DISPONIBILIDAD DE FÁRMACOS

ANTIRRETROVIRALES. CRITERIOS DE

SELECCIÓN

IV Curso Selección y Evaluación de Medicamentos

Francisco Javier Cobos García. HH.UU. Virgen de Rocío. Sevilla

Indice de contenidos

•Análisis de los antirretrovirales disponibles

•Características farmacológicas de los distintos grupos de antirretrovirales.

•Características diferenciales de los fármacos de cada grupo

•Criterios de selección de antirretrovirales

•Experiencias de selección de antirretrovirales

•Efecto de clase y equivalencia terapéutica de antirretrovirales.

Situación actual. Familias farmacólogicas • En la actualidad existen 19 fármacos correspondientes a 4 familias farmacológicas:

Inhbidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos

ITIAN

Inhbidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos

ITINN

Inhbidores de la proteasa

IP

Inhbidores de la Fusión

IF

Zidovudina Nevirapina Saquinavir Enfuvirtide Didanosina Efavirenz Indinavir Lamivudina Lopinavir Zalcitabina Ritonavir Estavudina Nelfinavir Abacavir Amprenavir Tenofovir Fosamprenavir Emtricitabina Atazanavir

• Existen además 5 coformulaciones comercializadas:

AZT/3TC (Combivir) AZT/3TC/ABC (Trizivir) Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)

3TC/ABC (Kivexa) TDF/FTC (Truvada)

ITIAN disponibles en EspañaAntirretroviral Nombre

comercialPresentaciones Posologia Nºcaps/día

Zidovudina

AZT

Retrovir

Zidovudina C.

caps. 100 y 250 mg comp. 300 mg. Vial IV 200 mg y sol. 10mg/ml

250-300 mg c/12h 2

Didanosina

ddI

Videx Comp. 25, 50, 100, 150y 200 mg caps. entéricas de 125, 200, 250 y 400 mg.

<60 Kg: 250mg c/24h ó 125mg c/12h.

>60 Kg: 400 mg c/24hó 200 mg c/12h

1-2

Zalcitabina

ddC

Hivid Comp. 0,75 mg 0,75 mg c/8 h 3

Estavudina

d4T

Zerit Caps. 15, 20,30 y 40 mg < 60 Kg: 30 mg c/12h

>60 Kg: 40 mg c/12h

2

Lamivudina 3TC Epivir Comp. 150 y 300 mg.

Sol 10 mg/ml

150 mg c/12h ó

300 mg c/24h

1-2

Emtricitabina FTC

Emtriva Caps. 200 mg

sol oral 10 mg/ml.200 mg c/24h 1

Abacavir ABC Ziagen Comp. 300 mg

Sol 20 mg/ml

300 mg c/12 h ó

600 mg c/24 h

1-2

Tenofovir DF

TDF

Viread Comp. 300 mg 300 mg c/24 h 1

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN)

ITIAN. Características comunes

Potencia /actividad

Potentes inhibidores de la replicación viral. Forman parte de la mayoría de las combinaciones actuales del TARGA

Posología Muchos de ellos (ABC, TDF, 3TC, FTC, ddI) presentan una posología c/24h que favorecen la adherencia.

Resistencias Frecuentes. Alto grado de resistencias cruzadas entre ellos.

Reacciones adversas

Alta frecuencia de RAs: Toxicidad medular (anemia, neutropenia) y RAs gastrointestinales.

Toxicidad mitocondrial (acidosis láctica con esteatosis hepática, neuropatía periférica, pancreatitis) Lipoatrofia / lipodistrofia

Interacciones No presentan metabolización hepática por citocromo P450. No interacciones a este nivel

ITIAN. Fármacos del grupo.

ITIAN Características / Comentarios

Zidovudina

(AZT)

El AR más ensayado y uno de los más empleados en combinaciones TARGA. Importante toxicidad medular (anemia, neutropenia) y frecuentes molestias gastrointestinales.

Didanosina

(ddI)

Amplia experiencia clínica. Alta eficacia en numerosos EC. Muy utilizado también en la combinaciones del TARGA

Frecuentes molestias GI. Pancreatitis, poco común, dosis-dependiente y en ciertos casos, fatal. Prolongada vida media intracelular. Posología QD.

Zalcitabina

(ddC)

Poco utilizado. Posología TID. Pocos datos sobre su eficacia formando parte de TARGA. Alta frecuencia de neuropatía periférica. Estomatitis como RAM relativamente específica.

Estavudina

(d4T)

Tan eficaz como AZT. Menos trastornos GI que AZT y mínima toxicidad medular. Ampliamente utilizado en el pasado. Produce a largo plazo mayor frecuencia de toxicidad mitocondrial que otros ITIAN. Lipodistrofia puede ser más frecuente que con otros ITIAN.

