integrierte schlafapnoeerkennung bei herzschrittmachern und implantierbaren defibrillatoren

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Somnologie 2014 · 18:252–261 DOI 10.1007/s11818-014-0693-6 Online publiziert: 12. Dezember 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 C. Schoebel 1  · A. Marek 1  · C. Garcia 1  · W.C. Poller 1  · M. Schwerg 1  · C. Melzer 1  ·  M. Stockburger 2  · G. Baumann 1  · I. Fietze 1  · T. Penzel 1 1    CharitéCentrum 11, Campus Mitte, Med. Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie und Angiologie,  Interdisziplinäres Schlafmedizinisches Zentrum, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin 2  Medizinische Klinik I mit Schwerpunkt Kardiologie, Havelland Kliniken GmbH – Klinik Nauen, Nauen Integrierte Schlafapnoeerkennung  bei Herzschrittmachern und  implantierbaren Defibrillatoren State of the Art  Schlafbezogene Atmungsstörungen als kardiovaskulärer Risikofaktor Schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) sind mit einem erhöhten kardio- vaskulären Risiko assoziiert. Epidemiolo- gische Studien konnten bei Patienten mit einer unbehandelten Schlafapnoe neben einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für einen arteriellen Hypertonus, Myokard- infarkt oder Schlaganfall auch eine höhe- re Prävalenz von Herzrhythmusstörungen aufzeigen [14]. So können nächtliche At- mungsstörungen das Risiko für ein Vor- hofflimmerrezidiv nach einer initial er- folgreichen Kardioversion erhöhen [23]. Die SBAS stellen jedoch auch einen Ri- sikofaktor für maligne Herzrhythmus- störungen bis hin zum plötzlichen Herz- tod dar [16, 22]. Dementsprechend wei- sen auch Patienten mit einer bekannten Herzrhythmusstörung eine höhere Wahr- scheinlichkeit für eine SBAS auf. Studien konnten Prävalenzraten von 32% [13] bis zu 59% [17] bei Patienten mit Indikation für eine Herzschrittmacher- implantation nachweisen. Jedoch unter- scheiden sich die existierenden Studien hinsichtlich der Definition einer relevan- ten Schlafapnoe. Unabhängig davon kann die Einleitung einer nächtlichen Über- drucktherapie das kardiovaskuläre Risi- ko senken [20]. Daher sollten insbeson- dere kardiovaskulär erkrankte Patienten auf eine bestehende SBAS untersucht wer- den [28]. Diagnostik Die Polysomnographie (PSG) stellt den Goldstandard für die Diagnose einer SBAS dar. Sie verlangt einen hohen per- sonellen, finanziellen und zeitlichen Auf- wand. Ferner ist die Zahl verfügbarer Messplätze begrenzt, sodass vielerorts lange Wartezeiten für eine PSG resultie- ren. Patienten mit dem Verdacht auf eine vorliegende SBAS sollten daher erst nach Durchlaufen eines diagnostischen Algo- rithmus einer PSG unterzogen werden [28]. Nach einer entsprechenden Anam- nese, gegebenenfalls mithilfe von stan- dardisierten Fragebögen sowie einer kör- perlichen Untersuchung, erhält der Pa- tient bei Verdacht auf eine Schlafapnoe eine ambulante, nächtliche kardiores- piratorische Polygraphie. Gemäß BUB- Richtlinie sollten 6 Kanäle aufgezeichnet werden [2]: nasaler Atemfluss, Schnar- chen, thorakale und abdominale Atem- anstrengung, Sauerstoffsättigung, Herz- frequenz und Körperlage. Bei nachgewie- sener nächtlicher Atmungsstörung erfolgt abhängig vom Erkrankungsprofil des Pa- tienten die Entscheidung für eine ambu- lante oder stationäre PSG mit ggf. Einlei- tung einer spezifischen Therapie. Studien konnten zeigen, dass schlaf- bezogene Atmungsstörungen bei Patien- ten mit einer kardiovaskulären Erkran- kung, z. B. einer Herzinsuffizienz, häufig klinisch inapparent sind [3]. Daher stel- len sich nur wenige Patienten mit einem entsprechenden Verdacht bei ihrem be- handelnden Arzt vor. Gemäß dem aktuel- len Konsensuspapier zur Diagnostik und Therapie schlafbezogener Atmungsstö- rungen bei Erwachsenen der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beat- mungsmedizin (DGP) sowie der Deut- schen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) können am- bulant polygraphische Messgeräte auch ohne klinischen Hinweis zum Screening auf eine bestehende SBAS bei solchen Pa- tienten eingesetzt werden [28]. Auch das Positionspapier Schlafmedizin in der Kar- diologie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) unterstreicht die Be- deutung eines apparativen Screenings bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkran- kungen [26]. Neben der erwähnten 6-Ka- nal-Polygraphie (3. Diagnoseebene nach American Sleep Disorders Association [ASDA], . Tab. 1) werden hier einfa- chere Messmethoden mit weniger Mess- parametern (4. Diagnoseebene nach AS- DA, . Tab. 1) hervorgehoben. Naturge- mäß nehmen mit weniger Messkanälen die Sensitivität und Spezifiät einer solchen Screeninguntersuchung ab. Dennoch soll- ten Screeninggeräte möglichst kosten- günstig, breit verfügbar und einfach an- wendbar sein sowie den Patienten mög- lichst wenig belasten. 252 | Somnologie 4 · 2014 Schwerpunkt

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Somnologie 2014 · 18:252–261DOI 10.1007/s11818-014-0693-6Online publiziert: 12. Dezember 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

C. Schoebel1 · A. Marek1 · C. Garcia1 · W.C. Poller1 · M. Schwerg1 · C. Melzer1 · M. Stockburger2 · G. Baumann1 · I. Fietze1 · T. Penzel1

1  CharitéCentrum 11, Campus Mitte, Med. Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie und Angiologie, Interdisziplinäres Schlafmedizinisches Zentrum, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin

2 Medizinische Klinik I mit Schwerpunkt Kardiologie, Havelland Kliniken GmbH – Klinik Nauen, Nauen

Integrierte Schlafapnoeerkennung bei Herzschrittmachern und implantierbaren Defibrillatoren

State of the Art 

Schlafbezogene Atmungsstörungen als kardiovaskulärer Risikofaktor

Schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) sind mit einem erhöhten kardio-vaskulären Risiko assoziiert. Epidemiolo-gische Studien konnten bei Patienten mit einer unbehandelten Schlafapnoe neben einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für einen arteriellen Hypertonus, Myokard-infarkt oder Schlaganfall auch eine höhe-re Prävalenz von Herzrhythmusstörungen aufzeigen [14]. So können nächtliche At-mungsstörungen das Risiko für ein Vor-hofflimmerrezidiv nach einer initial er-folgreichen Kardioversion erhöhen [23]. Die SBAS stellen jedoch auch einen Ri-sikofaktor für maligne Herzrhythmus-störungen bis hin zum plötzlichen Herz-tod dar [16, 22]. Dementsprechend wei-sen auch Patienten mit einer bekannten Herzrhythmusstörung eine höhere Wahr-scheinlichkeit für eine SBAS auf.

