Doç Dr Zeki Şahinoğlu9. Kadın Sağlığı PaneliKadıköy Şifa Hastanesi

16 Kasım 2012

FETUS prenatal

Gebelikte enfeksiyon taramasıGebelikte enfeksiyon taraması

CMV

Toksoplazma

Parvo v B 19

Rubella

Sifiliz

Hepatit

/ sorular/ sorular

rutin tarama yapalım mı?

laboratuar sonuçlarının değerlendirilmesi

CMV, Toksoplazma Ig G avidite testlerine ne kadar güvenilebilir?

hangi fetal ultrason bulguları perinatal enf için lehinedir?

intrauterin enfeksiyon tanısında araçlar neler olabilir?

Sitomegalovirüs enfeksiyonuSitomegalovirüs enfeksiyonu

Peteşi % 76

Sarılık % 67

Hepatosplenomegali % 60

Mikrosefali % 53

Koryoretinit % 20

Konvülzyon % 7

Ölüm % 10

paradoks virüs

ağır semptomlar

potansiyel mortalite

normal klinik seyir

ömür boyu asemptomatik

En sık konjenital ve perinatal enfeksiyon.

Tüm yenidoğanlarda görülme sıklığı % 0.4 – 2.3

Neonatal beyin hasarının en sık viral nedenidir.

ABD’de CMV enfek. ve komplik. tedavi masrafı 2 milyon USD

% 55 immun

% 45% 45 duyarlı duyarlı

% 0.15 konj. enfek.(nonprimer maternal enf)

% 0-1 klinik bulgu / sekel (+)

% 10 normal gelişim

% 1-4% 1-4primer enfeksiyonprimer enfeksiyon

% 40% 40fetusa enf geçişifetusa enf geçişi

% 85-90% 85-90enfekte + asemptom infantenfekte + asemptom infant

% 85-95normal gelişim

% 10-15% 10-15hafif-ağır klinik bulgularhafif-ağır klinik bulgular

% 90% 90sekel gelişirsekel gelişir

% 5-15% 5-15sekel gelişirsekel gelişir

Ig M (-) Ig G (+)

Ig M (+) Ig G (-)

Ig M (+) Ig G (+)

Ig G – Avidite İndeksi

Seropozitif

Akut primer enfeksiyon

Serokonversiyon ?

Seroloji Ig M / Ig G

Ig G Avidite İndeksi

Virüs kültürü

Moleküler tanı

CMV-Ig M araştırılması

kompleman fiksasyon

antikompleman immunofloresans

indirekt hemaglütinasyon

RIA

4-8 hafta 8 ay8 ay

Ig M

CMV-Ig M araştırılması

ELISA

indirekt ELISA capture ELISAcapture ELISA

Lazzarotto T, J Clin Virology 2008

Ig M yalancı (+) (interferansları önler)

rom. fk. / selüler antijene reaktiv Ig M (+)

EBV interferansı (+)

TİCARİ KİTLER

ARASINDA

IG M (+) DİSKORDANSI

Rekombinan Ig M çalışmalarıCMV

Ig M ile reaktive olan CMV proteinleri

Yapısal proteinler

pp 150pp 150

pp 65pp 65

pp38pp38

pp 52pp 52

pp 130 *pp 130 *

pp38pp38

Yapısal olmayan proteinler

Immunoblot

CMV-Ig M çalışması

rekombinan viral protein

pürifie viral protein

Sensitivite % 100

Spesifisite % 98.6Revello MG, Am Soc Microbiol 2002

Serum örneğiaktivasyonu

bir pürifie protein + bir rekomb. protein

üç rekomb. protein

CMV-Ig M +

Abbott

CMV- Ig M

CMV-Ig G serokonversiyonu

Cross-reaction

< % 3.3

Sensitivite % 100

Spesifisite % 100Lazzarotto T J Clin Virol 2008

Mikropartikül enzim immunassay (MEIA)CMV

CMV – Ig M (+) primer enfeksiyon re-aktivasyon re-enfeksiyon postenfeksiyon uzamış pozitif (6-9 ay) diğer viral enfeksiyonlar (Parvo V B19, EBV)

