s Disorder Scale Clinician Rated, YaleGlobal Tic Severity Scale, PDD Behavior Inventory, Child-hood Autism Rating Scale, Nisonger Child BehaviorRating Subscale, Overt Aggression Scale, Positive andNegative Syndrome Scale for Schizophrenia…). Certai-nes études emploient des échelles analogiques visuellesqui possèdent l’avantage de prendre en compte la qualitéde vie du patient.

• Troubles envahissants du développementL’autisme et les syndromes associés (pervasive deve-

lopment disorder) sont retrouvés chez un enfant sur 500)(33, 82). Le traitement vise à améliorer la symptomatolo-gie négative et le comportement parfois agressif. Actuel-lement, seuls certains neuroleptiques typiques sont indi-qués dans la prise en charge de l’autisme. L’halopéridolest parmi les neuroleptiques typiques une des moléculesqui a été le plus utilisée en pédopédiatrie (4, 62). Parmiles neuroleptiques atypiques, l’olanzapine et surtout la ris-péridone ont été à l’origine d’essais cliniques randomisésen double aveugle [olanzapine (52), rispéridone (6, 56, 57,75)]. La rispéridone compte une bibliographie importanteà l’origine de l’extension de son utilisation en pédopsy-chiatrie (35, 56, 57, 58, 63). Toutefois, ces orientations thé-rapeutiques ne prennent pas en compte l’altération

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d’autres neuromédiateurs dont la sérotonine et la nora-drénaline ou encore les opioïdes endogènes. Par ailleurs,des essais qui n’ont pas abouti à une extension d’AMMont été menés avec d’autres molécules [clomipramine(38), sertraline (77)].

• Tics et maladie de Gilles de la TouretteLes tics retrouvés dans la maladie de Gilles de la Tou-

rette sont fréquemment associés à une comorbiditédiverse (hyperactivité, TOC…). En France, le tiapride etl’halopéridol possèdent cette indication. Différents neuro-transmetteurs sont impliqués dont la dopamine, la séro-tonine, la noradrénaline, l’acétylcholine, le glutamate et lesopioïdes endogènes. Ces données neuropharmacologi-ques ouvrent de nombreuses voies, comme l’utilisationdes benzodiazépines (clonazépam) ou de la clonidinepour lesquelles quelques essais préliminaires ont étépubliés (44, 78). Ces molécules posséderaient un meilleurrapport bénéfice/risque et sont conseillées en premièreintention par certains auteurs (44). La rispéridone, commeprécédemment indiquée, pourrait constituer une alterna-tive intéressante (14, 51).

• SchizophrénieQuoique très peu fréquent (prévalence : un enfant sur

10 000), le concept de schizophrénie précoce (ou earlyonset schizophrenia) toucherait 3 % de la populationpédiatrique déficiente intellectuellement (3, 69). Différentsneuroleptiques peuvent être employés suivant la néces-sité d’un profil antiproductif ou sédatif mais, du fait de larareté de la pathologie, aucune molécule ne possède uneAMM. La prise en charge des symptômes précoces resteencore mal codifiée, en particulier du fait qu’un premierépisode psychotique n’évolue pas systématiquement versune schizophrénie (21). Certains auteurs ont mis en avantl’intérêt potentiel des antipsychotiques atypiques (3).Néanmoins, aucun essai randomisé ne permet de préciserle rapport bénéfice/risque à moyen et long termes danscette indication. Lors des crises d’agitation, il faut rappelerqu’aucun psychotrope du type neuroleptique (sauf Clo-pixol AP®, avec les réserves décrites dans les généralités)ou benzodiazépine ne fait l’objet d’une indication sous uneforme injectable en pédopédiatrie. Aux États-Unis, cer-

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tains neuroleptiques injectables à action immédiate ouprolongée sont autorisés à partir de 12 ans.

Comme pour l’adulte, l’épisode de schizophrénie pré-coce peut s’avérer d’emblée résistant aux neuroleptiquesclassiques. Une première étude menée avec la clozapinesur 21 enfants schizophrènes « résistants » suggère deseffets significatifs sur les symptômes positifs et négatifset mérite d’être confirmée par des essais d’une plusgrande ampleur. Un tiers des patients, cependant, ont dûarrêter la clozapine, ce qui soulève la question de la tolé-rance (47).

CONCLUSION

L’approche thérapeutique psychodynamique est laréférence en psychiatrie infanto-juvénile en France.

Toutefois, la prescription des psychotropes représenteune indication à part entière qui peut promouvoir uneaction synergique plus globale incluant d’autres appro-ches comme la psychothérapie. La place de la prescriptionde psychotropes reste modeste mais nécessaire dans uncertain nombre de cas. La prescription doit s’intégrer dansun projet thérapeutique global associant la famille del’enfant, et, même si la prescription cible un symptôme ouune série de symptômes, elle doit avant tout tenir comptedu diagnostic de la pathologie principale dont souffrel’enfant.

Comme pour l’ensemble des spécialités médicales enpédiatrie, la prescription de psychotropes chez l’enfant oul’adolescent demeure très délicate. Une surveillancesomatique rigoureuse est indispensable afin de réduire lesrisques liés à la prescription des psychotropes. Le nombrede spécialités possédant une AMM chez l’enfant ou l’ado-lescent reste très limité.

Les prescriptions hors AMM doivent alors être discu-tées après avoir obtenu l’accord de la famille et ens’appuyant sur une étude de la bibliographie. La conduited’études cliniques chez l’enfant et le pré-adolescent per-mettrait d’élargir à la psychiatrie infanto-juvénile la pres-cription de nouvelles molécules ayant montré leur effica-cité chez l’adulte et qui, présentant moins d’effets latéraux,seraient mieux tolérées et acceptées par les jeunespatients et leur famille.

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