ITIAN. Fármacos del grupoITIAN Características / Comentarios

Lamivudina

(3TC)

Es el ITIAN mejor tolerado, escasa toxicidad.

ITIAN de elección para combinarlo con otro AR de la misma familia. Mantiene/ aumenta la sensibilidad de los ITIAN timidínicos.

Muy susceptible a la resistencia. Pérdida de eficacia con una simple mutación (M184V). Resistencia no cruzada con otros ITIAN.

Emtricitabina

(FTC)

Análogo de la Lamivudina. Eficacia comparable.

Perfil de resistencias y de efectos adversos superponible a 3TC.

Tenofovir

(TDF)

Similar potencia que AZT o d4T. Actualmente es uno de los ITIAN preferidos para combinarlo en un TARGA de inicio.

Escasa toxicidad mitocondrial y lipodistrofia. Toxicidad a nivel renal.

Abacavir

(ABC)

La resistencia a ABC se suele desarrollar muy lentamente.

Buena tolerancia general, escasa toxicidad mitocondrial. Ocasionalmente (4-5%) grave reacción de hipersensibilidad que puede ser fatal.

ITI no nucleosídicos

Antirretroviral Nombre comercial

Presentaciones Posologia Nº caps/día

Efavirenz

(EFV)

Sustiva Caps. 50, 100, 200 y 600 mg

600 mg c/24 h 1

Nevirapina

(NVP)

Viramune Comp. 200 mg 200 mg c/12 h x 14 días seguir con 400 mg c/24 h

1-2

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN)

ITINN. Características comunes

Potencia /actividad Altamente eficaces en combinación con los ITIAN. Potencia virológica e inmunológica similar a los IP. Constituyen un componente fundamental del TARGA

Posología Simple. Los 2 ITINN se administran c/24h, favorecen la adherencia al TARGA.

Resistencias Rápido desarrollo de resistencias, cruzada. No resistencias cruzadas con ITIAN.

Reacciones adversas

Aceptable tolerancia. Perfil de RA es bastante diferente. Nevirapina presenta más problemas de seguridad, destacando por la gravedad, la hepatotoxicidad.

Interacciones Metabolización hepática (citocromo P450). Problemas de interacciones. Nevirapina es inductor, Efavirenz inductor o inhibidor.

ITINN. Fármacos del grupo

ITINN Características / Comentarios

Efavirenz Es el ITINN de elección en un TARGA. Elevada potencia antiviral. Tan eficaz como los IP.

Vida media prolongada, que permite administración c/24h.

Generalmente bien tolerado. Principal RA a nivel del SNC (pesadillas, mareos y somnolencia). Se recomienda la toma nocturna. Contraindicado en embarazo.

Nevirapina ITINN alternativo por su mayor toxicidad: Hepatotoxicidad grave, incluso mortal. Mayor riesgo en mujeres si CD4 >250 y hombres si CD4 > 400 cel./cc

Reacciones cutáneas: Exantema, flu-like (50% pacientes). Alta incidencia de rash. Casos raros pero graves de Stevens-Johnson y necrolísis epidérmica tóxica

Inhibidores de la proteasa

Antirretroviral Nombre comercial

Presentaciones Posologia Nº caps/día

INDINAVIR Crixivan Caps. 200 y 400 mg 800 mg c/8h 6

RITONAVIR Norvir Caps. 100 mg

Sol. oral 80mg/ml

600 mg c/12h 12

SAQUINAVIR Invirase Caps. 500 mg SQV/r 1000/100 mg c/12h 6

NELFINAVIR Viracept Comp. 250 mg

Polvo 50 mg NFV /g

750 mg c/8h

1250 mg c/12 h

9-10

AMPRENAVIR Agenerase Caps. 50 y 150 mg

Sol. oral 15 mg/ml

1200 mg c/12h

APV/r: 1200/200 c/24h

16

12

FOSAMPRENAVIR Telzir Comp. 700 mg FPV/r: 700/100 mg c/12 h 4

LOPINAVIR / RITONAVIR

Kaletra Caps. 133/33 mg

Sol oral 80/20 mg/ml

400/100 mg c/12h 6

ATAZANAVIR Reyataz Caps 100, 150, 200 mg (400 mg c/24 h)

ATZ/r 300 /100 mg c/24h

2

3

Inhibidores de la proteasa (IP)

Características comunes de los IP.

Potencia /actividad Se incluyen en las pautas triples con dos ITIAN. Amplia experiencia de uso, continúan siendo un componente básico del TARGA, especialmente en pacientes pretratados.