%10

Fetus / yenidoğan

CMV enfeksiyonu

Seroloji Ig M / Ig G

Ig G Avidite İndeksi

Virüs kültürü

Moleküler tanı

Ig G Avidite indeksiIg G Avidite indeksiCMV

AI: %21 AI: %21 13 13 < 3 ay enf < 3 ay enf AI: %78 10 > 3 ay enf

Avidite indeksi:

Aynı serum örneğinindeki

IgG antikoru Ag-Ab

birleştirildikten sonra

protein denatüre edici bir

maddeye (örneğin 8 M

üre) tabi tutularak yapılan

ELISA testi ile eş zamanlı

olarak tutulmayanın

arasındaki orandır (%).

Lazzarotto T J Clin Virol 2008

Ig G - AIIg G - AICMV ne kadar güvenilir?

Serokonversiyon saptanan gebelerde Serokonversiyon saptanan gebelerde

Fetal enfeksiyon / konjenital

CMV (+) bebek oranı

% 30

CMV-Ig M (+) + düşük-orta AI saptananCMV-Ig M (+) + düşük-orta AI saptanan % 25

Lazzarotto T J Clin Virol 2008

Ig G Avidite indeksiIg G Avidite indeksiCMV ne kadar güvenilir?

gebelik haftası < 18gebelik haftası < 18

Vertikal geçiş NPV ……….. %100

+ yüksek / orta derecede AI (+)+ yüksek / orta derecede AI (+)

gebelik haftası 21-23gebelik haftası 21-23

Vertikal geçiş NPV ……….. %91

+ yüksek / orta derecede AI (+)+ yüksek / orta derecede AI (+)

Ig G seviyesi Ig G seviyesi Ig G-AI (%) Ig G-AI (%)

Ig G - Ig G - AIAI

CMV ne kadar güvenilir?

I. trimesterde düşük AI (<%30)

prekonsepyonel primer enf

primer enf 4-6 ay önce (yanlış +)

II. trimesterde yüksek AI (> %50)II. trimesterde yüksek AI (> %50)

primer enf 4-6 ay önce (+)primer enf 4-6 ay önce (+)

primer enf < 3 ay (yanlış -) primer enf < 3 ay (yanlış -)

AI: ne kadar güvenilir?

geçirilmiş CMV enfeksiyonu

eski / yeni ayırıcı tanı başarısı

% 32-96

AI standardizasyon

Revello MG, Am Soc Microbiol 2002

Primer enf 15. haftaya kadar ortaya çıkmaz

Ig M (+) ve NA yokluğu primer enf lehine güvenilir bulgu

NA (+) primer enf en erken 15 hafta önce

N= 22 gebe / 89 kan örneği

0-30 gün 9/20 (% 45)

30-60 gün 20/23 (% 87)

> 60 gün 46/46 (% 100)

serumda NA (+) araştırması

Seroloji Ig M / Ig G

Ig G Avidite İndeksi

Virüs kültürü

Moleküler tanı

CMV-Ig M (+)

NA (-)

Ig G-AI < %30

MATERNAL

serum

vaginal akıntı

tükrük

idrar

PCRKonfirmasyon

Viremi

Antijenemi (pp 65 içeren lökosit)

CMV-DNAemi

mRNAemi

CEC (circulating cytomeg. endotelial cells)

MATERNAL VİRAL YÜK

Lazzarotto et al., 2004

Viremik faz çok kısa

CMV organik sekresyonlarda hızla yokolur

1. ve 2. trimester virüs izolasyonu fetal / konjenital enf tanısı

(PPV: % 29 – 57)