Studien konnten Prävalenzraten von 32% [13] bis zu 59% [17] bei Patienten mit Indikation für eine Herzschrittmacher-implantation nachweisen. Jedoch unter-scheiden sich die existierenden Studien hinsichtlich der Definition einer relevan-ten Schlafapnoe. Unabhängig davon kann die Einleitung einer nächtlichen Über-drucktherapie das kardiovaskuläre Risi-ko senken [20]. Daher sollten insbeson-dere kardiovaskulär erkrankte Patienten

auf eine bestehende SBAS untersucht wer-den [28].

Diagnostik

Die Polysomnographie (PSG) stellt den Goldstandard für die Diagnose einer SBAS dar. Sie verlangt einen hohen per-sonellen, finanziellen und zeitlichen Auf-wand. Ferner ist die Zahl verfügbarer Messplätze begrenzt, sodass vielerorts lange Wartezeiten für eine PSG resultie-ren. Patienten mit dem Verdacht auf eine vorliegende SBAS sollten daher erst nach Durchlaufen eines diagnostischen Algo-rithmus einer PSG unterzogen werden [28]. Nach einer entsprechenden Anam-nese, gegebenenfalls mithilfe von stan-dardisierten Fragebögen sowie einer kör-perlichen Untersuchung, erhält der Pa-tient bei Verdacht auf eine Schlafapnoe eine ambulante, nächtliche kardiores-piratorische Polygraphie. Gemäß BUB-Richtlinie sollten 6 Kanäle aufgezeichnet werden [2]: nasaler Atemfluss, Schnar-chen, thorakale und abdominale Atem-anstrengung, Sauerstoffsättigung, Herz-frequenz und Körperlage. Bei nachgewie-sener nächtlicher Atmungsstörung erfolgt abhängig vom Erkrankungsprofil des Pa-tienten die Entscheidung für eine ambu-lante oder stationäre PSG mit ggf. Einlei-tung einer spezifischen Therapie.

Studien konnten zeigen, dass schlaf-bezogene Atmungsstörungen bei Patien-ten mit einer kardiovaskulären Erkran-

kung, z. B. einer Herzinsuffizienz, häufig klinisch inapparent sind [3]. Daher stel-len sich nur wenige Patienten mit einem entsprechenden Verdacht bei ihrem be-handelnden Arzt vor. Gemäß dem aktuel-len Konsensuspapier zur Diagnostik und Therapie schlafbezogener Atmungsstö-rungen bei Erwachsenen der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beat-mungsmedizin (DGP) sowie der Deut-schen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) können am-bulant polygraphische Messgeräte auch ohne klinischen Hinweis zum Screening auf eine bestehende SBAS bei solchen Pa-tienten eingesetzt werden [28]. Auch das Positionspapier Schlafmedizin in der Kar-diologie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) unterstreicht die Be-deutung eines apparativen Screenings bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkran-kungen [26]. Neben der erwähnten 6-Ka-nal-Polygraphie (3. Diagnoseebene nach American Sleep Disorders Association [ASDA], . Tab. 1) werden hier einfa-chere Messmethoden mit weniger Mess-parametern (4. Diagnoseebene nach AS-DA, . Tab. 1) hervorgehoben. Naturge-mäß nehmen mit weniger Messkanälen die Sensitivität und Spezifiät einer solchen Screeninguntersuchung ab. Dennoch soll-ten Screeninggeräte möglichst kosten-günstig, breit verfügbar und einfach an-wendbar sein sowie den Patienten mög-lichst wenig belasten.

252 |  Somnologie 4 · 2014

Schwerpunkt

Schlafapnoeerkennung mittels transthorakaler Impedanzmessung

Die Möglichkeit zur integrierten Schlaf-apnoeerkennung in implantierbaren De-vices wie Herzschrittmachern und auto-matischen Kardioverter-Defibrillatoren (ICD) stellt daher einen interessanten und vielversprechenden Ansatz zur Er-kennung relevanter schlafbezogener At-mungsstörungen (SBAS) dar. Einige der auf dem Markt befindlichen Geräte kön-nen über die Messung der transthoraka-len Impedanz auf die Atmung des Patien-ten rückschließen. Hierbei werden elekt-rische Potenzialveränderungen zwischen dem Herzschrittmacheraggregat und der Schrittmachersonde aufgezeichnet. Im Laufe eines Atemzyklus erhöht sich die transthorakale Impedanz während der Einatmung und erniedrigt sich während der Ausatmung (. Abb. 1). Ferner hat das Lungenvolumen Einfluss auf die Im-pedanzmessung. So kann durch die Ana-lyse der Impedanzschwankungen über die Zeit auf das Atemminutenvolumen (AMV) rückgeschlossen werden [32]. Diese impedanzbasierte Messung korre-liert sehr gut mit der AMV-Messung über den Atemfluss [8]. Neben der Atmung kann sich die Impedanz durch Wechsel der Körperlage, physische Aktivität oder die kardiale Kontraktion ändern [12]. Da-her ist eine geeignete Filterung der Impe-danzsignale zur Extraktion der Atmungs-schwankungen notwendig [5]. Ursprüng-lich wurde die transthorakale Impedanz-messung zur Anpassung der Schrittma-

cherstimulationsrate unter körperlicher Belastung oder im Schlaf entwickelt [6, 11].