Posología En general, pautas posológicas más complejas (adm. 2 ó 3 veces /día y con un elevado nº de unidades) Su uso plantean problemas de adherencia.

Resistencias Cruzadas, son muy frecuentes entre los distintos IP

Reacciones adversas

Son frecuentes. Las más comunes son metabólicas: dislipemia y resistencia a la insulina. Anormalidades en la distribución de la grasa corporal.

Interacciones Elevada incidencia de interacciones farmacocinéticas con muchos medicamentos. En general, inhibidores del CYP3A4.

La combinación con Ritonavir a dosis baja, como potenciador farmacocinético es favorable y de elección

IP Fármacos del grupo

ITINN Características / Comentarios

Ritonavir El primer IP en demostrar eficacia.Muy mala tolerancia; potente inhibidor farmacocinético, nº interacciones con muchos fármacos. No se utiliza como único IP sino como potenciador farmacocinético a dosis bajas.

Lopinavir/ ritonavir

Combinación de IP/r de mayor experiencia y de elección basada en datos de eficacia virológica, resistencias, y tolerancia. Gran eficacia en pacientes naives y en pautas de rescate.Mala tolerancia GI (diarrea) e hiperlipidemia.

Saquinavir La presentación actual de 500 mg permite una dosificación de 1000 mg c/12h + 100 mg RTV c/12h.. No se recomienda su uso sin RTV como potenciador.

Aceptable tolerancia. Destaca trastornos gastrointestinales

Indinavir Amplia experiencia clínica y eficacia demostrada en numerosos estudios.

Principal problema: Nefrolitiasis (5-10%). Mala tolerancia digestiva. RA específica mucocutánea (alopecia, sequedad de piel y labios…)

Posología poco óptima; problemas de adherencia. Potenciado con RTV puede administrase BID.

IP Fármacos del grupoITINN Características / Comentarios

Nelfinavir Usado con ritonavir NO eleva de modo significativo sus niveles plasmáticos. Posología 1250 mg (5 caps.) c/12h. Potencia menor que otros IP/r. Mayor tasa de fallo virológico en EC que otros IP (LPV/r y FPV) y EFV.Buena tolerancia general. La RA más frecuente es la diarrea.

Amprenavir Adherencia limitada por su posología. No potenciado 1200 mg c/12h (8 caps / toma). APV/r 600 mg (4caps) c/12h + 100-200 mg RTV

Fosamprenavir Profármaco de APV. Se recomienda usar potenciado con RTV.

Posología optimizada: 700 mg (1 caps) c/12h +100 mg RTV c/12h.

Eficacia similar a Nelfinavir en naives e inferior a LPV/r en pacientes pretratados.

Atazanavir Único IP de administración QD, potenciado con RTV. Eficacia comparable a LPV/r en pacientes pretratados. No indicación aprobada en pacientes naives.

Mejor perfil lipídico que resto de IP. No hiperlipidemia. Principal RA: Hiperbilirrubinemia (90%). Disminución drástica del AUC con IBP.

Inhibidores de la FusiónAntirretroviral Nombre

comercialPresentaciones Posologia Nº

adm./día

Enfuvirtide

(T-20)

Fuzeon Vial 90 mg 90 mg c/12 h 2

IF Características / Comentarios

Enfuvirtide Tratamiento de segunda línea: Indicado, en combinación con otros AR, solo en casos de fracaso múltiples, al menos 1 AR de cada grupo o para aquellos que no han tolerado los tratamientos AR previos.

De administración SC c/12 h

Reacciones locales leves-moderadas en el punto de inyección; dolor de cabeza y fiebre

NO riesgo de interacciones metabólicas

Recomendaciones generales del TARGA •Se deben considerar dos tipos de pautas:

Pautas preferentes: Eficacia y durabilidad óptimas Tolerancia aceptable Poco complejas.

Pautas alternativas: menos eficaces, más tóxicas, más complejas.

• Factores a considerar en la selección del TARGA inicial:• Grado de inmunosupresión y CVP basal del paciente.• Adherencia• Complejidad de la posología• Restricciones alimentarias• Existencia de comorbilidades• Estilo de vida del paciente• Efectos adversos potenciales• Potenciales interacciones farmacocinéticas• Futuras opciones terapéuticas a reservar si fracaso terapéutico.

Combinaciones de antirretrovirales. Consideraciones generales

• Las combinaciones de al menos 3 AR que incluyan 2 ITIAN + 1 ó 2 IP o 1 ITINN constituyen el tratamiento de elección.

•En pacientes con inmudepresión avanzada (CD4 < 50) las combinaciones de 2 ITIAN + IP o EFV son las de mayor experiencia.