CMV antijenemi / PCR

maternal enf. kliniği

fetusa geçiş oranı

fetal enfeksiyon şiddeti Gebeliğin 4.-30. haftalarında primer CMV enf. vertikal geçiş tanısı

sensitivite

Antijenemi %14

PCR % 47

korelasyon

Gebe + CMV Prenatal tanı

Amniosentez 21-22. haftalar ideal

CMV replikasyonu yavaş, interval 6-9 hf fetal idrardan virüs atılımında artış amniotik sıvıda kalitativ CMV-DNA qPCR: > 500 kopya/mL Erken / geç

neonatal hasar

CMV USG

Fetal gelişim geriliği

Ventrikülomegali

Asit

İntrakranial kalsifikasyon

Oligohidramnios

Polihidramnios (nadir)

Mikrosefali

Beyin parankim hasarları

Hiperekojen barsak

Kardiomegali

Hepatomegali

splenomegali

Fetal etkilenme

N= 42 N Ağır hafif

2.Trim US-normal / 3.trim US-patolojik 11 2 9

2.Trim US-patolojik / 3.trim US-normal 1 - 1

2.Trim US-patolojik / 3.trim US-ek patoloji 4 4 -

2.Trim ve 3. trim US-normal 7 1 6

Her 2 trim.de aynı patolojik bulgu 2 1 1

Gebelik sonlandırılması (2.trim US-patol) 17

Benoit G Ultrasound Obstet Gynecol 2008

Guerra B, Am J Obstet Gynecol 2008

prevalans

serokonversiyon oranı

riskli populasyon

serolojik testler

seronversiyon – maternal tedavi

prenatal tanı testleri

perinatal sonuçlar

yönetim

PrevalansPrevalans Toplum immuniteleri değişken (%50-90)

KONJEN. TOKSO ORANLARIKONJEN. TOKSO ORANLARI

Tayland Tayland <%20<%20JaponyaJaponya %3%3ABDABD %3%3AvustralyaAvustralya %23%23İngiltereİngiltere %35%35PolonyaPolonya %36%36BelçikaBelçika %53%53FransaFransa >%60>%60TahitiTahiti %77%77

Yıllık serokonversiyonYıllık serokonversiyon

% 0.6 – 1.5% 0.6 – 1.5

Baril L,1996Avelino MM, 2003Remington JS, 1995;

Gebe / normal populasyon 2.2 x

Adolesan gebelik 7.7 x

Gebelerde serolojik (+) %0.4-1.6 Prevalans

Vertikal geçiş oranı %29

Dunn, Lancet1999

Ig M / Ig A / Ig G / Ig G-AI

ISAGAISAGA

Ig M: en hassasIg M: en hassas

yanlış (+/-) yanlış (+/-)

fetus/y.doğanda tercihfetus/y.doğanda tercih

Ig M (+) 2 yıl sürebilirIg M (+) 2 yıl sürebilir

ELISA

Ig G: kolay-yaygın

WESTERN BLOT WESTERN BLOT Ig M / Ig GIg M / Ig G

Sensitivite Sensitivite %67%67

Spesifiste Spesifiste %96%96

ELISA + ISAGA + W.blotELISA + ISAGA + W.blot

Sensitivite Sensitivite %94%94

Spesifiste Spesifiste %85-100%85-100

Tokso-Ig M: enf 5. gün (+)

1 ayda maksimum, azalarak 2-3 ayda (-)

ISAGA 2 yıla kadar (+)

Tokso-Ig G: enf 1-2 hafta (+)

2-6 ayda maksimum, 1-2 yıl yüksek titrede

azalarak yaşam boyu belli seviyede (+)

kalır

Tokso-Ig A: Ig M gibi akut enf.da erken (+)

3-8 ayda (-)

Ig G neg / Ig M neg İmmunite yokPrimer enfeksiyona açık

Ig G neg / Ig M pos

Primer enf. fetal enf riski (+)

2-3 hf sonra tekrar / serokonv kontrolü

Natürel antikor fetal enf riski yok

serokonversiyon kontrolü

Yanlış (+) fetal enf riski yok

2-3 hf sonra tekrar / serokonv kontrolüSensini A, 2006

Ig G pos / Ig M neg Eski enfeksiyon, Ig G markerFetal enf riski yok, çok nadir

Ig G pos / Ig M pos

Eski veya yeni geçirilmiş enfeksiyon

Fetal enf riski (+)

