Songur Psikiyatri Yayınları

Obsesif-Kompulsif Bozukluk'ta

Dirençli Olgularda Sağaltım Seçenekleri

Emrah SONGUR, M.D.

Ankara Onkoloji Hastanesi Psikiyatri Kliniği

Mart 2008

1

2

GirişTarihçe 5

Epidemiyoloji 6

Tanımlar 6

Obsesif Kompulsif Bozukluğun TedavisiBirinci basamak tedaviler 7

Bilişsel-Davranışçı Terapiler 7SSRI ile tedaviler 7Obsesif-Kompulsif Bozuklukta tedaviye direnç kavramı 9

Güçlendirme tedavileri 10Atipik antipsikotikler 10Klonazepam 12Buspiron 12Lityum 12Pindolol 12Klomipramin 12Trazodon 13Mirtazapin 13Triptofan 13Fenfluramin 13D-sikloserin 13Topiramat 13Memantin 14N-asetilsistein 14Nikotin 14Riluzol 14

Alternatif monoterapiler 15Monoamin Oksidaz inhibitörleri 15Klonazepam 15Buspiron 15Venlafaksin 15Atipik antipsikotikler 16Karbamazepin 16Okskarbazepin 16Duloksetin 16

Damar içi serotonin gerialım inhibitörü tedavisi 17

Deneysel ilaç tedavileri 17D-amfetamin 17Tiroid hormonları 17Oksitosin 17Antiandrojenler 17Aminoglutetimid 18Hypericum Perforatum 18İnositol 18Gabapentin 18Oral morfin 18Naltrekson 18Sumatriptan 19İmmunomodülatör tedaviler 19

İlaç dışındaki biyolojik tedavi yaklaşımları 20Elektrokonvülsif tedavi 20Uyku yoksunluğu 20Işık tedavisi 20Cerrahi uygulamalar 20Transkranyal Manyetik Stimülasyon 20Derin Beyin Stimülasyonu 20

Kaynaklar

3

4

Giriş

TarihçeOKB’nin tarihçesi eski çağlara kadar uzanır. Eski çağlarda din karşıtı tekrarlayıcı cinsel

düşünceleri olan insanlar kötü güçler tarafından ele geçirildikleri düşüncesiyle cezalandırılıyor ve

şeytan çıkarma ayinleri yapılıyordu. İncil'de de OKB 'den bahsedilmektedir. Nebuchadnezzar ‘ın

kralının kompulsiyonu tanrıya karşı işlediği günahlar için kendikendini cezalandırmak ve “büyükbaş

hayvanlar” gibi çimenleri yemekti.1

OKB’den pikiyatri literatüründe ise ilk kez 1621’de Robert Burton 'un "Melankolinin Anatomisi"

adlı eserinde bahsedilmiştir2. Bu eserde bir erkek hasta anlatılır. Bu hasta köprülerden geçememekte,

bir havuzun ya da yokuşun başında duramamaktadır. Sessiz ortamlarda ve kilise gibi yerlerde

"kontrolsüzce bağırmaktan" korkmaktadır. OKB’nin bir hastalık olarak tanımlanması Esquirol

tarafından 1838‘de yazılan psikiyatri kitabında olmuştur. Esquirol OKB‘yi bir monomani ve kısmi

çılgınlık olarak tanımlamış2, OKB‘yi melankolinin ya da depresyonun bir belirtisi olarak kabul

etmiştir3. 20. yy ‘da ise OKB ayrı bir sendrom olarak ele alınmaya başlanmıştır.4

5

EpidemiyolojiÖnceleri toplumda sıklığının daha az olduğu (yaklaşık %0.05) tahmin edilirken 1980 ‘lerde

yapılan araştırmalarda toplumdaki sıklığının %2,5 olduğu bulunmuştur (Myers et al. 1984; Robins

et al. 1984; Karno et al. 1988; Weissman et al. 1994). OKB ‘yi ruh hastalıkları arasında önemli kılan

özelliklerinden biri toplumda sık görülmesi diğeri ise hastaların semptomlar başladıktan ortalama 10

yıl kadar sonra psikiyatriye başvurmalarıdır. Bu süre içinde OKB önemli oranda iş gücü kaybına

neden olur. Amerika'da OKB'nin sebep olduğu ekonomik kaybın her yıl 8 milyar doları bulduğu

tahmin edilmektedir. (DuPont ve ark. 1995)

OKB erkeklerde ortalama 18, kadınlarda 21 yaşında başlar. Erken başlangıçlı OKB ailesel

geçişle ilintili olup erkeklerde daha fazla (%70) görülür. Çocuk ve ergenlerde; erkeklerde 1,5-2,5 kat

daha fazla görülür. (Last ve Strauss 1989) Ergenlik döneminden sonra sıklığın cinsiyetler arasındaki

farkı değişir ve hastalık kadınlarda daha fazla görülür.

Birinci derece akrabalarında OKB olan bireylerde hastalığın görülme oranı %35 (Pauls 1992),

herhangi bir akrabada OKB hikayesi olanlarda bu oran %20‘dir (Rasmussen ve Eisen 1991).

TanımlarObsesif-Kompulsif Bozukluk adından da anlaşılacağı üzere obsesyonlar ve kompulsiyonlarla

karakterizedir. DSM-IV TR‘nin OKB tanı kriterlerinin A maddesinde bu iki kavram oldukça

ayrıntılı tariflenmiştir. DSM-IV TR obsesyonları;

...kimi zaman istenmeden gelen ve uygunsuz olarak yaşanan ve belirgin anksiyete ya da sıkıntıya neden olan,

yineleyici ve sürekli düşünceler, dürtüler ya da düşlemler...

kompulsiyonları ise;

...Kişinin, obsesyona bir tepki olarak ya da katı bir biçimde uygulanması gereken kurallarına göre kendini

alıkoyamadığı yineleyici davranışlar (örn. el yıkama, düzene koyma, kontrol etme) ya da zihinsel eylemler

(örn. dua etme, sayı sayma, bir takım sözcükleri sessiz bir biçimde söyleyip durma)...

olarak tanımlar.

6

Saf obsesyonların olduğu OKB çok nadiren görülür. daha sıklıkla saldırganlık, cinsellik ve

beden temalarını içerir. Saf kompulsiyonlar saf obsesyonlardan da nadir görülürler ve daha ziyade

çocukluk dönemindeki OKB hastalarında görülürler.

Toplumda sık görülen bir ruhsal hastalık olması, tedaviye başlanmadan önce genç bireylerde

uzun yıllar oyunca belirtileri sebebiyle iş gücü kaybına uğraması bu hastalığı önemli kılmış ve son

yıllarda tedavisi konusundaki araştırmaların hızlanmasına sebep olmuştur.

Ben sizlere bu seminerimde OKB'nin tedavisini, özellikle de tedaviye yanıtsız vakalarda

sağaltım seçeneklerini özetlemeye çalışacağım.