Vergleich von impedanzbasierter Schlaf-apnoeerkennung und Polysomnographie

Es konnte gezeigt werden, dass auch schlafbezogene Atmungsstörungen visu-ell aus den Signalen eines solchen Sen-sors erkannt werden können. So vergli-chen Scharf et al. [30] bei 22 Herzschritt-macherpatienten (Kappa® 400, Fa. Med-tronic) die impedanzbasierte Atmungser-kennung mit einer gleichzeitig durchge-führten polysomnographischen Untersu-chung. Aus der Impedanzmessung wur-den Atmungsstörungen visuell erkannt, wenn eine Amplitudenreduktion von >50% für mindestens 10 s auftrat. In der PSG konnte bei 17 von 22 Patienten ein Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) >5/h ob-jektiviert werden. Es wurden 16 dieser 17 Patienten über die Impedanzmethode richtig erkannt. Bei 12 Patienten konnte polysomnographisch ein AHI >20/h ge-sichert werden. Bei allen dieser Patien-ten wurde dies durch die visuelle Auswer-tung der Impedanzmessung bestätigt. Ein Nachteil dieser Studie bestand in einer fehlenden zeitlichen Synchronisierung zwischen beiden Messmethoden. Durch eine Analyse von assoziierten 5-Minuten-Epochen konnte für die Impedanzmes-sung eine Sensitivität von 82%, eine Spe-zifität von 74% sowie ein positiver (PPV) und negativer (NPV) prädiktiver Wert

von jeweils 76% im Vergleich zum Gold-standard berechnet werden. Im Vergleich zur PSG als Mehrkanalmessung steht der Impedanzmessung nur ein einziges Signal zur Verfügung. Daher erfolgte ein noch-maliger Vergleich des Impedanzsignals mit dem Atemflusssignal ohne Beachtung der weiteren PSG-Parameter. Hier konnte für die Impedanzmessung eine Sensitivität von 81%, eine Spezifität von 52%, ein PPV von 82% sowie ein NPV von 95% gese-hen werden. Die Mehrheit der untersuch-ten Patienten wies eine obstruktive Schlaf-apnoe auf. Über die Impedanzmessung konnten jedoch auch zentrale Atmungs-störungen erkannt werden (. Abb. 2). Eine Unterscheidung zwischen obstruk-tiven versus zentralen Atmungsstörun-gen war allein auf Grundlage des Impe-danzsignals jedoch nicht möglich. Tech-nische Limitationen der Impedanzmes-sung bestanden in einem hohen Signal-rauschen während des nächtlichen Lage-wechsels oder Liegens auf der Implantat-seite. Bei bestehender mehrheitlich abdo-mineller Atmung (z. B. bei chronischer Überblähung im Rahmen eines Emphy-sems) konnten Atmungsstörungen visu-ell aus dem Impedanzsignal weniger gut erkannt werden. Insgesamt konnten die Autoren eine hohe SBAS-Prävalanz (AHI >5/h) von 80% bei Herzschrittmacherpa-tienten aufzeigen.

Neben der Atmung beeinflusst jedoch auch die körperliche Aktivität die aufge-zeichneten transthorakalen Impedanz-schwankungen. Defaye et al. [10] zeigten die Anwendbarkeit eines automatischen Algorithmus in Herzschrittmachern (Ta-lent® 3, Fa. ELA Medical, jetzt Fa. So-rin) zur Erkennung von Atmungsstörun-gen in einer als Schlaf erkannten Perio-de während reduzierter körperlicher Ak-tivität. In dieser Phase erkannte der Im-pedanzsensor automatisch eine Apnoe, wenn eine respiratorisch assoziierte Im-pedanzschwankung für über 10 s ausblieb. Eine Hypopnoe wurde automatisch verge-ben, wenn eine mindestens 50%ige Amp-litudenreduktion für mindestens 10 s im Impedanzsignal auftrat. Der hierbei vom Herzschrittmacher ermittelte „respiratory disturbance index“ (RDI) wurde mit dem AHI-Wert aus einer gleichzeitig durchge-führten PSG verglichen. Von 42 Patienten konnte polysomnographisch eine mild-

Tab. 1  Diagnoseebenen nach American Sleep Disorders Association (ASDA; nach [27])

Klasse 1 PSG im Labor (mit mindestens 7 Signalen: EEG, EOG, Kinn-EMG, EKG, Atmungsanstrengung, Atemfluss, Sauerstoffsättigung, Lage +/− Bein-EMG)

Geschultes Personal, das bei  Bedarf eingreifen kann

Klasse 2 PSG zu Hause (mit überwiegend denselben Mess-größen wie bei der Labor-PSG)

Geschultes Personal nur in der Vorbereitungsphase der Unter-suchung erforderlichKlasse 3 Mobile Geräte, die mindestens 4 Kanäle von Daten 

messen (2 Atmungsanstrengung oder Atmungs- anstrengung und Atemfluss, Herzfrequenz oder EKG, Sauerstoffsättigung)

Klasse 4 Geräte, die 1 oder 2 Kanäle von Daten messen, für gewöhnlich Sauerstoffsättigung und/oder Atem-fluss.Geräte, die 1 bis 3 Kanäle messen oder die trotz der 4 Kanälen den Atemfluss nicht erfassen

EEG Elektroenzephalographie, EKG Elektrokardiographie, EMG Elektromyographie, EOG Elektrookulographie, PSG Polysomnographie.

