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DILI. Avances en el diagnóstico, diagnóstico diferencial y
tratamiento.
Dra. Miren García Cortés
Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga
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CASO CLINICO
Mujer de 54 años. Sin antecedentes familiares de interés. AP: No alergias medicamentosas conocidas.No hábitos tóxicosHTADéficit de B12DepresiónTratamiento: Clomipramine, vitamina B12, candesartan y lorazepam.
Motivo de consulta: Astenia, malestar general e ictericia.
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CASO CLINICO
suspensión
AST 644 U/L , ALT 1522 U/LFA 437 U/LTB 4 mg/dL
ECO de abdomen: colelitiasis
14 días ¿DILI?
Hospitalización
CLOMIPRAMINA
vitamina B12, candesartan y lorazepamAños de tratamiento
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IDIOSINCRASICA• Poco frecuente e imprevista• Periodo de latencia variable• Patología variable • Baja incidencia en humanos • No reproducible a nivel experimental
HepatotoxicidadDrug Induced Liver Injury: DILI
DIRECTA (INTRÍNSECA)• Dosis dependiente• Predecible• Periodo de latencia corto• Patología distintiva• Reproducible
INDIRECTA • Acción del fármaco• Inducción de nueva enfermedad
hepática: inmunomediada• Reactivación de enfermedad hepática
preexistente: VHB.Hoofnagle JH, Björnsson ES. New Eng J Med 2019.
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EPIDEMIOLOGÍA Islandia 19.1/100.000
Francia 14/100.000
Andrade RJ. Sem Liv Dis 2018.Sgro et al. Hepatology 2002.Suk KT, et al. Am J Gastroenterol 2012.Björnsson et al Gastroenterology 2013.Vega, M. et al. Drug Saf 2017.
Delaware 2.7/100.000
Corea 12/100.000
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Andrade RJ, et al. Nature Reviews 2019.
DILI: PATOGENIA
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DILI
FACTORES DEL HUESPEDFactores inmunológicos
Factores genéticosFactores metabólicos
FACTORES MIXTOSRaza
Edad y SexoAlcohol: INH, MTX y halotanoSdr metabólico: DAFLD TAM y
MTX.HCB y HCC DILI x anti-HIV y
anti-TBC
FACTORES DEPENDIENTES DEL TRATAMIENTO> Lipofilicidad
> DosisMetabolismo hepáticoMetabolitos reactivosToxicidad mitocondrial
Inducción de estrés oxidativoInhibición BSEP
DILI: FACTORES DE RIESGO
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DILI: FORMAS DE PRESENTACIÓN
ALT ≥ 5 x LSNFA ≥ 2X LSN
ALT ≥ 3X LSN y Br 2X LSN
R: (ALT/LSN ALT)/(FA/LSN FA)nR: (ALT o AST/LSN ALT o AST)
/(FA/LSN FA)
R≤2: daño colestásicoR=2-5 : daño mixto
R≥5: daño hepatocelular
Aithal et al Clin Pharm Ther 2011Medina-Cáliz et al J Hepatol 2016Robles-Diaz M et al. Liver Int 2015
Criterios bioquímicos para cálculo del patrón
del daño hepático
AgudaHepatitis aguda.Hepatitis colestásica. Colestasis simple.
Criterios bioquímicos de definición de daño hepático tóxico agudo Internacional Drug-Induced Liver Disease Consortium (IDILIC)
DILI Crónico: > 12 meses.
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HEPATOCELULAR Viral hepatitis likeDILI autoinmune
DILI inmunomediadoDAFLD
Esteatosis agudaHepatitis granulomatosa
DAÑO VASCULAR SOS
Hiperplasia nodular regenerativa
Peliosis hepatis
CELULAS ESTRELLADAS
FibrosisCirrosis
COLESTASISColestasis aguda
DuctupeniaCES
DILI
OTROS Formas mixtas
Tumores
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EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019.