Obsesif Kompulsif Bozukluğun Tedavisi

Birinci basamak tedavilerOKB'nin birinci basamak tedavilerini Bilişsel-Davranışçı Terapiler (BDT) ve SSRI türündeki

farmakotarpötik ajanlarla tedaviler oluşturur. Meta-analiz çalışmaları bu tedavi seçeneklerin

herbirinin OKB hastalarında tedavide etkin olduğunu göstermiştir. BDT hastalarının uzun dönem

izlemlerinin sonuçları daha iyi, ilaç kesimi sonrası nükslerin daha az olduğu bildirilmiştir.

Bilişsel-Davranışçı TerapilerDavranışçı tedavide amaç; kompulsiyonları artıran

durumların üstüne gitmek, bir yandan da

kompulsiyonları engellemektir. Bilişsel tedaviler ise

OKB'li hastaların yanlış bilişleri üzerine odaklanır.

Bu iki tekniğin (alıştırma, tepki engelleme ve bilişsel

yeniden yapılandırma) beraber kullanılması 1.

basamak OKB tedavisinde önemli yer tutar fakat

hastaların yaklaşık %20-30'u BDT'ye katılmak

konusunda isteksizdirler.

SSRI ile tedavilerSerotoninin OKB ‘nin patogeneziyle çok önemli bir

yere sahip olduğu düşünülmektedir. Bu görüş aşağıda

özetlenen gözlemlere dayandırılmıştır.

7

5-HT1D reseptörlerinin özelliklerii. Yoğunlukla OKB ile ilişkili olan prefrontal

kotreks ve bazal kaudat bölges inde

yerleşmişlerdir.

ii. Presinaptik oto reseptör olarak serotonin

transmisyonunu azaltır. OKB hastalarında

presinaptik 5-HT1D reseptörlerine aşırı duyarlılık

olabiliceği düşünülmektedir.

iii. Postsinaptik reseptör olarak da görev yapar.

iv. Presinaptik 5-HT1D reseptör yanıtı için daha

yüksek doz SGİ daha uzun süre verilmelidir. Bu

sebeple; Anti-obsesyonel etki antidepresan

etkiden daha uzun sürede çıkar.

Serotonin sisteminin OKB patogenezindeki rolüyle ilgili kanıtlar

1. SSRI’lar (Murphy et al. 1989; Greist et al. 1995) ve klomipramin (Thoren et al. 1980; Demir 2004) OKB tedavisinde etkilidirler.

2. Antidepresan etkiden bağımsız anti-obsesyonel etki (Heninger 1995)

3. M-klorfenilpiperazin (seçici serotonin reseptör agonisti) verildiğinde obsesyonel belirtiler alevlenir. Tersine bir serotonin antagonisti olan metergolin m-klorfenilpperazinin obsesyon artırıcı etkisini engeller.

Anti-obsesyonel ve anti-depresan etki arasındaki ilişki - SGI ‘lerinin oluşturduğu

serotonerjik transmisyon değişikiklerinin lateral frontal kotrekste medial fronal korteksten daha hızlı

olduğu gösterilmiş olup (Mansari et al. 1995); bu durum bize SGI’ların antidepresan etkisinin

neden anti-obsesyonel etkilerinden daha önce çıktığını açıklamaya yardımcı olur.

Farmakolojik challenge (zorlama) testleri sonuçları - M-klorofenilpiperazin (mCCP,

seçici olmayan serotonin reseptör agonisti) ile yapılan çalışmaların bazılarında mCCP verilen OKB

hastalarında obsesif semptomlarda alevlenme görülmüş, bazı araştırmalada ise bu bulgular

tekrarlanamamıştır. mCPP serotonin reseptörlerine etki etmektedir fakat seçici olarak belirli bir 5-

HT reseptörüne afinitesi yoktur. 5-HT1A ve 5-HT2C reseptörlerine afinitesi olan MK-212 ile yapılan

zorlama testlerinde OKB belirtilerinde alevlenme görülmemiştir. Aynı şekilde benzer bir durum 5-

HT1A reseptör agonisti ipsapiron için de geçerlidir. Bu üç maddeden mCCP ‘nin belirtilerde

alevlenmeye sebep olmasının diğer iki ajandan farklı olarak 5-HT1D reseptörlerine olan afinitesinden

kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu sebepe OKB patofizyolojisinin 5-HT1D reseptörleri ile ilgili bir

bozukluktan kaynaklanabileceği ortaya atılmıştır.

SGI tedavisinde doz ve süre

OKB tedavisinde SSRI'lar için optimal doz tam terapötik etkinin görüldüğü dozdur.

Tedaviye yanıtsızlıktan bahsetmek için bahsi geçen SSRI'ın e az 10 hafta bozunca optimal dozda

kullanılmış olması gerekir. Tedavi etkin dozda en az 1-2 yıl gibi uzun bir süre devam ettirilmesi

gerekir. Tedavi yanıtı birkez ortaya çıkınca daha sonra haftalar içinde artarak sürer.

8

İlaç Başlangıç dozu(mg/gün)

Günlük en yüksek doz(mg/gün) Süre

Klomipramin

Fluoksetin

Fluvoksamin

Sertralin

Paroksetin

Sitalopram

75 250-300 >10 hafta

20 80 >10 hafta

50-100 300 >10 hafta

50-100 200 >10 hafta

20 60 >10 hafta

20 60 >10 hafta

SSRI tedavisine yanıtın öngörücüleri

Bazı araştırmacılar OKB ne kadar şiddetli başlarsa o kadar iyi tedaviye yanıt verir,

iyileşme oranı daha yüksek olur derken, bir grup araştımacı da OKB'nin şiddetli başlamasını kötü

prognozla ilişkilendirmişlerdir.

Hastalığın başlangıç yaşı erken ise, hastalığın süresi uzun ise farmakoterapiye yanıt

azalmaktadır.

Cinsel içerikli ve dini konularda obsesyonların olması, yıkanma ritüellerinin olması,

biriktirme (hoarding) kompulsiyonlarının varlığı tedaviye kötü yanıtı artıran obsesyon ve

kompulsiyon tipleridir.

Diğer psikiyatrik hastalıklarla komorbiditenin varlığı da tedaviye yanıtı azaltır.

Zayıf içgörüsü olan hastalarda tedaviye yanıt daha azdır.

Şizotipal, Sınırda, Kaçıngan ve Obsesif-Kompulsif kişilik bozukluğunun varlığı kötü

tedavi sonucunun öngörücülerindendir.

Özetleyecek olursak; OKB semptomları erken yaşta ve şiddetli başlayan, cinsel ya da dini içerikli

obsesyonları ve yıkanma ritüelleri veya biriktirme kompulsiyonları olan, zayıf içgörülü, şizotipal, sınırda, kaçıngan ya

da obsesif-kompulsif kişilik bozukluğu olan OKB hastalarının SSRI'lara yanıt verme oranı düşüktür.

Obsesif-Kompulsif Bozuklukta tedaviye direnç kavramı

OKB hastalarında tedaviye direnç klinik düzeyde önemli bir problemdir. Zira birinci

basamak tedavilerinde hastaların %20-30'unda tedaviye yetersiz ya da kısmi yanıt alınmakta ya da

yanıtsızlık görülmektedir. SSRI tedavilerine yanıtsızlık ise yaklaşık olarak %40-60 arasındadır.