254 |  Somnologie 4 · 2014

Schwerpunkt

bis mittelgradige SBAS (AHI =10–30/h) bei 18 Patienten (43%) und eine schwer-gradige SBAS (AHI >30/h) bei 8 Patien-ten (19%) diagnostiziert werden. Ledig-lich 16 Patienten (38%) wiesen einen AHI <10/h auf. Durch die automatische Impe-danzanalyse während der vom Schritt-macher als Schlaf erkannten Phase gerin-ger körperlicher Aktivität konnten 64% der Patienten korrekt gemäß der PSG-Un-tersuchung erkannt werden. Durch ent-sprechende Analysen (ROC-Kurvenana-lyse) konnte ein optimaler Grenzwert in der automatischen RDI-Erkennung von 30,6/h ermittelt werden. Auf diese Wei-se konnten Patienten mit einer polysom-nographisch gesicherten schwergradigen SBAS durch die automatische Impedanz-analyse mit einer Sensitivität von 75%, einer Spezifität von 94%, einem positiven prädiktiven Wert (PPV) von 75% sowie einem negativen prädiktiven Wert (NPV) von 94% erkannt werden. Die häufigsten Atmungsstörungen in dieser Studie wa-ren obstruktiver Natur. Dadurch, dass die totale Schlafzeit („total sleep time“, TST) aus der PSG nicht der automatisch vom Schrittmacher als Schlaf erkannten Pha-se geringer körperlicher Aktivität ent-sprach, war ein direkter, zeitlich synchro-nisierter Vergleich zwischen Impedanz-signal und PSG nicht möglich. So erwies sich die vom Schrittmacher als Schlaf er-kannte Phase durch nächtliche Bewegun-gen kürzer als die aus der PSG erkann-te TST. Die Autoren diskutieren ferner, dass obstruktive Apnoen durch persistie-rende Impedanzschwankungen während der frustranen Atembemühungen von der Schrittmachererkennung unterdiagnosti-ziert werden könnten. Ferner ist die Er-kennung von Hypopnoen mit weniger als 50%iger Atemflussreduktion oder mit as-soziierten Weckreaktionen („arousals“) durch eine reine Impedanzmessung kaum möglich. Im Vergleich zu den anderen er-wähnten Studien wurden in diese Studie nicht nur Patienten mit einer typischen Herzschrittmacherindikation (höher-gradiger atrioventrikulärer Block, Sinus-knotendysfunktion) eingeschlossen. Von den Patienten weisen 43% (n=18) eine kongestive Herzinsuffizienz mit interven-trikulärer Dyssynchronie und Indikation zur kardialen Resynchronisation mittels eines biventrikulären Schrittmachers (Ta-

lent® MSP, früher Fa. ELA Medical, jetzt Fa. Sorin) auf. Studien konnten zeigen, dass insbesondere diese Patientengrup-pe eine hohe Prävalenz hinsichtlich SBAS aufweist [19, 33].

Im Laufe der Zeit wurden automati-sche Algorithmen weiterentwickelt, die aus der transthorakalen Impedanzmes-sung auf Atmungsstörungen rückschlie-ßen konnten. Als wegweisend gilt hier die Studie von Shalaby et al. [31]. Diese konn-ten durch Integration der Impedanzsig-nale von Herzschrittmachern (PULSAR® MAX, PULSAR® MAX II, INSIGNIA® Plus, Fa. Guidant) in eine parallel durchge-

führte PSG die Anwendbarkeit einer auto-matischen Erkennung von SBAS nachwei-sen. Wie erwähnt stellt die Beschränkung auf einen einzigen Messparameter eine wichtige Limitation im Vergleich zur PSG dar. So wurden in dieser Studie Apnoen detektiert, wenn das Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Atmungszy-klen die Dauer von 10 s überstieg. Hypo-pnoen wurden erkannt, wenn die Ampli-tude der Impedanzmessung eine mindes-tens 30%ige Reduktion für mindestens 10 s zeigte. Das vom American-Academy-of-Sleep-Medicine(AASM)-Manual ge-forderte Kriterium einer assoziierten Ent-

Zusammenfassung · Abstract

Somnologie 2014 · 18:252–261   DOI 10.1007/s11818-014-0693-6© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

C. Schoebel · A. Marek · C. Garcia · W.C. Poller · M. Schwerg · C. Melzer · M. Stockburger · G. Baumann · I. Fietze · T. PenzelIntegrierte Schlafapnoeerkennung bei Herzschrittmachern und implantierbaren Defibrillatoren. State of the Art

ZusammenfassungSchlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) gelten als kardiovaskulärer Risikofaktor. Be-sonders Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkran-kungen weisen eine hohe SBAS-Prävalenz auf. So weisen Herzschrittmacherpatienten in bis zu etwa 60% eine gestörte nächtliche Atmung auf. Häufig wird eine bestehende SBAS aufgrund fehlender spezifischer Sym-ptome bei diesen Patienten nicht erkannt. Der bestehende diagnostische Algorithmus wird nicht alle Patienten abdecken können. Daher erscheint eine in Herzschrittmachern bzw. implantierbaren Defibrillatoren (ICD) in-tegrierte Schlafapnoeerkennung eine vielver-sprechende Möglichkeit zur Erkennung einer bestehenden SBAS zu sein. Bei Verschlech-terung einer chronischen Herzinsuffizienz kann sich eine Zunahme von SBAS zeigen. 

Eine in einen Device integrierte Schlafapnoe-erkennung könnte daher zu einer verbesser-ten Langzeitbetreuung von Herzinsuffizienz-patienten beitragen und ggf. Eingang in be-stehende telemedizinische Konzepte erlan-gen. Der Artikel gibt einen Überblick über be-stehende Studien, die die Machbarkeit und den Nutzen einer integrierten Schlafapnoe-erkennung in implantierbaren kardialen De-vices im Vergleich zu den bestehenden diag-nostischen Methoden untersucht haben.

SchlüsselwörterSchlafbezogene Atmungsstörung · Transthorakale Impedanzmessung · Telemedizin · Diagnostik · Herz-Kreislauf-Erkrankung

Integrated detection of sleep disordered breathing in pacemakers and implantable cardiac devices. State of the art

AbstractSleep disordered breathing (SDB) is known to be a cardiovascular risk factor. Especially pa-tients with cardiovascular diseases show high prevalence rates of SDB. Patients with im-planted pacemakers exhibit relevant SDB in up to 60%. Due to lack of specific symptoms SDB remain often undiagnosed. Existing di-agnostic approaches cannot cover all of those patients. Therefore, impedance based sleep apnea monitoring integrated in implantable cardiac devices may present a useful diagnos-tic tool. As SDB can worsen as a sign of aggra-vating heart failure, integrated sleep apnea 

monitoring could even play a role in man-agement of heart failure patients, e.g. in tele-medicine based concepts. This article will give an insight in existing literature on fea-sibility and benefit of this tool integrated in pacemakers and ICD/CRT-devices in compari-son to existing diagnostic methods.