ALGORITMO DIAGNÓSTICO
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Opinión de expertos
Estructurado Noestructurado
Instrumentos
Algoritmos/Escalas
MétodoProbabilístico
/Bayesiano
Maria&Victorino
RUCAM/CIOMS NaranjoDILIN
METODOS DE EVALUACIÓN DE CAUSALIDAD
No validación externaNo disponible en práctica clínica
Util para nuevos DILIDisponible en práctica clínica
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Type of liver injury Score
Hepatocellular Cholestatic/mixed
Time of onset of the event:From drug intake until reaction onset
From drug withdrawal until reaction onset
First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 15 days
2nd treat1-15 days>15 days< or = 15 days
First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 30 days
2nd treat1-90 days>90 days< or = 30 days
+2+1+1
Course of the reaction >50% improvement 8 days.>50% improvement 30 days
Lack of information or no improvementWorsening or <50% improvement 30 days
>50% improvement 180 d<50% improvement 180 dLack of information or no improvement
+3+2+10
-1
Risk Factors Alcohol Age > or = 55 years
Alcohol or pregnancyAge > or = 55 years
+1+1
Concomitant therapy -3 to 0
Exclusion of non-drug related causes -3 to +2
Previous information on hepatotoxicity 0 to +2
Re-challenge -2 to +3
Results: > 8 points definite; 6-8 points probable; 3-5 points possible; 1-2 points unlikely; < 0 points excluded
Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS/RUCAM SCALE
Danan J, et al. Clin Epidemiol 1993
Algunos criterios obsoletosRequiere actualización
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DILI: BIOMARCADORES
Andrade et al. Nature Rev Dis Primers 2019
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DILI: BIOMARCADORES GENETICOS (GWAS)• HLA
• NO HLACirulli et al, Gastroenterology 2019
Polimorfismo del Gen 22 de la proteina tirosin fosfatasa (PTPN22), rs2476601 OR 1.44
Test: HLA type % positive in DILI cases % + in ‘normal’ population
DRB1*15:01 57%-67% (Amoxicillin-clavulanate) 15%-20%B*57:01 84%-87% (Flucloxacillin) 6%A*31:01 17% (Carbamazepine) 2%DRB1*16:01-DQB1*05:02
25% (Flupirtine) 1%
A*33:01
80% (Ticlopidine)50% (Methyldopa)50% (Enalapril)43% (Fenofibrate)43% (Terbinafine)40% (Sertraline)20% (Erythromycin)
1%
B*35:02 16% (Minocycline) 0.6%
Amoxicilina-
clavulánico
Flucloxacilina
HLA A*33:01
EASL CPG: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019.
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Polimedicación
La ausencia de un alelo HLA de riesgo para un determinado fármaco
tiene alto VPN para descartarlo como causa
Autoanticuerpos +Elevación Igs
Presencia de HLA de riesgo para un fármaco
apoya diagnóstico de DILI
Presencia de HLA asociado a HAI :
HLA DRB1*03:01 o 04:01
Prevención
Abacavir HLA-B*57:01VPP 48% reacciones de
hipersensibilidad cutanea
DILI: BIOMARCADORES GENETICOSHLA
Stephens C, et al. Clin Liv Dis 2020
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DILI: PRONOSTICO
"Ley de Hy”: Lesión hepatocelular +ictericia: 10% mortalidad.
R>5 + Br > 2 LSN mayor riesgo de desarrollar una lesión hepática severa.
Zimmerman, H. J. (Lippincott Williams and Wilkins, 1999)
Robles-Díaz M et al Gastroenterology 2014
Factores riesgo FHF: Bilirrubina AST/ALT Hepatocelular Sexo femenino
7.6% mortalidad por DILIFactores de riesgo :• Bilirrubina• Coagulopatía• Leucocitosis• Trombopenia
Hayashi et al. Hepatology 2017
nR Hy´s law(ALT o AST/LSN ALT o AST)/(FA/LSN FA) >5
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Medida principal: Diagnóstico precoz y suspensión del agente causal. Tratamiento específico excepcional:
NAC en DILI por paracetamol.L-carnitina en DILI por ácido valpróico.Colestiramina en DILI por Leflunomida.Colestiramina+Antihistamínicos DILI por terbinafina.