(Kaplan ve Hollander, 2003) İlk SSRI tedavisine yanıt vermeyen hastaların ikinci SSRI'a yanıt oranı

%20, 2. SSRI'a yanıt vermeyenlerin 3. SSRI'a yanıt oranı hiç de azımsanamayacak kadardır. Bu

sebeple tedaviye yanıtsızlık ve dirençten bahsetmek için klinisyenlerin dikkatli olması gerekir.

9

OKB'de tedaviye direnç dendiğinde ; bir tanesi klomipramin olmak üzere 3 farklı SSRI grubundan

farmakoterapötik ajanın optimum doz ve sürede kullanımına yetersiz veya kısmi klinik yanıt alınmış olması ya da

yanıtsızlığın olması akla gelmelidir. Ayrıca tedaviye dirençten bahsetmek için şu noktalara da dikkat edilmelidir.

Öncelikle hastanın OKB tanısı gözden geçirilmelidir. Olası psikiyatrik komorbit

hastalıkların varlığı tedavi stratejilerini değiştirecektir. İkinci olarak hastanın tedavisi sorgulanmalıdır.

Hasta birinci basamak tedavileri yeterli süre ve optimum dozda kullanmış mıdır? Üçüncü nokta

hastanın tedaviye uyumunun sorgulanmasıdır. Tedavi planının hasta tarafından iyi anlanmaması,

ilaçların sadece kötü hissedildiğinde alınması gibi sebeplerle tedavinin etkinliği azalacaktır.

Dirençli OKB hastalarında tedavi stratejileri (1) güçlendirme tedavileri (2) alernatif

monoterapiler (3) damar içi SSRI tedavileri (4) deneysel tedaviler (5) ilaç dışı tedaviler (EKT, TMS,

Cerrahi vb. gibi) başlıkları altında incelenebilir.

Güçlendirme tedavileri

Atipik antipsikotiklerSerotonerjik hipotez OKB ‘nin kompleksliğiyle karşılaştırıldığında çok basit kalmaktadır. Zira

OKB basitçe serotonin eksikliğiyle açıklanamaz. OKB hastalarının birçoğunda tedaviye kısmi cevap

alınması ve hastaların %40’ı kadarında SSRI’lara cevap alınamaması yaygındır. Ayrıca serotonerjik

sitem dışındaki monoaminerjik sistemleri de etkileyen bir TCA olan klomipraminin bazı dirençli

OKB vakalarında SSRI ‘lara üstün gösterilmiş olup; bu durum serotonin dışında diğer

monominlerin de OKB patofiyollojisine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

OKB ve dopaminerjik sistem arasında ilişki

olduğunu düşündüren gözlemlerden biri yüksek doz

psikostimülan alan hastalarda OKB belirtilerinin gözlenmesi ve

bu belirtilerin dopamin blokajı yapan ilaçlar kullanılarak

azaltılabilmesidir. Örneğin; DEHAB hastalarına verilen yüksek

doz amfetamin (1 mg/Kg d-amfetamin veya 2 mg/Kg

metilfenidat) sonrasında 7 yaşında bir erkek hastanın her akşam

evde saatlerce elektrikli süpürgeyle halıları süpürdüğü ya da

başka bir hastanın yemek ve uyumak haricinde 2 gün boyunca

Legolarla oynayabildiği görülmüştür.

Ayrıca preklinik çalışmalarda OKB patofizyolojisinden çok önemli rolü olduğu

düşünülen serotonerjik sistemle dopaminerjik sistem arasında bazal ganglionlarda ve beyinin diğer

bölgelerinde anatomik ve işlevsel bağlantıları olduğu bilinmektedir.

Dopamin nöronlarının fazla olduğu beyin bölgelerinden olan bazal ganglionlarda

infeksiyöz, toksik ve vasküler patolojilerden sonra OKB belirtilerinin ortaya çıktığı rapor edilmiştir.

10

Bunları biliyor musunuz?

Serotonin ; s t r iatota lamokort ika l yolaklarda iletimin önemli bir bileşenidir. Ve olasılıkla bu yolakta dopamin fonksiyonu üzerine tonik inhibitör etki yapar. Serotonerjik aktiviteyi artıran SSRI, klomipramin gibi ilaçların yanında antipskotiklerin güçlendirici tedavi olarak verilmesinin bir amacı da bu bölgedeki dopamin iletiminin serotonin üzerinden tonik inhibisyonuna yardım etmek olabilir.

Dopaminerjik challenge (zorlama) çalışmalarındaki sonuçlar değerlendirildiğinde genel

olarak OKB ‘de bir dopaminerjik transmisyon artışı olduğu kanatine varılmıştır.

Amigdala OKB patofizyolojisinde etkili bir yapıdır. Amigdala aracılığıyla koşullu

korkunun kazanılması ve dışa vurumunun, medial prefrontal korteks tarafından geribildirim

mekanizmasıyla etkin olarak engellendiği düşünülmektedir. Amigdalanın kortikal inhibisyona yanıtı

mezolimbik dopaminerjik sistemden etkilenir.

OKB tedavisinde düşük doz atipik antipsikotik ilaçların SRİ ilaçlara ek olarak

kombinasyon tedavilerinde kullanılması, karşıt sonuçları olan araştırmalar da olmasına rağmen,

tedaviye dirençli olgularda yüz gülürücü sonuçlar vermektedir. OKB tedavisinde güçlendirici tedavi

olarak kullanılan atipik antipsikotik ajanlar; (1) risperidon (3 mg/gün) (2) olanzapin (2,5-10 mg/gün

ortalama 5 mg/gün) (3) ketiapin’dir. 2006 yılında Molecular Psychiatry dergisinde Bloch ve

arkadaşlarının yayımladığı gözden geçirme makalesinde risperidon ve halloperidolle

augmentasyonun etkin olduğu fakat olanzapin ve ketiapinin etkin olmadığı belirtilmiştir. Bunun

sebebinin daha önceki araştırmalarda farklı araştırma desenlerinin kullanılmış olması ve risperidon

ve haloperidol ile risperidonun görece daha çok D2 reseptör blokajı yapması olabileceği şeklinde

açıklanmaya çalışılmıştır. Kombinasyon tedavilerinin dopaminerjik transmisyonu sinerjik olarak

etkileyerek artırdığı gösterilmiştir. Tedaviye dirençli OKB hastalarının yaklaşık 1/3'ü

antipsikotiklerle augmentasyona cevap verir. Tik bozukluğuyla birlikte olan OKB hastalarında bu

augmentasyon stratejisinin daha etkili olacağı söylenmektedir. Antipsikotiklerle augmentasyonun

etkinliği için 1 ay süreyle tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.5

Amisülpirid

DSM-IV kriterlerine göre OKB tanısı almış, SRI tedavisine cevapsızlık hikayesi olan 20

hastaya devam eden SRI tedavisine ek olarak 200 mg/gün amisülpirid başlanmış. 600 mg/gün doza

kadar çıkılmış. Araştırmanın sonucunda YBOCS'da istatistiksel olarak anlamlı düşüş saptanmıştır.6