KeywordsSleep-disordered breathing  · Impedance based monitoring · Telemedicine · Diagnostics · Cardivascular disease

255Somnologie 4 · 2014  | 

sättigung oder eines „arousals“ zur Verga-be einer Hypopnoe konnte logischerweise durch Beschränkung auf das Impedanz-signal nicht berücksichtigt werden. Den-noch zeigte sich durch eine solche auto-matische Erkennung eine sehr gute Korre-lation mit der PSG (r-Wert 0,80). Bei Pa-tienten mit einem polysomnographisch ermittelten AHI über 15/h zeigte sich eine noch bessere Übereinstimmung. Von 60 untersuchten Patienten konnte bei 40 Pa-tienten eine mindestens mittelgradige Schlafapnoe, bei 32 Patienten (=53%) eine schwergradige SBAS (AHI ≥30/h) nach-gewiesen werden. Hierbei handelte es sich vorwiegend um obstruktive Ereignisse.

Vergleich von impedanzbasierter Schlaf-apnoeerkennung und kardio-respiratorischer Polygraphie

Padeletti et al. [25] verglichen den von Talent®-3 DR-Herzschrittmachern (Fa. Sorin) gemessenen PM-AHI (PM-AHI: Anzahl der automatisch erkannten At-mungsunregelmäßigkeiten bezogen auf die als Schlaf erkannte Periode gemin-derter körperlicher Aktivität) mit poly-graphisch ermittelten AHI-Werten (PG-AHI). Bei 11 von 20 Patienten zeigte sich polygraphisch der Hinweis auf eine rele-vante SBAS. Dabei fand sich bei diesen 11 Patienten ein Unterschied hinsichtlich des AHI im Vergleich zwischen der Ein-malmessung einer 6-Kanal-Polygraphie (PG-AHI) und der Erkennung durch den Schrittmacher (PG-AHI 27±14/h vs. PM-AHI 16±13/h). Aufgrund der geringen Fallzahl der Patienten war dieser Unter-schied jedoch statistisch nicht signifikant. Des Weiteren konnte zwischen den Pa-

tientengruppen kein signifikanter Unter-schied bezüglich des Auftretens von ar-rhythmischen Ereignissen während der Nachbeobachtungszeit von 487 Tagen (Mittelwert) gesehen werden.

Aimé et al. [1] nutzten die automati-sche Schrittmachererkennung von At-mungsstörungen in einer programmier-baren Periode (sog. Schlaffenster) von 7 h (Talent® 3 DR, Fa. Sorin). Bei den routine-mäßigen ambulanten Schrittmacherkon-trollen erfolgte die Auslesung des PM-AHI der letzten Nacht. Bei einem PM-AHI über 30/h erfolgte eine nächtliche 6-Kanal-Polygraphie zur Kontrolle. Es wiesen 40 der 61 eingeschlossenen Patien-ten während der insgesamt 609 Schritt-macherkontrollen wenigstens einmal einen solchen PM-AHI-Wert auf. Davon unterzogen sich 26 Patienten einer poly-graphischen Kontrolle (PG). Diese konn-te bei 22 von 26 Patienten eine relevan-te schlafbezogene Atmungsstörung mit einem PG-AHI von über 15/h bestätigen. Dabei war die Mehrheit der Apnoen obst-ruktiver Natur. Hypopnoen waren nur bei 5 Patienten prädominant. Die PM-AHI-Werte der vorangegangenen Nacht zeig-ten bei den einzelnen Schrittmacherkon-trollen teilweise eine hohe intraindividu-elle Variabilität. Daher verglichen die Au-toren bei der aktuellen Schrittmacherkon-trolle den PM-AHI der vorangegangenen Nacht mit dem gemittelten PM-AHI über alle Nächte seit der letzten Schrittmacher-kontrolle. Eine multivariate Analyse leg-te den Hinweis nahe, dass der über eine längere Zeit gemittelte PM-AHI ein bes-seres Maß zur Abschätzung des SBAS-Ri-sikos bei Schrittmacherpatienten darstel-len könnte.

DREAM-Studie

Die europäische multizentrische DRE-AM-Studie [9] evaluierte die weiterent-wickelte Impedanzmessung in Herz-schrittmachern der Fa. Sorin zur Erken-nung einer schwergradigen Schlafapnoe im Vergleich zu einer einmaligen Poly-somnographie. Der automatische Algo-rithmus detektierte schlafbezogene At-mungsstörungen in einem Zeitfenster von 0:00 Uhr bis 05:00 Uhr gemäß folgender Einstellung: eine Apnoe wurde bei Feh-len eines aus der Impedanzmessung ab-geleiteten Atemzyklus von mindestens 10 s erkannt, eine Hypopnoe bei mindes-tens 50%iger Verminderung der aus der Impedanzmessung erkannten Atmungs-amplitude für mindestens 10 s. Gleichzei-tig erfolgte während der festgelegten Pe-riode ein automatischer Ausschluss ar-tefaktreicher Messphasen (z. B. im Rah-men von Positionsveränderungen, Hus-ten, Gähnen oder Signalrauschen) zur optimierten Berechnung des RDI durch den Schrittmacher (PM-RDI). Bei Über-schreitung des Grenzwerts von >400 sol-cher ausgeschlossenen Atemzyklen pro Stunde wurde kein PM-RDI berech-net. Von den insgesamt 40 eingeschlos-senen Patienten unterzogen sich 36 Pa-tienten einer polysomnographischen Untersuchung in einem Zeitraum von 1 bis 3 Monaten nach Herzschrittmacher-implantation. Bei 5 der 36 Patienten war kein PM-RDI der PSG-Nacht verfügbar. Daher wurden nur 31 Patienten in den Vergleich PSG-AHI vs. PM-RDI einge-schlossen. Polysomnographisch konn-te bei insgesamt 56% (n=20) der Patien-ten eine schwergradige SBAS mit einem PSG-AHI über 30/h diagnostiziert wer-den. Von 18 Patienten mit polysomnogra-phisch gesicherter schwergradiger SBAS und verfügbaren PM-RDI-Daten konn-te die Diagnose durch die Schrittmache-rimpedanzmessung bestätigt werden. Da-bei wurde ein Cut-off-Wert des PM-RDI von über 20/h benutzt. In einer Subana-lyse wurden die ersten 40 visuell aus der PSG ermittelten Atmungsereignisse mit der zeitlich synchronisierten, impedanz-basierten Atmungserkennung aus dem Schrittmacher verglichen. Bei diesem er-eignisbasierten Vergleich zeigten sich für die Schrittmachermessung eine Sensitivi-

