doğal bağışıklık ve alloantijenler b/24 nisan/09.00-0… · anti cd83 antikorlar aktive...

Free Powerpoint Templates


Doğal Bağışıklık ve Alloantijenler

Doç.Dr.Fulya İLHANFırat Üniversitesi

İmmünoloji A.B.D. Elazığ


.• Doğal bağışıklık elemanları allojenik yabancıyı nasıl tanımaktadır


Görev dağılımı

• NK

• NK reseptörleri

• NKG2D

• MICA ve MICB

• HLA-G

• Monositler

• DC

• IFN-γ


•HLA-A •HLA-B•HLA-C •HLA-G •HLA-E•MICA •MICB

NK hücreler


NK

• Yüzey reseptörleri

• Aktivasyon ve inhibisyon düzenleyicileridir.


NK hücre aktivasyonu

�NK hücreler T hücre yanıtından önce aktive olurlar.

�Greftte ilk hasar belirtisi; B ve T hücre artışından önce

saptanır.

�Doğal immünite edinsel immüniteyi uyarabilir,

şekillendirebilir ve artırabilir


NK ve GVHD

� KİT sonrası NK hücreler

IL-12 ve IL-18 etkisinde kalırlarsa;

� IFN-γ ve TNF-α salgısını artırır

� GVHD’nin gelişiminde de rol alabilirler.


MICA: Major histocompatibilite kompleksi (MHC) class I chain-related protein A

�Endotel hücrelerde ifade edilir

�Hücrenin stres algaçlarıdır.

�Akut, hiperakut ve kronik greft

atılımlarında etkilidir.

�Genetik olarak HLA-B ile ilişkilidir.

�NKG2D’nin ligandıdır.

.

Etkileştiği hücreler:

�NK

�Tc

�γδ-T


�MIC Ag’leri, normalde lenfositlerde bulunmaz ve klasik tiplendirme yöntemleriyle incelenmemektedir.

�Full match düşük riskli transplantlarda görülen rejeksiyon cevabı MIC Ag’leriyle açıklanabilir mi??????.


�K.C de iskemi reperfüzyon hasarını hızlandırır.

�Transplant retli hasta serumlarında MICA alellerine karşı Ab’lar vardır.

�HLA uyumu tam olsa bile MICA ve MICB Ag’lerine duyarlı hastalarda greft reddi daha sıktır.

Doku tiplendirme şemalarında MIC yeni bir hedef olabilir mi???


Natural killer group 2, member D (NKG2D)- MIC ilişkisi

� MIC ifadelenmesi normal dokudaki yok denecek kadar azdır.

� Strese yanıt olarak artar.

� NK hücrelerini aktive eder.

� T hücrede eş uyarı yapar.

� Değisime uğramış hücreler yüzeyinde sayıları artan “self” proteinleri tanımayla görevlidir (induced-self recognition)


�MIC ve NKG2D ifadelenmesinin belirlenmesiyle akut red yanıtı tanımlanabilir ve bu moleküller yeni tedavi hedefleri oluşturabilirDD.?

L. Feng et al Expression of NKG2D and Its Ligand in Mouse Heart Allografts May Have a Role in Acute Rejection Transplantation Proceedings, 41, 4332–4339 (2009)


RAG-/- farelere T hücre aktarımı yapıldığında:

NK hücreler varsa

• CD8+ T hücreler, effektör

hafıza (CD44yüksekCD62Ldüşük)

hücrelere dönüşürken;

• NK ve T hücre azalması, hafıza CD8+ T hücre artışını ve sonuçta rejeksiyon riskini artırır ve bunun tersi de söz konusudur.

NK hücreler yoksa

• Sentral hafıza (CD44yüksekCD62Lyüksek) tipine farklılaşırlar.


HLA G

�HLA-G, inhibitör reseptörler aracılığıyla NK ve T hücrelerle etkileşir, DC olgunlaşmasını düzenler.

�Greft uyumu daha iyi olan transplant hastalarında HLA-G ifadelenmesi gösterilmiştir.

�Greft toleransını saptamada bir belirteç olabilir.

�Bunun allogenik yanıtı düzenlediği ve dokuyu NK lizisinden koruduğu düşünülmektedir.

Deschaseaux F, et al. HLA-G in organ transplantation: towards clinical applications. Cell Mol Life Sci. 2011 ;68(3):397-404.


CTLA4-Ig aracılı allogreft uyumu

• CTLA4-Ig T lenfosit ikincil sinyalini engeller.

• Tedavi ajanı olarak Belatacept™ (CTLA4-Ig) kullanan hastalarda: Renal transplantasyon sonrası akut ret cevabı baskılanır

• Greft yaşam süresi uzar.