Aripiprazol

Literatürde OKB'de davranışçı psikoterapi-sertralin kombinasyonuna kısmi yanıt veren

bir vakada7, sitalopram tedavisi alan clomipramine dirençli bir vakada 8 ve daha önce klomipramin-

klozapin kombinasyonu tedavisine cevap vermemiş essitalopram kullanan bir vakada 9 aripiprazol

ile güçlendirici tedavinin başarılı olduğu rapor edilmiştir. Bunun yanında aripiprazol kullanımına

bağlı 2 OKB olgu sunumu da mevcuttur.10

Araştırmacılar güçlendirme amaçlı düşük doz atipik antipsikotik ilaç kullanımında; ilaç

kesildikten sonra 8 hafta içinde %83,3 hastada nüks görülmüş olması sebebiyle erken dönemde

antipsikotik tedavisinin kesilmesini önermemektedirler. Ayrıca klinisyenlerin özellikle klozapin

kullanımıyla tetiklenen obsesif-kompulsif belirtiler konusunda dikkatli olması gerekir. En çok olgu

bildirimi klozapin ile de olsa olanzapin, risperidon ve ketiapinle de tetiklenen OKB vakaların vardır.

11

Bu vakaların çoğunda hastalar şizofreni, başka psikotik bozukluklar ya da ikinci eksen bozuklukları

gibi çoklu tanılar almışlardır.

Klonazepam

Benzodiazepin grubu ilaçlardan biri olan klonazepam OKB tedavisine SSRI'ların

yanında augmentasyon için ya da OKB tedavisinde monoterapi seçeneği olarak kullanılabilir.

Özellikle anksiyeteli, ajite OKB hastalarında etkin olduğu fakat sedasyon yapıcı etkilerinin problem

teşkil edebileceği unutulmamalıdır. Augmentasyon stratejilerinde klonazepam 0,5 mg/gün dozla

SSRI'ın yanında başlanarak en yüksek 5-6 mg/gün'e kadar kullanılabilir. Önerilen süre en az 4

haftadır.

Buspiron

5-HT1A reseptörlerinin parsiyel agonisti olan buspiron sinaptik aralıkta serotonin

aktivitesini artırarak augmentasyon yapmaktadır. Özellikle yaygın anksiyete bozukluğ olan OKB

hastalarında tercih edilebilecek bir seçenek olabilir. Tedaviye 15 mg/gün dozla başlanması ve günlük

dozun üçe bölünerek maksimum 30-60 mg/gün olacak şekilde 6 hafta süreyle kullanılması

önerilmektedir.

Lityum

Hücreye triptofan alınımını artırarak presinaptik serotonin salınımını artırdığı

sanılmaktadır. Hastalarda OKB belirtilerinden ziyade eşlik eden depresif belirtilere etkili olduğu

düşünülmektedir. Bu sebeple depresyonlu OKB hastalarında Li ile augmentasyon bir seçenek olarak

düşünülebilir.

Pindolol

5-HT1A agonisti veya antagonisti olduğu konusunda tartışmaların sürmesi sebebiyle

pindolol ile OKB tedavisinde augmentasyon araştırmalarında varılan sonuçlar çelişkili olarak

yorumlanmaktadır.

Klomipramin

SSRI'larla (özellikle fluoksetinle) beraber klomipramin kullanımı tek başına

klomipramine yanıt vermemiş OKB hastalarında kullanılabilir. Bu durumda fluoksetinin

klomipraminin kan seviyesini artıracağı hesaba katılarak görece daha düşük dozlarda klomipramin

kullanılması önerilir. Hastaların bu kombinasyon tedavisi sırasında serotonin sendromu açısından

yakından izlenmesi gerekir.

12

Trazodon

Antiobsesyonel etkisi tartışmalı zayıf SGI etkili bir antidepresandır. Uykusuzluk

yakınması olan OKB hastalarında 100-200 mg/gün dozda kullanılması önerilmektedir.

Mirtazapin

Komorbit depresyonu olan ve olmayan 49 OKB hastasında 2-tailed, tek kör, 12 haftalık

klinik çalışmada 20-80 mg/gün sitalopram dozlarına plasebo ve 15-30 mg/gün mirtazapin

eklenmiş. Haftalık Yale-Brown Obsesif Kompulsif Skalası, Hamilton Depresyon Ölçeği ve Clinical

Global Impressions ölçeği ile değerlendirme yapılmış. 4 haftalık mirtazapin augmentasyonu

sonunda YBOCS'da %35 oranında azalma görülmüş. 8 ve 12. haftalık izlemlerde 4. hafta ile

aralarında fark bulunamamış. Mirtazapin augmentasyonunun sitalopramın etkinliğinin daha çabuk

ortaya çıkmasına yardımcı olduğu ve daha az yan etki profili gösterdiği söylenmektedir.11

Triptofan

L-triptofan serotonin öncülüdür. SGİ-pindolol kombinasyonuna triptofan eklenmesinin

OKB belirtilerini anlamlı olarak azalttığı gözlenmiştir. SSRI'larla kombinasyonunda ölümcül bir

durum olan eozinofilik-miyalji sendromuna yol açabildiği için kullanımı konusunda soru işaretleri

mevcuttur. Ortalama 2-10 gr/gün dozda kullanılması önerilmektedir.

Fenfluramin

OKB hastalarında augmentasyon tedavilerinde kullanılabileceği söylenen fenfluramin

ciddi kardiak etkileri sebebiyle üretici firma tarafından piyasadan kaldırılmıştır.

D-sikloserin

D-sikloserin kısmi N-methyl-d-aspartate (NMDA) glutamaterjik reseptör agonisti bir

ajandır ve OKB'de davranışçı terapide augmentasyon seçeneği olarak etkisi araştırılmıştır. Yapılan

randomize çift kör araştırmada d-sikloserin augmentasyonun plaseboya üstün olduğu görülmüş.

Ayrıca tedavi sonrasında hastalarda depresif belirtilerin azaldığı rapor edilmiştir.12 Başka bir

araştırmada ise d-sikloserinin kaçınma davranışı ve ritüellere sebep olan obsesyonlara bağlı distresi

azalttığı iddia edilmektedir.13 Bu sonuçların tersini iddia eden sonuçlar da rapor edilmiştir.14

Topiramat

Rosenberg ve arkadaşları OKB'li çocuk hastalarda kaudat nükleusta glutamaterjik

aktivite artışı olduğunu ve bu artışın SSRI tedavisiyle azaldığını voxel proton MRI spektroskopiyle

göstermişlerdir.15 Bu gözlemden yola çıkarak glutamaterjik aktivite üzerine inhibitör etkileri olan bir

antikonvülzan olan topiramatın SSRI tedavilerine yanıtsız ya da kısmi yanıt alınan OKB

13

hastalarında augmentasyon stratejisi olarak uygulanabileceği düşünülmüştür. 200-300 mg/gün doz

aralığında topiramatın SRI tedavisine augmentasyon amacıyla eklenmesinin etkinliği gösterilmiştir.16

Ayrıca SSRI ve topiramat kombinasyonunun etkinliğiyle ilgili vaka bildirimleri mevcuttur.17 Bunun

yanında literatürde düşük doz topiramat kullanımı sonrası bir multipl skleroz hatasında OKB

geliştiği bildirilmiştir.18

Memantin

Kompetetif olmayan NMDA antagonisti olan memantinin OKB'de hiperglutamaterjik

aktivasyon üzerine inhibitör etkiyle tedavide kullanılabileceği düşünülebilir. Memantin'in OKB'de

augmentasyon için kullanılması ilk kez 34 yaşındaki kontrol etme kompulsiyonları ve kızına zarar

vereceği düşüncesi olan bir kadın hastada Poyurovsky tarafından 2005'de vaka olarak bildirilmiştir.19

Daha sonra bazı araştırmacılar kontrol etme kompulsiyonlarının ağırlıklı olduğu OKB hastalarında

hafızayı güçlendiren memantin gibi ilaçların tedavi seçeneği olarak kullanılabileceğini ortaya

atmışlardır.20 Memantinin OKB tedavisinde kullanımı vaka raporlarıyla sınırlıdır.