Abb. 1 9 Impedanz-basierte Atmungsmes-sung bei Herzschritt-macherpatienten. (Nach [7])

256 |  Somnologie 4 · 2014

Schwerpunkt

tät von 60% (Mittelwert) sowie ein positi-ver prädiktiver Wert (PPV) von 51% (Mit-telwert) im Vergleich zum diagnostischen Goldstandard. Die Autoren schlossen aus den Ergebnissen, dass der PM-Index bei einem entsprechenden Cut-off-Wert

einen klinisch relevanten Ansatz zur Iden-tifikation von Patienten mit schwergradi-ger SBAS bietet. In der Publikation finden sich keine Angaben hinsichtlich obstruk-tiver oder zentraler Genese der Atmungs-ereignisse. Die Autoren diskutieren je-

doch die schlechtere Erkennbarkeit von Hypopnoen (im Sinne der AASM-Defini-tion) durch eine reine transthorakale Im-pedanzmessung bei fehlenden Sauerstof-sättigungswerten und fehlender quantita-tiver Atemflussmessung.

Abb. 2 9 Abbildung der aus der Impedanzmessung abgeleiteten Atmung (je-weils erster Kanal, dz/dt) im Vergleich zu den polysom-nographischen Messkanä-len. Oben gemischte Ap-noe mit mehrheitlich obst-ruktivem Anteil, unten zen-trale Apnoe. ECG Elektro-kardiogramm, SaO2 Sauer-stoffsättigung. (Mit freundl. Genehmigung von Scharf C et al. [30])

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Impedanzbasierte Schlafapnoeerkennung in anderen implantierbaren kardialen Devices

Neben Herzschrittmacherpatienten wei-sen insbesondere Patienten mit einer chronisch systolischen Herzinsuffizienz in hohem Maße eine häufig asymptoma-tische SBAS auf. Diese sind häufig zent-raler Natur [24] und scheinen mit einer Verschlechterung der Herzleistung eng zusammenzuhängen [18]. Auch das Risi-ko für maligne Herzrhythmusstörungen wird durch eine unerkannte SBAS erhöht [4]. Gemäß aktuellen Leitlinien sollte bei persistierender Einschränkung der links-ventrikulären Ejektionsfraktion <35% trotz optimaler kardiologischer Thera-pie die Implantation eines automatischen Kardioverter-Defibrillators (ICD) zur Pri-märprävention eines plötzlichen Herztods diskutiert werden [21]. Bei nachgewiese-ner, relevanter interventrikulärer Dyssyn-chronie kann eine Aufrüstung des ICD auf eine kardiale Resynchronisationsthe-rapie (CRT-D) erfolgen. Einige Hersteller bieten die Möglichkeit eines telemedizini-schen Managements der ICD/CRT-D-Pa-tienten in der häuslichen Umgebung, um das Risiko einer kardialen Dekompensa-tion mit erneuter Hospitalisation zu ver-ringern (z. B. Fa. Medtronic – CareLink®, Fa. Biotronik – Home Monitoring®, Fa. Boston Scientific – LATITUDE®; [29]).

Abhängig vom jeweiligen System ist es möglich, neben EKG-dokumentierten Rhythmusstörungen mit oder ohne ICD-Aktivität auch Blutdruck- und Körperge-wichtsentwicklung über eine internetba-sierte Plattform zu verfolgen, um gegebe-nenfalls eine medikamentöse Optimie-rung vorzunehmen. Daneben wurde in ICD/CRT-D-Aggregaten der Fa. Boston Scientific ein automatischer, impedanz-

basierter Algorithmus zur Erkennung von schlafbezogenen Atmungsstörungen inte-griert (ApneaScan™). Hypopnoen werden bei mindestens 26%iger Reduktion des re-spiratorischen Signals für mindestens 10 s erkannt. Apnoen werden bei Ausbleiben der Atmung für mindestens 10 s detek-tiert. Der vom Aggregat ausgegebene RDI wird aus der Gesamtzahl der Atmungser-eignisse und der Dauer des Schlaffensters berechnet. Große Studien zur Validierung dieses Algorithmus stehen unseres Wis-sens aktuell aus.

Fox et al. [15] untersuchten die Zuver-lässigkeit und Präzision des Algorithmus im Vergleich zu einer polygraphischen bzw. polysomnographischen Untersu-chung in zwei Patienten mit chronisch-systolischer Herzinsuffizienz und erfolg-ter CRT-D-Implantation (INVIVE™, Fa. Boston Scientific). Ein Patient wies eine polygraphisch gesicherte zentrale Schlaf-apnoe mit Cheyne-Stokes-Atemmuster auf (PG-AHI =47/h). Unter einer ein-geleiteten nächtlichen Therapie mittels Autoservoventilation (ASV) konnte poly-somnographisch eine AHI-Reduktion auf 3/h erzielt werden. Die unter ASV-Thera-pie reduzierten nächtlichen Atmungser-eignisse konnten durch die automatische Impedanzmessung (ApneaScan™) erkannt werden, auch wenn die Autoren keine ab-soluten Werte angaben. Während der wei-teren Nachbetreuung zeigte sich klinisch eine beginnende kardiale Dekompensa-tion mit notwendiger Anpassung der di-uretischen Medikation. Im CRT-D-Gerä-tespeicher zeigte sich jedoch keine Verän-derung der ApneaScan™-RDI-Werte. Der zweite Patient wies eine polygraphisch ge-sicherte moderate obstruktive Schlafap-noe auf. Eine spezifische Überdruckthe-rapie wurde nicht eingeleitet, sondern es erfolgten polygraphische Verlaufskont-rollen. Hier zeigte sich keine gute Über-

einstimmung zwischen dem PG-AHI und dem ApneaScan™-RDI des Aggregats. Es konnte ein Trend zur Überschätzung der nächtlichen Atmungsstörungen durch die impedanzbasierte Messung gesehen wer-den. Die Autoren erklären dies mit einer zu sensitiven Definition von Hypopnoen im Rahmen der automatischen Schlafap-noeerkennung.