• Las pautas de 3 ITIAN son menos eficaces que 2 ITIAN + 1 ITINN y son menos eficaces que 2 ITIAN + 1 IP en pacientes con CVP muy elevadas.

• Muy poca experiencia clínica con la combinación de 3 AR de las tres familias, con regímenes de 2 IP o con 1 ITINN + 1 IP

• Los IF no deben usarse en terapia de inicio sino reservarse para fracaso a regímenes previos

ITIAN Asociaciones recomendadas y no recomendadas.

Asociaciones de ITIAN

De elección 3TC / FTC con AZT, ABC, TDF,ddI

AZT + 3TC

TDF + 3TC/FTC

ABC + 3TC

La preferencia dependerá del 3º fármaco elegido y del perfil de seguridad

Sencilla, eficaz, tolerancia aceptable, amplia experiencia.

Eficacia igual o superior (+ EFV) a AZT+3TC

Equivalente a AZT + 3TC

Alternativa d4T + 3TC Eficaz pero más tóxica

No recomendadas

d4T + AZT d4T + ddI TDF + ddI

3TC + FTC ddC + otro ITIANAZT+3TC+ABCTDF+3TC asociado a ABC o ddI

por antagonismopor su toxicidad Alta tasa de de fallo virológico precoz.. Rápida selección de resistencias (asociado a 1 ITINN)No beneficio adicional.

Menor eficacia, antagonismo o toxicidad aditivaMenor eficacia. Sólo si no poder usar IP o ITINNAlto índice de fracaso virológico precoz.

Criterios de selección de IP• La elección final del IP se basará en datos de eficacia, tolerancia, interacciones, posología, comorbilidad y farmacocinética.

• Los regímenes de IP potenciados con ritonavir son de elección por su mayor eficacia.

• Hay pocos estudios que comparen los IP/r. La eficacia entre ellos parece en general, similar.

• LPV/r es el régimen basado en IP de elección en pacientes naives. También tiene una elevada eficacia en tratamientos de rescate.

• En pacientes naives como alternativas se pueden considerar, SQV/r, FPV/r, IDV (preferentemente potenciado) y NFV como IP no potenciado. Atazanavir, no aprobado por la EMEA para esta indicación.

Recomendaciones para la selección del TARGA en pacientes naives

• PAUTAS PREFERENTES 2 ITIAN + 1 ITINN 2 ITIAN + LPV/r

• PAUTAS ALTERNATIVAS 2 ITIAN + 1 IP (potenciado o no) 3 ITIAN sólo en caso de no poder utilizar ITINN o IP

Combinaciones posibles PAUTAS

PAUTAS PREFERENTES (Combinación de un fármaco de cada columna)

Zidovudina

Abacavir

Tenofovir

Didanosina

Lamivudina o Emtricitabina

Efavirez

Nevirapina

Lopinavir/r

PAUTAS ALTERNATIVAS 2 ITIAN +

ATV/r, SQV/r, NFV, IDV/r, FPV/r(este último con 3TC+ABC)

PAUTAS EN CASO DE NO PODER USAR IP O ITINN

Zidovudina + Lamivudina + Abacavir

PAUTAS CONTRAINDICADAS

TDF + 3TC + ABC

TDF + ddI + 3TC

d4T + ddI + ABC

Regímenes de tratamiento antirretroviral Evidencia Número

unidades

TARGA DE ELECCIÓN

Basados en ITINN EFV + (3TC o FTC) + (AZT o TDF) AII 2-3

Basados en IP LPV/r + (3TC o FTC) + AZT AII 8-9

TARGA ALTERNATIVOS

Basados en ITINN EFV + (3TC o FTC) + (ABC o ddI o d4T)

NVP +(3TC ó FTC) + (AZT o d4T o ddI o ABC o TDF)

BII

BII

2-4

3-6

Basados en IP IP potenciados con RTV+ (3TC ó FTC) + (otro ITIAN):

LPV/r

ATV/r (no EMEA)

FPV/r

IDV/r

SQV/r

NFV (no asociado a RTV) + (3TCó FTC) + otro ITIAN

BII

BII

BII

BII

BII

C2

7-10

3-6

5-8

7-12

7-15

5-8

Basados en 3 ITIAN

ABC + AZT + 3TC (sólo si un régimen de elección o alternativo no pueda ser utilizado)

C2 2

Basado en Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults. Oct. 2005

Ventajas e inconvenientes de las combinaciones para el tratamiento antrirretroviral

Combinaciones de antirretrovirales

VENTAJAS INCONVENIENTES

2 ITIAN + 1 ITINN - Permite retrasar el uso de IP- Posología sencilla- Menos problemas de maldis-tribución grasa y dislipemia que regímenes IP.