N-asetilsistein

N-asetilsistein (NAC) karaciğer koruyucu etkisi için aşırı doz asetaminofen alımı

tedavisinde kullanılan bir aminoasit türevidir. Ayrıca beyinde glutamat nörotransmisyonunu modüle

eder. N-asetilsistein glial hücrelerde glutamat/sistin antiporter için substrat olan sistine dönüştürülür.

Sistinin glial hücreler tarafından geri alınımı, glutamatın glutamaterjik sinir teminalleri üzerindeki

inhibitör etkili metabotropik glutamat reseptörlerini uyardığı ekstraselüler boşluğa transportunu geri

çevirir. Böylece glutamatın sinaptik salınımını azaltır.21 Bu bulgudan yola çıkarak N-asetilsisteinin bir

SRI-refraktör OKB vakasından etkin olduğuyla ilgili vaka bildirimi mevcuttur. NAC

augmentasyonuyla ilgili çift-kör randomize, plasebo kontrollü araştırmalar ihtiyaç varır.

Nikotin

Nikotinin OKB hastalarında augmentasyon tedavisinde kullanımıyla ilgili literatürde bir

vaka rapor edilmiştir. 31 yaşında, cinsel içerikli obsesyonları ve düşüncelerinin seslendirilme

kompulsiyonu olan hastada 1000 mg/gün valproat, 200 mg/gün klomipramin tedavisine 4 mg

nikotin içeren nikotin sakızı eklenmiş ve hastanın kompulsiyonlarının şiddeti ve sıklığında 4 hafta

sonra belirgin azalma görülmüştür.22 Nikotinin kompulsiyonlar üzerine olan etkisi Carlsson'un

2001'deki makalesinde23 belirttiği üzere muhtemelen striatumda asetilkolin azalması ve orbitofrontal

kortekste hiperglutamaterjik aktiviteyi düşürmesi olarak açıklanmaktadır.

Riluzol

Antiglutamaterjik özelliği olan riluzol; kortikal nöronlarda sodyum bağımlı iyon

kanallarını inaktive eder, glutamat salınımını ve GABA geri alımını inhibe eder. Riluzolün;

14

depresyonun eşlik ettiği, daha önce SSRI'lara ve antipsikotik augmentasyonuna cevap vermemiş bir

OKB hastasında güçlendirme stratejisi için başarıyla kullanıldığı rapor edilmiştir.24 Aynı

araştırmacılar bu vakalarından yola çıkarak daha sonra SRI'a yanıtsız, tedaviye refraktör OKB

hastalarında riluzol augmentasyonunu açık-uçlu bir araştırma tasarlamışlar ve sonuçta riluzolün

belirgin yan etkileri olmaksızın antiobsesyonel, antidepresan ve antianksiyete özelliği olduğunu ileri

sürmüşlerdir.25 Daha sonra başka bir araştırmada daha az hasta sayısıyla bu sonuçlar

desteklenmiştir.26

Alternatif monoterapiler

Monoamin Oksidaz inhibitörleri

Geridönüşümsüz MAO inhibitörlerinin (fenelzin, klorjilin) OKB tedavisinde monoterapi

seçeneği olarak kullanımıyla ilgili araştırmalar mevcuttur. Eştanılı panik bozukluğu ya da agorafobisi

olan OKB hastalarında düzelme bildirilen olgular mevcuttur. Fenelzin ile tedaviye 15 mg/gün ile

başlanması, her 3-4 günde bir 15 mg/gün artırılması 60-90 mg/gün optimum dozlara ulaşılması ve

en az 10 hafta kullanılması önerilir.

Klonazepam

Klonazepamın tek başına antiobsesyonel etkinliğinin olduğu düşünülmektedir.

Klomipramine yanıtsz hastaların %40'ı klonazepama yanıt vermektedir. İlk 3 haftada

klomipraminden daha etkili bulunmuştur. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda bu sonuçlar

desteklenmemiştir.

Buspiron

İyi tolere edilebilen bir ajandır. Özellikle OKB ile birlikte fiziksel rahatsızlığı olan ya da

yaygın anksiyete bozukluğu olan hastalarda yararlı olabileceği vurgulanmıştır.

Venlafaksin

Venlefaksin klomipramine benzeyen ancak antikolinerjik, antihistaminik ve ! alfa-

adrenerjik bloke edici etkisi olmayan, noradrenalin ve serotonin gerialım inhibitörüdür. SSRI'lara

dirençli ya da ilaç yan etkilerini tolere edemeyen OKB hastalarında etkin olduğuna dair olgu

bildirimleri olmasına rağmen OKB'de etkinliğiyle ilgili yeterli randomize çif-kör plasebo kontrollü

çalışma yoktur.

15

Atipik antipsikotikler

Atipik antipsikotiklerin OKB'de monoterapide kullanımıyla ilgili yeterli veri

bulunmamaktadır. Klozapinin OKB belirtileri üzerine etkisiz olduğu, risperidon monoterapisiyle

düzelme görüldüğü bildirilmiştir.

Aripiprazol

8 haftalık açık-uçlu bir araştırmada DSM-IV'e göre OKB tanısı almış ve araştırma

başladığında psikofarmakolojik tedavi görmeyen 8 hastaya 10-30 mg/gün doz aralığında aripiprazol

tedavisinin etkin olduğu ve özellikle kompulsif belirtilerde azalmaya sebep olduğu gösterilmiştir.27

Karbamazepin

Karbamazepin dopamin sistemiyle etkileşmeksizin beyinde noradrenalin salınımını ve

"turnover"ını azaltır. OKB'de etkinliği konusundaki verilerin kanıt düzeyi düşüktür, 2 olgu raporu ve

birkaç olgu serisinden ibarettir.28

Okskarbazepin

OKB'de kullanımıyla ilgili bir vaka raporu29 mevcut olduğundan kanıt düzeyi çok

düşüktür.

Duloksetin

Bir SNRI olan duloksetinin OKB'de monoterapide kullanılmasıyla ilgili olarak bir vaka

raporu30 ve bir vaka serisi31 mevcuttur. Bu vakalarda duloksetin 120 mg/gün 12 haftaya kadar

kullanılmıştır.