Gebelik haftası önemli

Konfirmasyon + Ig G avidite

Yanlış (+) fetal enf riski yok

Konfirmasyon + Ig G aviditeSensini A, 2006

Amniosentez

Serokonversiyon (+)

Ig M (+) veya Ig A (+) / 4x artış 2 haftada

Ig G (+) titre artışı / 4x artış 2 haftada

Ig M / A (+) ve Ig G (+) artış 4x

Amnion – PCR

1.amplification 2.extraction 3.detection

Maternal enf + 4 hafta interval

Gebelik haftası > 18 hafta

Sensitivite %64

Spesifiste %100

PPV %100

NPV %88Hohlfeld P, 1994 Romands S, 2001

Amniosentez

q PCR

MATERNAL ENFEKSİYONMATERNAL ENFEKSİYON

gebelik haftası < 22 hafta gebelik haftası < 22 hafta

Amnion - parazit yükü

>100/mL < 100/mL

normal sekel normal sekel

0 11 10 2

U/S BULGULARI (%25-45)

-ventrikülomegali

%70

-intrakranial dansite artışı

%20

-plasenta kalınlığında artış

%30

-hepatik dansite %6

-ascites

%15

ENFEKTE FETUSLARDA PATOLOJİK USGENFEKTE FETUSLARDA PATOLOJİK USG

1.trimester1.trimester %78 %78 2.trimester2.trimester %20 %20 3.trimester3.trimester ~~00

Gebelik sonlandırılmasıGebelik sonlandırılması

1.Trimester maternal enf (+)

Erken tanı (< 3hafta)

Fetal enf / USG bulgusu (-)Medikal tedaviMedikal tedavi

>30.hafta fetal enf (+)Prenatal tanı önermemePrenatal tanı önermeme

1.Trim. maternal-fetal enf (+)

Fetal enf ve USG (+)

Medikal tedaviye rağmenPatol USG (+)

maternal viremi plasenta fetus

I. trimesterde %90

13-16. haftada %50

16. hafta sonrası %35

3.trimester (36. hf sonrası) % 90

Fetal enfeksiyonun en yüksek olduğu dönem 11.

haftadır.

konjenital rubella sendromu 1. ay % 50

2. ay % 25

3. ay % 10 4. ay %11-24 5.ay % 6 Katarakt, glokom, mikroftalmiKatarakt, glokom, mikroftalmi

Kalp defektleri (PDA, PS)Kalp defektleri (PDA, PS)

Sensorinöral sağırlıkSensorinöral sağırlık

Virus antijeniVirus antijeni

Virus DNAVirus DNA

Spesifik Ig MSpesifik Ig M

Koryon villus

Amnion sıvısı

Fetal kan

Prenatal tanı: 12 – 22 hafta

(+) sonuç: fetal hasar ??

(-) sonuç: fetal endf yok ??

Treponema plasental enf: her gebelik haftasında (+)

Fetal hasar – konj sy özellikle <18-20. gb hf (+)

Geb haftası < 20 hf: etyolojik faktörlerde sy akılda kalmalı

Konj sy tanısı: seroloji. Uzun yıllar asemptomatik olabilir

Sy (+) anne sy (+) bebek

Erken dönem sy (+) annede fetal enf tanısı gereksiz tanıyla

beraber tedavi başlanır. (<18.geb hf Fetal hasar )

Fetal tutulum: amn. sıvısında karanlık alan mikr: spiroket (+)

Maternal enfeksiyon genellikle asemptomatik

< 20. gebelik haftası enf (+) fetal kayıp %10

> 20. gebelik haftası enf (+) fetal kayıp < %1

hidrops riski

%0.3

Hidrops 7-14 gün içinde gelişebilir, fetal ölüme

neden olabilir veya spontan çözülür.