-Pocos datos en pacientes con inmusupresión avanzada- Interacciones farmacocinéticas- Invalida ITINN como opciones de futuros tratamientos

2 ITIAN + 1 ó 2 IP -Combinación con mayor tiempo de experiencia clínica.- Eficacia clínica demostrada. Datos de amplios estudios prospectivos muestran beneficio sobre la supervivencia

- Posología compleja- Interacciones farmacocinéticas- Dificulta futuros tratamientos con IP.

3 ITIAN - Posología sencilla- Permite diferir IP e ITINN

-Pocos datos en pacientes con inmunosupresión grave.- Menor eficacia clínica que pautas con EFV.- Menor eficacia clínica que IDV en pacientes con CV > 100.000- Limita futuros tratamientos con ITIAN

Recomendaciones en la selección de un nuevo TARGA en pacientes con fracaso virológico a la primera pauta

TARGA previo TARGA nuevo

2 ITIAN + 1 ITINN 2 ITIAN (nuevos) + IP

2 ITIAN + 1 IP 2 ITIAN (nuevos) + 1 ITINN

2 ITIAN (nuevos) + 1 IP (nuevo)

2 ITIAN (nuevos) + 1 IP (nuevo) + 1 ITINN

3 ITIAN 2 ITIAN (nuevos) + 1 ITINN o 1 IP

1 ó 2 ITIAN + 1 ITINN + 1 IP

1 ITINN + 1 IP

Informe Resumen de Terapia Antirretroviral - Año 2005 HH.UU. Virgen del Rocío. Servicio de Farmacia Informe Resumen de Terapia Antirretroviral - AÑO 2005

U ENFERMEDADES INFECCIOSAS % Incumplimiento Núm. de Promedio de dias Promedio medio estimado Pacientes dispensados Coste/dia (€) (anual) DIDANOSINA , EFAVIRENZ , LAMIVUDINA , 95 70 19,66 3,77 EFAVIRENZ , LAMIVUDINA , TENOFOVIR , 83 69 24,89 2,20 EFAVIRENZ , LAMIVUDINA , ZIDOVUDINA , 66 66 15,85 3,55 DIDANOSINA , LAMIVUDINA , RITONAVIR , SAQUINAVIR , 48 66 17,33 5,65 LAMIVUDINA , LOPINAVIR + RITONAVIR , TENOFOVIR , 45 67 28,31 4,98 LAMIVUDINA Y ABACAVIR , ZIDOVUDINA , 43 68 13,42 1,19 EFAVIRENZ , TENOFOVIR + EMTRICITABINA , 41 67 24,36 1,75 ZIDOVUDINA, LAMIVUDINA Y ABACAVIR , 37 67 17,57 1,34 EFAVIRENZ , LAMIVUDINA Y ABACAVIR , 31 58 21,65 2,27 LAMIVUDINA , LOPINAVIR + RITONAVIR , ZIDOVUDINA , 30 65 19,24 1,19 DIDANOSINA , LAMIVUDINA , LOPINAVIR + RITONAVIR , 30 71 22,90 2,15 EFAVIRENZ , ESTAVUDINA , LAMIVUDINA , 29 64 19,41 5,21 LAMIVUDINA , NELFINAVIR , ZIDOVUDINA , 28 66 17,83 3,74 ESTAVUDINA , LAMIVUDINA , NELFINAVIR , 26 58 21,37 6,24 LAMIVUDINA , RITONAVIR , SAQUINAVIR , ZIDOVUDINA , 25 63 13,61 5,80 DIDANOSINA , LAMIVUDINA , NEVIRAPINA , 25 71 17,03 2,73 RITONAVIR , SAQUINAVIR , TENOFOVIR + EMTRICITABINA , 25 65 22,97 2,79 LOPINAVIR + RITONAVIR , TENOFOVIR + EMTRICITABINA , 25 65 27,24 3,13 LAMIVUDINA Y ABACAVIR , RITONAVIR , SAQUINAVIR , 24 66 20,48 3,47 LAMIVUDINA Y ABACAVIR , LOPINAVIR + RITONAVIR , 20 58 25,09 1,23 LAMIVUDINA , NEVIRAPINA , TENOFOVIR , 18 74 22,73 2,22 DIDANOSINA , LOPINAVIR + RITONAVIR , TENOFOVIR , 17 54 26,64 6,40 LAMIVUDINA , NEVIRAPINA , ZIDOVUDINA , 16 67 13,47 3,09 ATAZANAVIR , EFAVIRENZ , RITONAVIR , 16 55 25,49 3,19 ABACAVIR , LOPINAVIR + RITONAVIR , TENOFOVIR , 16 71 31,37 4,94 DIDANOSINA , RITONAVIR , SAQUINAVIR , ZIDOVUDINA , 15 62 12,14 4,95 ATAZANAVIR , LAMIVUDINA , RITONAVIR , TENOFOVIR , 14 61 31,45 1,11 LAMIVUDINA , RITONAVIR , SAQUINAVIR , TENOFOVIR , 13 69 22,61 2,29 ABACAVIR , DIDANOSINA , LOPINAVIR + RITONAVIR , 13 77 25,48 3,84 ATAZANAVIR , DIDANOSINA , LAMIVUDINA , RITONAVIR , 12 51 26,28 3,55 ATAZANAVIR , RITONAVIR , TENOFOVIR + EMTRICITABINA , 11 63 30,78 2,16 ESTAVUDINA , LAMIVUDINA , LOPINAVIR + RITONAVIR , 10 57 22,93 12,86