İlaç Günlük en yüksek doz (mg/gün) Süre (hafta)

Klonazepam 5 - 6 >4

Antipsikotikler

Pimozid 3 >4

Risperidon 2 - 3 >6

Olanzapin 5 - 10 >6

Buspiron 60 >8

Pindolol 7,5 >6

16

Damar içi serotonin gerialım inhibitörü tedavisi

Türkiye'de damar içi SSRI preparatı bulunmamaktadır. Damar içi SSRI olarak

klomipramin ve sitalopram ile OKB hastalarında olgu sunumları ve araştırmalar mevcuttur. Damar

içi SSRI uygulamasının güvenli ve hızlı etkili olduğunu ve yanıtın erken başlamasının oral SSRI

tedavisine iyi yanıtın öngörücüsü olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca hastalarda tedaviye olan

motivasyonu artırdığı görülmüştür.

Deneysel ilaç tedavileri

D-amfetamin

Kokain, metilfenidat ve amfetamin gibi ajanlar dopaminerjik aktiviteyi artırırlar.

Hastaların bazılarında uyarıcı ajanlar OKB belirtilerini alevlendirmiş, bazı hastalarda ise

azaltmıştır. Bunun sebebinin bu ajanların dopaminerjik transmisyon yanında serotonin ve

norepinefrin deşarjını da artırmaları olduğu ve araştırmalar değerlendirilirken bu özelliklerinin

gözönünde tutulması gerektiği söylenmektedir. Çift-kör crossover bir çalışmada 12 kronik OKB

hastasında D-amfetaminin tek doz kulanımıyla OKB belirtilerinde azalma olduğu bildirilen

araştırmalar mevcuttur.32 Uzun süreli kullanımıyla ilgili çalışmalar yoktur.

Tiroid hormonları

Depresyon hastatalarında augmentasyon stratejisi olarak kullanılıyor olması OKB'de de

etkili olabilecekleri hipotezinin ortaya çıkmasına sebep olmuştur. Fakat 25-50 mg/gün dozlarda

tiroid hormonu eklenmesinin antiobsesyonel etkisi gösterilememiştir.

Oksitosin

Oksitosinin OKB ‘de kontrol kompulsiyonlarıyla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Hamilelik dönemi ve sonrası OKB belirtilerinde alevlenme olması artan oksitosine bağlanmıştır.

Burun içi oksitosin tedavisinin OKB tedavisinde etkinliğiyle ilgili çelişkili sonuçlar mevcuttur.

Antiandrojenler

OKB semptomları sıklıkla pubertenin erken dönemlerinde başlar. Bazı kadın hastalar

OKB semptomlarının mestürasyon öncesi arttığını ifade etmektedirler. Gonadal steroidlerin OKB

üzerine etkisiyle ilgili bir başka gözlem semptomların postpartum dönemde kadın hastalarda

alevlenmesidir. Bu alevlenme siproteron asetat, testolakton ve spiranolakton gibi antiandrojen

ajanlarla tedaviyle gerileyebilmektedir. Fakat bu tedavi seçenekleriyle ilgili kontrollü çalışmalara

gereksinim vardır.

17

Aminoglutetimid

Adrenal steroid baskılayıcısıdır. Bir hastada fluoksetinle kombinasyonunun belirtilerde

belirgin düzelmeye sebep olduğu, 4,5 yıllık izlemde aminoglutetimidin kesilmeye çalışıldığı her

seferde belirtilerin alevlendiği rapor edilmiştir.33

Hypericum Perforatum

900 mg/gün hiperisinin OKB tedavisinde etkin olduğu bildirilmiştir.34

İnositol

Bir glukoz izomeri olan ve fosfatidilinositol döngüsünde prekürsör işlevi bulunan

inositolün OKB tedavisinde monoterapide etkin olabileceği söylenirken35, SSRIlara eklendiğinde

etkin olduğu ile ilgili kanıt yoktur.36

Gabapentin

Gabapentinin OKB tedavisinde kullanılmasıyla ilgili literatürde iki araştırma mevcuttur.

Bu iki araştırmada da gabapentin fluoksetinin yanına güçlendirici tedavi olarak eklenmiştir. DSM-

IV'e göre OKB tanısı alan 40 hastadan 20 hastaya yalnız fluoksetin, diğer 20 hastaya fluoksetin ile

beraber gabapentin eklendiğinde, tedavinin ilk 8 haftasında etkinlik açısından iki grup arasında fark

yokken, gabapentin eklenen grupta fluoksetinin antiobsesyonel etkisinin istatistiksel anlamlı olarak

daha erken başladığı bulunmuştur.37

Oral morfin

Endojen opiyoid sistemin OKB nörobiyolojisinde etkili olduğuyla ilgili bulgular OKB'de

opiyoidlerin kullanımıyla ilgili araştırmalara vesile olmuştur. Nalokson ile OKB belirtilerinde

alevlenme görülmüş 38, bir vakada subkütan 10 mg morfin sülfat ekleme tedavisiyle kısa süreliğine

(birkaç günlüğüne) belirtilerde azalma görülmüştür.39

Naltrekson

Daha önce değişik obsesif kompulsif spektrum bozukluklarında (kleptomani40, patolojik

kumar41, trikotilomani42) ve OKB'yle benzer nörobiyolojik özellikleri paylaşan alkol bağımlılığında43

etkinliğiyle ilgili araştırmalar yapılmış olan naltreksonun OKB hastalarının tedavisinde

augmentasyon için kullanımı açık-uçlu, plasebo kontrollü, cross-over bir çalışmada araştırılmıştır. Bu

araştırmada tedaviye naltrekson eklenmesi obsesif belirtilerden bağımsız olarak hastalarda anksiyete

ve depresyonu artırmakta, obsesif kompulsif belirtilerde değişikliğe sebep olmamaktadır.

Araştırmacılar bunun sebebini; kompulsiyonların yarattığı ödül etkisinin naltrekson sebebiyle

zayıflaması, hastaların aynı etkiyi yaratmak için kompulsiyonlarının şiddetini artırması olarak

18

açıklamışlardır. Buna rağmen naltreksonun OKB hastalarında davranışçı terapide kompulsiyonların

sebep olduğu rahatlamayı azaltarak davranışçı terapiye kombine edildiğinde bir tedavi seçeneği

olabileceği aynı araştırmacılar tarafından vurgulanmıştır.44

Sumatriptan5-HT1D reseptör agonisti olup OKB belirtilerini alevlendirir. Fakat bazı araştırmacılar

tarafrından sumatriptanın akut dönemde 5-HT1D agonizması sebebiyle OKB belirtilerini

alevlendireceği fakat uzun dönemde 5-HT1D reseptörlerini duyarsızlaştıracağı ve SRI tedavisine

yanıtı artıracağını öngörülerek bir araştırma yapılmıştır. Akut dönemde sumatriptanın OKB

belirtilerini artırdığını fakat 3 aylık takipte paroksetin alan hastalarda tedaviye cevabı artırmamış ve

tedaviye cevabı hızlandırmamıştır.