In einer eigenen prospektiven Beob-achtungsstudie untersuchten wir die Zu-verlässigkeit von ApneaScan™ bei Patien-ten mit systolischer Herzinsuffienz (LV-EF <35%) und Indikation zur Implantation eines CRT-D-Devices (INCEPTA™, Fa. Boston Scientific) bei bestehender inter-ventrikulärer Asynchronie [21]. Alle 3 Pa-tienten zeigten vor CRT-D-Implantation polygraphisch den Verdacht auf eine re-levante schlafbezogene Atmungsstörung (AHI >15/h). Nach CRT-D-Implantation erfolgte in einem Zeitraum von 12 Mona-ten eine dreimalige ambulant-häusliche Messung mittels einer 6-Kanal-Polygra-phie (NOX T3, Fa. Nox Medical) mit an-schließendem Auslesen des Aggregat-RDI der entsprechenden Nacht (. Tab. 2). Bei einem Patienten konnte zu keinem Zeit-punkt ein Aggregat-RDI ausgelesen wer-den. Nach Rücksprache mit der Herstel-lerfirma zeigten sich hier zu viele artefakt-reiche Phasen in der Impedanzmessung, sodass kein RDI vom Aggregat berechnet wurde. Bei den anderen beiden Patienten zeigte sich nach CRT-D-Implantation eine Verbesserung der kardialen Funktion. Po-lygraphisch konnte daher unter CRT-D-Therapie kein Hinweis auf eine persistie-rende, relevante Atmungsstörung gesehen werden. Der Aggregat-RDI wies jedoch bei beiden Patienten in allen Messungen einen erhöhten Wert als Hinweis auf mög-liche Atmungsstörungen nach. Trotz völ-lig fehlender Übereinstimmung der Abso-lutwerte zeigten sich bei beiden Patienten relative stabile Aggregat-RDI-Werte ver-gleichbar mit stabilen PG-AHI-Werten.

Diskussion

In Zusammenschau der bisherigen Pu-blikationen erscheint die aggregatinteg-rierte transthorakale Impedanzmessung ein nützliches Instrument zur Erkennung von SBAS zu sein. Diese stellen gerade bei kardiologischen Patienten einen relevan-

Tab. 2  Eigene Daten bezogen auf die Übereinstimmung von polygraphischem ermitteltem AHI (AHI-Nox) und impedanzbasiertem AHI (INCEPTA™, Boston Scientific) bei 3 Patienten mit chronisch-systolischer Herzinsuffizienz zu 3 verschiedenen Zeitpunkten (Daten beim Autor)

  AHI Patient 1 AHI Patient 2 AHI Patient 3

Nox Incepta Nox Incepta Nox Incepta

Messung 1 1 18 4 27 53 /

Messung 2 2 25 4 32 56 /

Messung 3 10 24 2 47 63 /

Mittelwert 4,3 22,3 3,3 35,3 57,3 /

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Schwerpunkt

ten, unterdiagnostizierten kardiovaskulä-ren Risikofaktor dar.

Daneben könnte die integrierte Schlaf-apnoeerkennung auch einen Vorteil hin-sichtlich der Therapiekontrolle nach ein-geleiteter nächtlicher Überdrucktherapie bei bestehenden SBAS bieten. Da nächt-liche Atmungsstörungen auf dem Boden einer verschlechterten kardialen Funk-tion häufig ohne subjektive Symptomatik auch unter bestehender Überdruckthe-rapie zunehmen können, erscheint eine aggregatintegrierte Atmungserkennung in der weiteren Langzeitbetreuung sol-cher Patienten geeigneter als regelmäßige polygraphische Kontrollen. Letztere kön-nen aufgrund begrenzter Kapazitäten in der klinischen Praxis häufig nicht durch-geführt werden. Dafür stehen jedoch wei-tere Studien mit einem verbesserten auto-matischen Algorithmus der impedanzba-sierten Atmungserkennung aus.

Bei Berechnung der nächtlichen At-mung aus einem Parameter kann und soll die impedanzbasierte Messung dabei je-doch nicht mit dem Goldstandard der Diagnostik PSG konkurrieren. Vor dem Hintergrund begrenzter PSG-Ressourcen könnte jedoch eine solche Messung einen relevanten Stellenwert in der Stufendiag-nostik von Risikopatienten erlangen. Hier bedarf es jedoch weiterer Evaluationsstu-dien an einem größeren Patientenkollek-tiv. Dabei sollte auch ein idealer Cut-Off-Punkt zur besseren Abgrenzung relevan-ter Befunde abgeleitet werden.

Daneben scheint insbesondere eine technische Weiterentwicklung zur bes-seren Unterscheidung verschiedener Ty-pen von Atmungsstörungen bedeutsam. So untersuchten die meisten Studien Pa-tienten mit einer obstruktiven Schlafap-noe. Durch persistierende Atembemü-hungen während obstruktiver Atmungs-ereignisse mit konsekutiven Impedanz-schwankungen würden diese theoretisch von den automatischen Algorithmen ten-denziell unterschätzt werden. Zentrale At-mungsstörungen dagegen sollten bei aus-bleibendem Atemeffort mit konsekutiv fehlender Impedanzschwankung besser erkannt werden. Hypopnoen stellen dies-bezüglich ebenfalls eine Herausforderung dar, da die gemäß der AASM-Definition geforderte Sauerstoffentsättigung bzw. as-soziierte Weckreaktionen durch eine rei-

ne Impedanzanalyse nicht erkannt wer-den können. Es sollte auch auf die fehlen-de Möglichkeit einer Bioeichung bei der transthorakalen Impedanzmessung hin-gewiesen werden. So kann die Erkennung und Unterscheidung von Apnoen und Hypopnoen schwierig und unter Umstän-den von einer willkürlich wählbaren Sig-nalverstärkung abhängig sein.

Dennoch besitzt die impedanzbasierte Atmungserkennung das mögliche Poten-zial, weitergehende Einblicke in den Zu-sammenhang zwischen schlafbezogenen Atmungsstörungen und Arrhythmien zu erhalten. So könnte der impedanzbasier-te RDI-Wert mit der im Aggregatspeicher aufgezeichneten Arrhythmielast, insbe-sondere der Vorhofflimmerlast, im Ver-lauf korrelieren.