Variabilidad de las combinaciones del TARGA en HU. Virgen Rocío

43%

47%

8% 2%2 AN+1 NN2 AN+1 IP3 AN1 NN+1 IP

• El 88% uso un IP/r (el 12% restante sin RTV; el IP fue NFV)

•El 52,4% de los pacientes con IP/r utilizó LPV/r, el 41,2% SQV/r y el 6,3% ATZ/r

• En el 86% de los pacientes la combinación incluía 3TC o FTC.

• 1 AN fue siempre 3TC o FTC

• 85,5% con EFV

• 14,5% con NVP

TARGA de inicio utilizado en HU Miguel Servet

Tomado de Cilveti-Sánches y cols. “Estudio de la efectividad, supervivencia y seguridad de las terapias de incio en pacientes VIH”. Farm Hosp 2005: 29(5):323-330.

Necesidad de nuevos antirretrovirales

• Imposibilidad de erradicar la infección VIH con la terapéutica actual.

• Desarrollo de resistencias cruzadas a las diferentes clases de antirretrovirales

•Necesidad de adherencia estricta al tratamiento para conseguir una supresión viral mantenida.

• Aparición de efectos adversos graves y tardíos y múltiples interacciones farmacológicas

Incorporación de antirretrovirales en los Hospitales

• En el pasado, la necesidad de incorporar nuevos AR ha primado sobre una valoración / evaluación que estableciera criterios restrictivos o condiciones de uso.

• La utilización de un antirretroviral, previo a su comercialización, en ensayos clínicos, por un amplio número de pacientes, puede constituir un condicionante hacia su selección.

• Con la aplicación del TARGA, la infección VIH se ha transformado en una enfermedad crónica y controlable. Existe en la actualidad un arsenal terapéutico suficientemente amplio para plantearnos una selección en base a criterios estándares.

• Aportación de los nuevos AR: ¿Existe un verdadero beneficio clínico adicional o la mejora es marginal, modesta o inexistente ?

Criterios de selección a considerar en la valoración de un fármaco antirretroviral

• Eficacia demostrada en EC frente al tratamiento estándar adecuado, en términos de disminución de la CVP y CD4.

• Delimitar los subgrupos de pacientes que son más susceptibles de beneficiarse potencialmente con el nuevo antirretroviral.

• Optimización de la posología. Valorar su repercusión en una mejora en la adherencia.

• Perfil de seguridad aceptable, mejorando las RA conocidas de las alternativas existentes.

• Que posea un perfil de interacciones conocido y mejorado con respecto a las alternativas convencionales

• Valoración de su patrón de resistencias.

• El impacto económico de la introducción del nuevo fármaco.

Experiencias en la selección de antirretrovirales

• Atazanavir

• Emtricitabina

• Fosamprenavir

• Emtricitabina/Tenofovir

• Abacavir/Lamivudina

• Resumen de los aspectos más significativos de cada fármaco.

• Valoración comparativa de los informes para la evaluación y selección de diversos Hospitales.

Experiencias en la selección de antirretroviralesATAZANAVIR

• Nuevo IP de administración una vez al día (el único IP). Aportando además una reducción en el nº de unidades a ingerir. Debe usarse asociado a RTV.

• Eficacia comparable a LPV/r en pacientes pretratados (un solo EC). Eficaz en pacientes con fracaso por tratamientos previos, incluidos IP. No aprobado EMEA en pacientes naives.

• Potente efecto inhibidor del CYP34A. No asociar con IBP

• No parece asociarse con dislipemias. Elevada tasa de hiperbilirrubinemia e ictericia.

• Coste comparativo con LPV/r: 18,8% más elevado.