İmmunomodülatör tedavilerPANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections) ilk

kez Swedo ve arkadaşları tarafından tanımlanan bir hastalıktır.

Akut romatizmal ateş sonrası görülen komplikasyonlardan biri olan Sydenham Koresi’nde

hastalarda %80 oranında OKB belirtileri görülmektedir. Bu belirtilerin ortaya çıkışı A grubu ß

hemolitik streptokok enfeksiyonu ile zamansal olarak ilişkilidir. Belirtiler A grubu ß hemolitik

streptokok enfeksiyonunu takiben ortaya çıkar ve alevlenmelerle epizodik gidiş gösterir. PANDAS

vakalarında ilginç olarak antimikrobiyal profilaksi ile OKB belirtilerini azalır. Ayrıca IV Ig ve

plazmaferez gibi tedavi seçenekleri de belirtilerin gerilemesine sebep olur.

Amerikan Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü PANDAS KriterleriOKB ya da bir tik bozukluğunun olması

3 yaş ile ergenlik arası bir zamanda başlaması

Belirtilerin ani şekilde başlaması ya da dramatik şekilde alevlenmesiBelirtilerin başlaması ya da alevlenmesiyle A grubu streptokok enfeksiyonu arasında zamansal bir ilişikinin olması

Ataklar ya da alevlenmelerde, hiperaktivite, koreiform hareketler ve tikler gibi nörolojik bulguların varlığı

Çocuklarda nöroimmünolojik mekanizmalarla ilgili çarpıcı bulgular olmasına rağmen erişkin

OKB’de öne çıkan bir otoantikor yoktur. Bu durum immünolojik başlangıç sonrasında seroloji

pozitifliği zamanla azalıyor olabileceğiyle ilgili spekülasyonlara yol açmıştır. Çocuk ve erişkin

OKB’sinde ortak nöroanatomik bozukluk: bazal ganglionlar ve prefrontal kortekste gösterilmiştir.

19

İlaç dışındaki biyolojik tedavi yaklaşımlarıElektrokonvülsif tedavi

Elektrokonvulsif tedavinin ilaç tedavisine yanıt vermeyen ve depresyonun eşlik ettiği

OKB hastalarında etkili olduğuna dair vaka bildirimleri mevcuttur fakat uzun süreli izlemde bu

vakalarda belirtilerin geri döndüğü gözlenmiştir. EKT'nin antiobsesyonel etkisi gösterilememiş olsa

da depresyon belirtileri ve intihar düşünceleri olan hastalarda semptomatik tedavide

kullanılabileceği şeklinde bir kanı mevcuttur.

Uyku yoksunluğu

Depresyonda uyku yoksunluğunun etkili olduğu bilinmektedir. OKB'de etkin olduğu

gösterilememiştir.

Işık tedavisi

Mevsimsel duygulanım bozukluğu ve OKB'si olan bir hastada ışık tedavisi sonrası iki

hastalık belirtilerinde de azalma rapor edilmiştir.45 Bu veri daha önce ışık tedavisinin OKB'de

faydasız olduğuyla ilgili araştırmayla çelişmektedir.46

Cerrahi uygulamalar

Günümüzde steriotaktik beyin cerrahisi 5 yılı aşkın süre içinde tedavi algoritmalarında

yeralan uygulamaların hiçbirine yanıt vermemiş şiddetli OKB hastalarında son seçenek olarak

düşünülmektedir. OKB'de cerrahi uygulamalar %40-60 oranında kısmi ya da tam yarar sağlanır.

Cerrahinin kısmi yarar sağladığı bazı hastalarda daha önce denenen etkisiz bulunan yöntemlerin

faydalı olabileceği iddia edilmektedir. En sık yöntemler; singulotomi, subkaudat traktotomi, limbik

lökotomi, anterior kapsülotomi, anterior singulatomidir. Bu uygulamaların hepsi bilateral ve

steriotaktik olarak gerçekleştirilir. Üzerinde en çok çalışılan yöntem singulotomidir.

Transkranyal Manyetik Stimülasyon

TMS'nin OKB tedavisinde etkinliği tartışmalıdır.

Derin Beyin Stimülasyonu

Derin beyin stimülasyonu'nun OKB tedavisinde etkinliği tartışmalıdır.

20

Kaynaklar

Obsesif-Kompulsif Bozukluk'ta Dirençli Olgularda Sağaltım Seçenekleri

1 Daniel 4:29-34.

2 http://ocd.stanford.edu/treatment/history.html 07.06.2006 20:31 tarihinde erişilmiştir.

3 Tükel R., Alkın T.: Anksiyete Bozuklukları. Türk Psikiyatri Yayınları 2006 Syf. 278.

4 Steketee GS. Treatment of obsessive compulsive disorder. New York; Guilford Press, 1993.

5 Bloch, M. H., Landeros-Weisenberger, A., Kelmendi, B., Coric, V., Bracken, M. B., & Leckman, J. F. (2006). A systematic review: antipsychotic

augmentation with treatment refractory obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry, 11(7), 622-632.

6 Metin, O., Yazici, K., Tot, S., & Yazici, A. E. (2003). Amisulpiride augmentation in treatment resistant obsessive-compulsive disorder: an open trial.

Hum Psychopharmacol, 18(6), 463-467.

7 Storch, E. A., Lehmkuhl, H., Geffken, G. R., Touchton, A., & Murphy, T. K. (2008). Aripiprazole augmentation of incomplete treatment response

in an adolescent male with obsessive-compulsive disorder. Depress Anxiety, 25(2), 172-174.

8 da Rocha, F. F., & Correa, H. (2007). Successful augmentation with aripiprazole in clomipramine-refractory obsessive-compulsive disorder. Prog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 31(7), 1550-1551.

9 Sarkar, R., Klein, J., & Kruger, S. (2008). Aripiprazole augmentation in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology

(Berl).

10 Desarkar, P., Das, A., & Nizamie, S. H. (2007). Aripiprazole-induced obsessive-compulsive disorder: a report of 2 cases. J Clin Psychopharmacol,

27(3), 305-306.

11 Pallanti S, Quercioli L, Bruscoli M. 2004. Response acceleration with mirtazapine augmentation of citalopram in obsessive-compulsive disorder

patients without comorbid depression: a pilot study. The Journal of clinical psychiatry 65(10):1394-1399.

12 Wilhelm, S., Buhlmann, U., Tolin, D. F., Meunier, S. A., Pearlson, G. D., Reese, H. E., et al. (2008). Augmentation of behavior therapy with d-

cycloserine for obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 165(3), 335-341.

13 Kushner, M. G., Kim, S. W., Donahue, C., Thuras, P., Adson, D., Kotlyar, M., et al. (2007). D-cycloserine augmented exposure therapy for

obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 62(8), 835-838.

14 Storch, E. A., Merlo, L. J., Bengtson, M., Murphy, T. K., Lewis, M. H., Yang, M. C., et al. (2007). D-cycloserine does not enhance exposure-

response prevention therapy in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol, 22(4), 230-237.