Des Weiteren könnten frühzeitig sich verändernde schlafbezogene Atmungs-störungen als Zeichen einer kardialen Verschlechterung erkannt werden. Dies könnte zu einem optimierten Langzeitma-nagement von Patienten mit chronischen Herzerkrankungen beitragen. Die impe-danzbasierte Atmungserkennung könn-te gegebenenfalls Eingang in bestehende telemedizinische Konzepte finden. Dies setzt jedoch weitere wissenschaftliche Er-kenntnisse hinsichtlich der Messmethode und Deutung der Befunde voraus.

Fazit für die Praxis

F  Bei der Erkennung einer SBAS stellt die aggregatintegrierte transthoraka-le Impedanzmessung einen vielver-sprechenden diagnostischen Ansatz dar.

F  Daneben könnte sie potenziell auch im Rahmen der Kontrolle einer nächt-lichen Überdrucktherapie bei be-stehender SBAS eingesetzt werden. 

F  Der Goldstandard bei der Diagnose schlafbezogener Atmungsstörungen ist die PSG. Die Impedanzmessung könnte in der Stufendiagnostik von Risikopatienten Verwendung finden. Hierzu fehlen jedoch weitere Studien.

F  Durch die impedanzbasierte At-mungserkennung gäbe es die Mög-lichkeit, weitergehende Einblicke in den Zusammenhang zwischen schlaf-bezogenen Atmungsstörungen und 

Arrhythmien zu erhalten. Dies könn-te zu einem optimierten Langzeitma-nagement von Patienten mit chroni-schen Herzerkrankungen beitragen.

F  Es könnten Zeichen einer kardialen Verschlechterung frühzeitig anhand sich verändernder schlafbezogener Atmungsstörungen gesehen werden.

Korrespondenzadresse

C. SchoebelCharitéCentrum 11, Campus Mitte, Med. Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie und Angiologie, Interdisziplinäres Schlafmedizinisches Zentrum, Charité – Universitätsmedizin BerlinCharitéplatz 1, 10117 [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  C. Schöbel erhielt eine Stu-dienunterstützung der Firma Boston Scientific so-wie ein Vortragshonorar der Firma Sorin. C. Melzer er-hielt Studienunterstützungen oder andere Drittmit-tel der Firmen Medtronic und Biotronik. A. Marek er-hielt Studienunterstützungen oder andere Drittmittel der Firmen Medtronic, Biotronik und Boston Scientific. M. Stockburger erhielt Vortragshonorare und Studien-unterstützungen oder andere Drittmittel der Firmen Medtronic, Biotronic und Sorin. C. Garcia, W.C. Poller, M. Schwerg, G. Baumann, I. Fietze und T. Penzel geben an, dass kein Interessenskonflikt besteht. Dieser Bei-trag ist ein Literatur-Review und basiert auf publizier-ten klinischen Studien an Patienten mit jeweiligem Ethikvotum. 

Der Beitrag beinhaltet keine Studien an Tieren.

Literatur

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  2.  Beschluss über eine Änderung der Richtlinien zur Bewertung medizinischer Untersuchungs- und Be-handlungsmethoden gemäß §135 Abs. 1 des Fünf-ten Buches Sozialgesetzbuch (BUB-Richtlinien) in Anlage A „Anerkannte Untersuchungs- und Be-handlungsmethoden“ vom 15. Juni 2004/21. Sep-tember 2004, PP 4, Ausgabe März 2005, S.133

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260 |  Somnologie 4 · 2014

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  7.  Broschüre Kora 100, Firma Sorin. http://www.sorin.com/sites/default/files/product/files/2014/08/13/brochure_kora100_mri_de_bypage.pdf. Zugegrif-fen 20.11.2014

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261Somnologie 4 · 2014  | 

Medizinstudium muss wissenschaftliches Arbeiten stärker betonen

Nur noch rund die Hälfte der angehenden 

Ärzte in Deutschland erwirbt einen Dok-

tortitel. Damit geht der Medizin seit rund 

zehn Jahren der Forschungsnachwuchs 

kontinuierlich verloren. Die AWMF (Arbeits-

gemeinschaft der Wissenschaftlichen 

Medizinischen Fachgesellschaften e.V.) 

fordert in einer aktuellen Stellungnahme, 

wissenschaftliches Arbeiten umgehend als 

Wahlpflichtfach in den Lehrplan des Medi-

zinstudiums aufzunehmen. Im Gegensatz 

zu anderen akademischen Fächern fehlt 

in der Medizin eine Grundausbildung in 

den wissenschaftlichen Arbeitstechniken, 

betont die AWMF. Dadurch bringe sich das 

Fach nicht nur um die Chance, die wissen-

schaftliche Neugier der Studierenden zu 

wecken. „Die forschende Medizin geht 

damit auch das Risiko ein, sich zunehmend 

abhängig zu machen vom Import von 

Nachwuchswissenschaftlern aus anderen 

akademischen Fächern“. Die Grundlagen 

ließen sich durch einen individuellen, 

standortspezifischen Schwerpunkt ergän-

zen. Ausdrücklich begrüßt die AWMF auch 

die Position des Wissenschaftsrats, dass das 

Medizinstudium auf mindesten sechs Jahre 

angelegt sein sollte, und dass die Zwi-

schenprüfung („M1-Examen“) wieder bun-

deseinheitlich abgenommen werden sollte. 

Die AWMF empfiehlt zudem, wissenschaft-

liche Methodenkurse von der Grundlagen-

forschung über klinische Studien bis zur 

Versorgungsforschung anzubieten. Denn 

der Nachwuchsmangel in den theoreti-

schen und klinisch-theoretischen Fächern 

der Medizin veranschauliche dieses Defizit 

der derzeitigen Ausbildungsordnung eben-

so wie das fehlende Interesse an klinischer 

Forschung. Auch für Versorgungsforschung 

und translationale Forschung müsse das 

Studium Interesse wecken. Zumindest in 

Teilen könnten die Fakultäten diese Ideen 

und Forderungen sofort in die Tat umset-

zen, für andere Teile ist eine Änderung der 

Approbationsordnung nötig. 

Quelle: Arbeitsgemeinschaft der Wissen-

schaftlichen Medizinischen Fachgesell-

schaften e.V. (AWMF), www.awmf.org

Fachnachrichten