Criterios de uso aprobados para Atazanavir (4 informes)

• En adultos en combinación con otros AR, en pacientes pretratados, que presenten hiperlipemias y/o sean intolerantes a otros IP o fracaso a otras alternativas previas. (considerando la falta de eficacia en pacientes con cepas multirresistentes a IP, >4 mutaciones)

(3 evaluaciones) (Categoría D de la Guía GINF)

- En uno de ellos se establece además que NO se utilizará en casos de enfermedad colestásica previa. En todos los casos se realizará un estrecho control analítico de bilirrubina y se vigilará la posibilidad del tratamiento concomitante con IBP.

•En un Informe: No establece condiciones especiales de uso: “En pacientes previamente tratados con antirretrovirales y en los que existe susceptibilidad al fármaco determinada por el resultado de test genotípicos. Con seguimiento estrecho de las reacciones adversas.

Experiencias en la selección de antirretroviralesEMTRICITABINA

• Nuevo ITIAN análogo estructural de 3TC y con un perfil de resistencias y seguridad superponible.

• Elevada potencia intrínseca. Vida media intracelular larga Administración una vez al día

• Eficacia demostrada en pacientes naives (1 EC vs d4T asociados

ambos brazos a ddI + EFV) y en 2 EC en pacientes pre-tratados con un TARGA de supresión estable, como régimen de simplificación.

• No dispone de experiencia en pacientes con fracaso a múltiples regímenes previos.

• Coformulado con TDF (Truvada). Coste idéntico a 3TC

• En todas las Guías de consenso se considera a FTC como intercambiable con 3TC. No aporta ninguna ventaja frente a 3TC en términos eficacia, seguridad, resistencias o adherencia.

Criterios de uso aprobados para Emtricitabina (5 informes)

• Considerar a Emtricitabina como equivalente terapéutico (evidencia grado A) de Lamivudina. No incluirlo (como fármaco aislado) ya que 3TC presenta una mayor experiencia clínica.

(2 informes) ¿ categoría C2?

1 informe: Incluido como Uso restringido (categoría D), con recomendaciones específicas: NO en pacientes naives TARGA acordado en naives: AZT o ddI + 3TC + (EFV ó LPV/r). Sólo con fracaso virológico documentado, tras testar las posibles resistencias cruzadas.

2 Informes NO emiten ninguna propuesta de inclusión; en uno se expone que no aporta nada nuevo frente a 3TC y en otro recomendaciones de uso ambiguas o generales

Experiencias en la selección de antirretrovirales

FOSAMPRENAVIR• Profármaco de Amprenavir, que mejora el régimen posológico: 700 mg c/12 h asociado a RTV 100 mg c/12h.

• En pacientes naives, la eficacia fue similar a NFV (asociado a 3TC + ABC). En pacientes pretratados: 1 sólo EC vs LPV/r (asociados a 2 ITIAN) en pacientes con fracaso virológico a 1ó 2 IP. FPV/r NO demostró la no-inferioridad.

• Similar perfil de seguridad e interacciones que otros IP.

• FPV constituye una optimización de APV (lo sustituirá), considerándose (asociado a RTV) una alternativa a LPV/r en pacientes que no toleren esta opción.

• Coste comparativo con otros IP/r: 3 €/día superior a APV/r (30% más), muy similar a LPV/r y un 18,8% más económico que ATZ/r.

Criterios de uso aprobados para Fosamprenavir (5 informes)

1) Aprobarlo como uso restringido en las condiciones expresadas en la ficha técnica.

2) Se propone su inclusión, como equivalente terapéutico de APV, proponiéndolo sustituir, asociado a RTV según criterios EMEA,en pacientes en tratamiento con APV o como alternativa a LPV/r, retirando APV de la GFT. (2 informes)

3) Incluirlo con recomendaciones específicas (categoría D): No de elección en terapia de inicio y en pacientes pretratados, como alternativa a LPV/r, tras pruebas individuales de resistencia y antecedentes de tratamiento.

4) Incluirlo indicado en ambas poblaciones, naives y pretratados con otros IP, en estos últimos, la elección de FPV/r debe basarse en la evidencia de susceptibilidad por test de resistencias genotípicos

Abacavir/Lamivudina -KIVEXA- (asociación a dosis fija)

•Existe un EC de bioequivalencia donde demuestra, con respecto a la combinación por separado, específicamente esta condición.

• La equivalencia terapéutica ha sido probada en 2 EC dentro de un régimen TARGA con Kivexa vs fármacos por separado (ABC 300 mg c/12h)

• El coste del combinado supone un ahorro del 7% con respecto al tratamiento por separado

• Kivexa puede contribuir a simplificar el tratamiento y aumentar así la adherencia, aunque con reservas.