15 Rosenberg, D. R., MacMaster, F. P., Keshavan, M. S., Fitzgerald, K. D., Stewart, C. M., & Moore, G. J. (2000). Decrease in caudate glutamatergic

concentrations in pediatric obsessive-compulsive disorder patients taking paroxetine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 39(9), 1096-1103

16 Rubio, G., Jimenez-Arriero, M. A., Martinez-Gras, I., Manzanares, J., & Palomo, T. (2006). The effects of topiramate adjunctive treatment added

to antidepressants in patients with resistant obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol, 26(3), 341-344.

17 Hollander, E., & Dell'Osso, B. (2006). Topiramate plus paroxetine in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol,

21(3), 189-191.

18 Thuile, J., Even, C., & Guelfi, J. D. (2006). Topiramate may induce obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Clin Neurosci, 60(3), 394.

19 Poyurovsky, M., Weizman, R., Weizman, A., & Koran, L. (2005). Memantine for treatment-resistant OCD. Am J Psychiatry, 162(11), 2191-2192.

20 Pasquini, M., & Biondi, M. (2006). Memantine augmentation for refractory obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol

Psychiatry, 30(6), 1173-1175.

21 Moran, M. M., McFarland, K., Melendez, R. I., Kalivas, P. W., & Seamans, J. K. (2005). Cystine/glutamate exchange regulates metabotropic

glutamate receptor presynaptic inhibition of excitatory transmission and vulnerability to cocaine seeking. J Neurosci, 25(27), 6389-6393.

22 Pasquini, M., Garavini, A., & Biondi, M. (2005). Nicotine augmentation for refractory obsessive-compulsive disorder. A case report. Prog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 29(1), 157-159.

23 Carlsson, M. L. (2001). On the role of prefrontal cortex glutamate for the antithetical phenomenology of obsessive compulsive disorder and

attention deficit hyperactivity disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 25(1), 5-26.

Obsesif-Kompulsif Bozukluk'ta Dirençli Olgularda Sağaltım Seçenekleri

24 Coric, V., Milanovic, S., Wasylink, S., Patel, P., Malison, R., & Krystal, J. H. (2003). Beneficial effects of the antiglutamatergic agent riluzole in a

patient diagnosed with obsessive-compulsive disorder and major depressive disorder. Psychopharmacology (Berl), 167(2), 219-220.

25 Coric, V., Taskiran, S., Pittenger, C., Wasylink, S., Mathalon, D. H., Valentine, G., et al. (2005). Riluzole augmentation in treatment-resistant

obsessive-compulsive disorder: an open-label trial. Biol Psychiatry, 58(5), 424-428.

26 Grant, P., Lougee, L., Hirschtritt, M., & Swedo, S. E. (2007). An open-label trial of riluzole, a glutamate antagonist, in children with treatment-

resistant obsessive-compulsive disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 17(6), 761-767.

27 Connor, K. M., Payne, V. M., Gadde, K. M., Zhang, W., & Davidson, J. R. (2005). The use of aripiprazole in obsessive-compulsive disorder:

preliminary observations in 8 patients. J Clin Psychiatry, 66(1), 49-51.

28 Mula, M., Pini, S., & Cassano, G. B. (2007). The role of anticonvulsant drugs in anxiety disorders: a critical review of the evidence. J Clin

Psychopharmacol, 27(3), 263-272.

29 McMeekin, H. (2002). Successful treatment of obsessive compulsive disorder with oxcarbazepine. A case report. J S C Med Assoc, 98(8), 316-320.

30 Luis Blay, S., & Black, D. W. (2007). A case of obsessive-compulsive disorder responding to duloxetine. Prim Care Companion J Clin Psychiatry,

9(3), 234-235.

31 Dell'osso, B., Mundo, E., Marazziti, D., & Altamura, A. C. (2008). Switching from serotonin reuptake inhibitors to duloxetine in patients with

resistant obsessive compulsive disorder: a case series. J Psychopharmacol.

32 Insel, T. R., Hamilton, J. A., Guttmacher, L. B., & Murphy, D. L. (1983). D-amphetamine in obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology

(Berl), 80(3), 231-235.

33 Chouinard, G., Belanger, M. C., Beauclair, L., Sultan, S., & Murphy, B. E. (1996). Potentiation of fluoxetine by aminoglutethimide, an adrenal

steroid suppressant, in obsessive-compulsive disorder resistant to SSRIs: a case report. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 20(6), 1067-1079.

34 Taylor, L. H., & Kobak, K. A. (2000). An open-label trial of St. John's Wort (Hypericum perforatum) in obsessive-compulsive disorder. J Clin

Psychiatry, 61(8), 575-578.

35 Fux, M., Benjamin, J., & Belmaker, R. H. (1999). Inositol versus placebo augmentation of serotonin reuptake inhibitors in the treatment of

obsessive-compulsive disorder: a double-blind cross-over study. Int J Neuropsychopharmacol, 2(3), 193-195.

36 Seedat, S., & Stein, D. J. (1999). Inositol augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: an

open trial. Int Clin Psychopharmacol, 14(6), 353-356.

37 Onder, E., Tural, U., & Gokbakan, M. (2008). Does gabapentin lead to early symptom improvement in obsessive-compulsive disorder? Eur Arch

Psychiatry Clin Neurosci.

38 Insel, T. R., & Pickar, D. (1983). Naloxone administration in obsessive-compulsive disorder: report of two cases. Am J Psychiatry, 140(9),

1219-1220.

39 Warneke, L. (1997). A possible new treatment approach to obsessive-compulsive disorder. Can J Psychiatry, 42(6), 667-668.

40 Grant, J. E. (2006). Understanding and treating kleptomania: new models and new treatments. Isr J Psychiatry Relat Sci, 43(2), 81-87.

41 Galarza, N. J., Diaz Ramirez, D., Guzman, F., Caballero, J. A., & Martinez, A. J. (1997). The use of naltrexone to treat ambulatory patients with

alcohol dependence. Bol Asoc Med P R, 89(10-12), 157-160.

42 Carrion, V. G. (1995). Naltrexone for the treatment of trichotillomania: a case report. J Clin Psychopharmacol, 15(6), 444-445.

43 Romach, M. K., Sellers, E. M., Somer, G. R., Landry, M., Cunningham, G. M., Jovey, R. D., et al. (2002). Naltrexone in the treatment of alcohol

dependence: a Canadian trial. Can J Clin Pharmacol, 9(3), 130-136.

44 Amiaz, R., Fostick, L., Gershon, A., & Zohar, J. (2008). Naltrexone augmentation in OCD: A double-blind placebo-controlled cross-over study. Eur

Neuropsychopharmacol.

45 Brinkhuijsen, M., Koenegracht, F., & Meesters, Y. (2003). Symptoms of seasonal affective disorder and of obsessive-compulsive disorder reduced by

light therapy. J Affect Disord, 74(3), 307-308.

46 Yoney, T. H., Pigott, T. A., L'Heureux, F., & Rosenthal, N. E. (1991). Seasonal variation in obsessive-compulsive disorder: preliminary experience

with light treatment. Am J Psychiatry, 148(12), 1727-1729.