Corticoesteroides: HAI , hipersensibilidad y DILI inmunomediado. Prurito: colestiramina, rifampicina, MARS. En pacientes con daño hepatocelular severo: Medidas de soporte.
Valoración THO.N-acetil cisteina: NAC 58% versus placebo 27% (OR 0.27 95% CI= 0.076 a 0.942).
HEPATOTOXICIDAD: TRATAMIENTO
EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019Lee WM et al. Gastroenterology 2009
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CASO CLINICO
suspensión
AST 644 U/L , ALT 1522 U/LFA 437 U/LTB 4 mg/dL
R 10 Daño hepatocelular
14 díasDILI
Hospitalización
CLOMIPRAMINA
vitamina B12, candesartan y lorazepanAños de tratamiento
Normalización 4 semanas
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15
644
242110 28
AST
30
1522
934
444
631º
29/12/20142º
09/02/20153º
11/02/20154º
18/02/20155º
11/03/2015
ALT
58
437
238
86
1º29/12/2014
3º11/02/2015
4º18/02/2015
5º11/03/2015
ALP
4
1 1
0
2
4
6
3º 11/02/20154º 18/02/20155º 11/03/2015
TB
CASO CLINICO
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• HBsAg• HCV-RNA• Anti-HEV IgM e IgG• Anti-EBV IgM• Anti-CMV IgM e IgG• PCR HEV
• Anti-EVB IgG• Anti-HCV
CASO CLINICO
negativo
•No hipotensión, bradicardia o sepsis.•Autoinmunidad negativa. Ig normales.•Ceruloplasmina normal.
positivo Clasificación de probabilidad: D (causa rara de daño hepático clínicamente evidente).
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Type of liver injury Score
Hepatocellular Cholestatic/mixed
Time of onset of the event:From drug intake until reaction onset
From drug withdrawal until reaction onset
First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 15 days
2nd treat1-15 days>15 days< or = 15 days
First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 30 days
2nd treat1-90 days>90 days< or = 30 days
+2+1+1
Course of the reaction >50% improvement 8 days.>50% improvement 30 days
Lack of information or no improvementWorsening or <50% improvement 30 days
>50% improvement 180 d<50% improvement 180 dLack of information or no improvement
+3+2+10
-1
Risk Factors Alcohol Age > or = 55 years
Alcohol or pregnancyAge > or = 55 years
+1+1
Concomitant therapy -3 to 0
Exclusion of non-drug related causes -3 to +2
Previous information on hepatotoxicity 0 to +2
Re-challenge -2 to +3
Results: > 8 points definite; 6-8 points probable; 3-5 points possible; 1-2 points unlikely; < 0 points excluded
Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS/RUCAM SCALE
Danan J, et al. Clin Epidemiol 1993
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Datos a favor de diagnóstico de DILI en el caso clínico:– Temporalidad compatible
• Pº latencia: 2 semanas.• Mejoría y normalización tras retirada del fármaco: 4 semanas.
– Se han descartado otras causas de daño hepático.– Fenotipo compatible. – CIOMS: Altamente probable
CASO CLINICO
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CONCLUSIONES
DILI puede simular cualquier enfermedad hepática.
Ausencia de marcadores específicos.
El diagnóstico se basa en un proceso estructurado, donde la temporalidad y la
exclusión de otras etiologías es crucial.
Métodos de evaluación de causalidad: CIOMS/RUCAM.
HLA: varios fármacos implicados o para diagnóstico diferencial con HAI.
No existe tratamiento específico salvo la retirada temprana del agente causal.
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Gracias por su atención