Gebelikte en sık ikter nedeni

Gebelerde en sık görülen ciddi kc hastalığı

A – B – C – D – E – G – TT – SEN V

RNA virüs (HBV:DNA)

Enfeksiyonda oluşan immun yanıt hepatoselüler nekroz

Gebelikte genellikle subklinik-hafif seyir

Semptomlar + 1-2 hafta ikter

Transaminaz düzeyleri değişken, hastalık şiddeti ile ilişkisiz

(~ 400-4000 IU/L)

VİRAL

HEPATİT

HBV % 50

HCV % 22 HSV %2

HAV %25

EBV EBV

CMVCMV

Coxsackie BCoxsackie B

HEVDV

Gebe - HAV enf (+): dengeli diyet + aktivite

Hospitalizasyon önerisi: AST/ALT aşırı ↑ ↑

Preterm eylem risk ↑

Teratojenite: kanıt yok

İntrauterin ve neonatal bulaş riski az

Gebelikte klinik: ağır seyir riski ↑

FULMİNAN HEPATİK YETMEZLİK (%58)

Akut kc yetmezliği riski ↑

derin maternal hipoglisemi atağı

HEV (+) maternal-fetal deneyimli merkez

hepatoloji, klinik mikrobiyoloji, enfeksiyon

hast.

MORTALİTE < %20-25MORTALİTE < %20-25

FETAL KAYIP RİSKİFETAL KAYIP RİSKİ

Malnütrisyon +

III.trimester

MATERNAL MORTALİTE

1.Trimester %1.5

2.Trimester % 8.5

3.Trimester % 21

2/1000 → gebelikte HBV enf prevalansı

20.000 HBsAg (+) gebe / yıl

3000 yenidoğan / yıl kronik enf riski (=%90)

%5 → genel HBV enf prevalansı

300.000 erişkin yeni enf / yıl 30.000 HBsAg(+) taşıyıcı

4000 erişkin / yıl HBV-siroz nedeniyle ex

800 erişkin / yıl HBV-primer kc CA nedeniyle ex

1.trimester % 2-102.trimester % 7-253.trimester-doğum % 60-80

perinatal vertikal geçişperinatal vertikal geçiş Akut enfeksiyon

HBeAg(+) % 80-90HBeAg(-) % 10-30HbeAg(-) / anti-HBe(+) <%10

perinatal vertikal geçişperinatal vertikal geçiş Anne HBsAg (+)

HBV enfeksiyonuERİŞKİN BEBEK

Asemptomatik %80

Akut hepatit %20

Fulminan hep. %1

Asemptomatik %99

Akut hepatit %1TAM İYİLEŞME

KRONİKLEŞME

SİROZ KANSER

%90 %10

%10 %90

Hepatit B / Perinatal

CDC

<1988: riskli popul.da hbsag (+) tarama (+) ANNELERİ SAPTAMA BAŞARISI %50

>1988: TÜM GEBELERİN TARANMASI GEREKLİ

AMAÇ

KO-ENFEKSİYON SÜPER-ENFEKSİYON

iyileşme

fulminan

kronikleşme

siroz

kanser

%10-20%2-20

%2-7 %70-95

%90-95 %5-10

HCV (+) anne / bebeklere özgü öneriler için yeterli bilgi henüz ↓

Hindistan çalışması: gebe ve donörlerde seroprevalans %1.5

İngiltere: riskli grupta seroprevalans %2-7

Özel aşı ve serum IG yok. Human IG etkinliği tartışmalı.

HCV (+) anne Vertikal geçişHIV co-inf. Ø

Dolaşımda HCV < 1 milyon/mL%4.5

HCV (+) anne Vertikal geçişHIV co-inf. +

Dolaşımda HCV < 1 milyon/mL%18

HCV (+) anne Vertikal geçişHIV co-inf. +

Dolaşımda HCV > 1 milyon/mL%36

Annede HCV-RNA saptanması risk belirlemede önemli

HCV-RNA ve anti-HCV anne sütünde (+); emzirmeme önerisi yok

Meme ucu kanamalarında emzirmeye ara verilmesi önerilir.

teşekkürler