• Dos informes de evaluación contemplan la introducción de Kivexa, en uno de ellos con categoría D, ya que no es la asociación de elección acordada con Infecciosos.

Emtricitabina/Tenofovir -TRUVADA- (asociación a dosis fija)

• El desarrollo clínico se ha basado en demostrar la ausencia de interacciones entre ambos y la bioequivalencia de la combinación con respecto a los fármacos por separado.

• Ensayo clínicos de eficacia: EC abierto de no inferioridad, en pacientes naives, que compara TDF+FTC+EFV (todos c/24h; no se uso Truvada) vs AZT+3TC (Combivir) + EFV. A las 48 sem. El % pacientes con CV < 400 fue 11% inferior en el brazo de TDF.

• El coste de Truvada es un 2,8% más barato que FTC+TDF por separado y supone 1 ahorro de 1 comp/día.

• Truvada 46% más caro que Combivir (CI, coste incremental: 1723 €). Dado el NNT del ensayo de 9,09, el CEI es de 15.622 € (IC95% 9.252-41.007).

•Este EC, a pesar de sus limitaciones conlleva considerar en paciente naives esta terapia como preferente por lo que el informe evaluador propone incluirlo en asociación a EFV en pacientes naives.

Equivalencia terapéutica en antirretrovirales

• Este concepto está poco establecido con los antirretrovirales.

• Algunos ejemplos donde puede asumirse esta equivalencia:

EMTRICITABINA y Lamivudina 1

AZT vs ABC (cuando se combinan con 3TC + EFV) en pacientes naives2.

Estrategia de simplificación del TAR3:

El cambio de una terapia con la que se ha llegado a la supresión virológica absoluta por otra que mantenga dicha supresión y que permita reducir la complejidad del mismo, beneficiando la calidad de vida del paciente y mejorando su adherencia terapéutica.

Emtricitabina y Lamivudina. Demostración de equivalencia

Estudio FTC-303; Benson CA et al. A randomized study of Emtricitabine and lamivudine in stably supressed patientes with HIV. AIDS 2004 Nov 19; 18(17): 2269-76.

En pacientes previamente tratados con un TAR de supresión virológica estable. Se comparaba con lamivudina 150 mg c/12h vs FTC 200 mg c/24h en un TARGA con ITIAN e IP. Ensayo abierto randomizado 2:1 de no inferioridad, (análisis equivalencia para un delta del 15%). Variable principal: % pacientes con CVP < 400 copias/ml a las 48 semanas.

Resultados: Grupo FTC: 77% y Grupo 3TC 82% (p=0,27)

FTC es un claro ejemplo de equivalente terapéutico con 3TC (incluso las Guías de consenso los consideran intercambiables). En este caso, si puede afirmarse que la eficacia, el perfil de resistencias y de seguridad no manifiestan diferencias.

Equivalencia AZT vs ABC en combinación con 3TC + EFV.

Estudio CNA30024. Abacavir versus Zidovudine Combined

with Lamivudine and Efavirenz, for the Treatment of

Antiretroviral-Naive HIV-Infected Adults Edwin DeJesus el al. Clinical Infectious Diseases 2004;39:1038-1046

Ensayo aleatorizado, doble ciego de no inferioridad sobre 649 pacientes naives en el que se compara la eficacia y tolerancia de AZT vs ABC cuando se combinan con 3TC y EFV. Variable principal: % de pacientes con CVP <50 copias/ml a la semana 48.

Resultados: En un ITT la eficacia fue del 70% en el grupo de ABC vs 69% en el grupo AZT. El incremento de los linfocitos CD4+ fue significativamente más alto en el grupo con abacavir (mediana, 209 vs 155 células/µL). Un 8% de los pacientes que tomaron abacavir desarrollaron un síndrome de hipersensibilidad.

Estrategias de simplificación

• En pacientes con supresión virológica mantenida con una pauta con IP, sin fracaso previo con AN ni tratamientos subóptimos se puede simplificar a EFV, NVP o ABC. La supresión virológica y la mejoría inmunológica se mantienen e incluso mejoran, al sustituir el IP, al menos tras un año de seguimiento.

•No se recomienda simplificar a abacavir, cuando existe fracaso previo con AN o con tratamientos anteriores subóptimos.

•Está contraindicada esta simplificación a abacavir asociado a tenofovir y lamivudina o a tenofovir y didanosina

•En pacientes con carga viral indetectable, en su primera pauta terapéutica, es posible simplificar a pautas QD con EFV + 3TC o FTC + ddI o TDF.