• CNI, bazal sHLA-G düzeylerini bozmaktadır.

• Plazma sHLA-G konsantrasyonları kalsinörin inhibitörleri(CNI) kullananlardan daha yüksektir.

• CTLA4-Ig’nin in vitro DC’de HLA-G ifadelenmesini düzenleyerek allojenik yanıtı etkileyebildiği bildirilmektedir.Menier C, Freiss R et al Recent advances on the non-classical major

histocompatibility complex class I HLA-G molecule 2009 Tissue Antigens 75, 201–206


IFN-γ�IFN-γ, NK hücrelerinden

�Th1’lerden sentezlenir.

�İskemi-reperfüzyondan kaynaklanan inflamatuar cevap ile doku hasarı yapar.

�Allogreftin yaşam süresini etkiler.

�İmmün tolerans ile IFN-γ ilişkisi ise karmaşıktır’!!!!!!!!!.


IFN-γ

•

DC’ler IFN-γ etkisinde kalınca;

• Olgunlaşma belirteci olan CD83 ifadelenmesi

• İnhibitör moleküller ILT2, ILT3, ILT4

• IFN-γ, DC olgunlaşmasını durdurur.

• Bu etki Treg hücre, HLA-G ve IDO’dan bağımsızdır.

Hoerbelt R. et al The Effects of Tolerance on Allograft Damage Caused by the

Innate Immune System Transplantation. 2008;15; 85(3): 314–322.


CD83

� Anti CD83 antikorlar aktive DC’leri azaltır

� Kontrolsüz allojenik T hücre çoğalmasını önler

� DC olgunlaşmasını önler

� Treg’leri uyarır.

� Klasik immün baskılayıcılar gibi T hücre engraftmentını veantimikrobik sitotoksik T hücre yanıtını önlemez

• Wilson J.et al Antibody to the dendritic cell surface activation antigen CD83 prevents acute graft-versus-host disease J. Exp. Med. Vol. 206 No. 2 387-398


Plazmositoid DC

�Plasmastoid DC (pDC) klasik DC’lerden farklıdırlar.

�Tip-1 interferon (IFN)salgılarlar.

�Greftin direne olduğu lenf nodunda Ag spesifik Treg uyarısı yaparlar.

�Tolerans yanıtını uyarırlar.


Sonuç:• IFN-γ tedavisi monositlerDC’lere farklılaşmadan önce uygulanırsa T hücre fonksiyonunu düzenleyen DC’ler elde edilebilir.

• IFN-gamma DC öncüllerini etkileyerek alloimmünitenindüzenlenmesinde rol oynayabilir.

• Rojas D, Krishnan R. Immunol Lett. 2010:16;132(1-2):31-7 IFN-gamma generates maturation-arrested dendriticcells that induce T cellhyporesponsiveness independent of Foxp3+ T-regulatory cell generation.


Lenfositten bağımsız alloimmün yanıt

• İlk kez Zecker ve ark. T, B ve NK hücresi olmayan vertebrasız canlılarda bile allojenik dokunun reddini gösterdiler.

• Farede MHC bağımsız bir doğal allo tanıma sistemi olduğu düşünülmektedir.


Monositler

�Monositler inflamatuar ligandlara cevap olarak oluşur.

�PRR, TLR ve inflamazom aktivasyonu olur.

�Monositlerle birlikte nötrofil ve makrofajların da rolü olduğu düşünülmektedir.

�NK’dan bağımsız yanıta monositler aracı olmaktadır.

�İkincil immün yanıtı uyarırlar

• Zecher D, van Rooijen N, Rothstein DM, Shlomchik WD, Lakkis FG. An innate response to allogeneic nonself mediated by monocytes. J Immunol. 2009 15;183(12):7810-6


Ezber bozuluyor mu ?????

.

Doğal bağışıklık yanıtının da hafızaözelliği olabileceği düşünülmektedir!!!!!!!


Sonuç ve Sorular

1-Doku tiplendirme şemalarında MIC yeni bir hedef olabilir mi???

2-HLA-G transplantasyonda bir tedavi yaklaşımı olabilir mi?????

3-MIC Ag’leri bakılmalı mıdır?

4-MIC ve NKG2D molekülleri yeni tedavi hedefleri oluşturabilir mi????

5- NK hücreler modüle edilebilir mi???

6-IFN-γ etkisinden yararlanılabilir mi???

7- Monositlerde bilinmeyen bir hafıza var mı?


TEŞEKKÜR EDERİM

doğal bağışıklık ve alloantijenler b/24 nisan/09.00-0… · anti cd83 antikorlar aktive...

Documents