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Diffusionsgewichtete Ganzkörper-MR-Bildgebung bei Kindern mit
Chronischer Rekurrierender Multifokaler Osteomyelitis
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med.
an der Medizinischen Fakultät
der Universität Leipzig
Eingereicht von: Nadine Leclair Geboren am: 05.01.1984 in Ville de Québec, Kanada angefertigt am: Universitätsklinikum Leipzig,
Department für Bildgebung und Strahlenmedizin,
Abteilung für Pädiatrische Radiologie
Betreuer: Univ.-Professor Dr. med. Franz Wolfgang Hirsch
Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 24.01.2017
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INHALT ___________________________________________________________________________
Bibliographische Beschreibung.................................................................................................. 4
Bibliographic information .......................................................................................................... 5
Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................................. 6
Vorbemerkungen........................................................................................................................ 7
Einführung.................................................................................................................................. 8
1. Das klinische Erscheinungsbild der CRMO/CNO............................................................. 8
2. Diagnostik .......................................................................................................................... 8
3. Verwandte Erkrankungen................................................................................................. 13
4. Pathophysiologie .............................................................................................................. 13
5. Differentialdiagnosen ....................................................................................................... 14
6. Therapie............................................................................................................................ 15
7. Diagnostische Probleme................................................................................................... 17
8. Multiparametrische Gankörper-MRT .............................................................................. 18
Publikationsmanuskript............................................................................................................ 20
Zusammenfassung der Arbeit................................................................................................... 32
Literaturverzeichnis.................................................................................................................. 36
Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ......................................................... 44
Lebenslauf ................................................................................................................................ 45
Publikationen............................................................................................................................ 46
Danksagung.............................................................................................................................. 47
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BIBLIOGRAPHISCHE BESCHREIBUNG ___________________________________________________________________________
Leclair, Nadine
Diffusionsgewichtete Ganzkörper-MR-Bildgebung bei Kindern mit Chronischer Rekurrierender
Multifokaler Osteomyelitis
Universität Leipzig, Medizinische Fakultät, Dissertation
47 S., 59 Lit., 4 Abb., 3 Tab.
Referat:
Zielsetzung: Die Chronisch-Rekurrierende Multifokale Osteomyelitis/Chronische Nicht-bakterielle
Osteitis (CRMO/CNO) ist eine seltene auto-inflammatorische Erkrankung, deren typische Symptome
starke Knochenschmerzen und lokale Schwellungen sind. Da die Ursachen muskuloskelettaler
Beschwerden bei Kindern und Heranwachsenden vielfältig sein können, ist die
differentialdiagnostische Unterscheidung einer CRMO/CNO von anderen Erkrankungen,
unspezifischen Schmerzen oder einer malignen Grunderkrankung als Quelle der Symptome schwierig.
Neue Techniken wie die diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) in der Magnetresonanztomographie
(MRT) erlauben Rückschlüsse auf die Gewebestruktur und können in bestimmten Fällen eine
Unterscheidung zwischen entzündlichen und malignen Prozessen vereinfachen. Ziel dieser Studie war
es daher, die Sichtbarkeit von CRMO-/CNO-Läsionen mittels der DWI-Ganzkörperbildgebung zu
evaluieren und den potentiellen klinischen Wert zu untersuchen.
Material und Methoden: Sechzehn Patienten mit bekannter CRMO/CNO wurden bei 3 Tesla
untersucht. Das Untersuchungsprotokoll beinhaltete u. a. 2D Short Tau Inversion Recovery (STIR)
und diffusionsgewichtete Sequenzen in axialer Schichtführung. Die Sichtbarkeit von Läsionen in der
DWI und der STIR wurde von 2 Auswertern im Konsensus evaluiert. Für alle Läsionen und in der
korrespondierenden Referenzlokalisation wurden der Apparent Diffusion Coefficient (ADC) ermittelt.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 33 Läsionen eingeschlossen (durchschnittlich 2 Läsionen pro Patient),
die sowohl in der STIR als auch in der DWI sichtbar waren. Diese waren vornehmlich in den langen
Röhrenknochen lokalisiert. Der mittlere ADC-Wert in Läsionen betrug 1283 mm2/s und war somit
signifikant höher als in der Referenzregion, hier betrug der mittlere ADC 782 mm2/s. Im ADC-
Verhältnis (Läsion vs. Referenzregion) zeigten 82 % der Läsionen eine relative
Signalintensitätssteigerung um mehr als 10 %, und 76 % (25 Läsionen) zeigten eine
Intensitätssteigerung von mehr als 15 %. Der mittlere relative Signalintensitätsanstieg betrug 69 %.
Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass die diffusionsgewichtete Ganzkörperbildgebung bei 3 Tesla
zuverlässig bei Kindern durchgeführt werden kann. Die ADC-Werte waren in CRMO-/CNO-Läsionen
im Vergleich zur Referenzregion signifikant erhöht. Daher wird die Ganzkörperbildgebung in
Kombination mit klinischen Angaben von uns als vielversprechende Methode angesehen, um benigne
inflammatorische Prozesse anhand der ADC-Werte von bestimmten Malignitäten zu unterscheiden.
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BIBLIOGRAPHIC INFORMATION ___________________________________________________________________________
Leclair, Nadine
Whole-body Diffusion-Weighted Imaging in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Children
University of Leipzig, Faculty of Medicine, Dissertation
47 p., 59 bibliographical references, 4 fig., 3 tab.
Abstract:
Objective: Chronic recurrent multifocal osteomyelitis/Chronic non-bacterial osteomyelitis (CRMO/
CNO) is a rare auto-inflammatory disease and typically manifests in terms of muscosceletal pain.
Because of a high frequency of musculoskeletal disorders in children/ adolescents, it can be quite
challenging to distinguish CRMO/CNO from nonspecific musculosketetal pain or from malignancies.
Its diagnosis often involves a long patient history. The purpose of this study was to evaluate the
visibility of CRMO lesions in a whole-body diffusion-weighted imaging (WB-DWI) technique and its
potential clinical value to better characterize MR-visible lesions.
Material and Methods: Whole-body imaging at 3T was performed in 16 patients (Øaverage: 13 years)
with confirmed CRMO. The protocol included 2D Short Tau Inversion Recovery (STIR) imaging in
coronal and axial orientation as well as diffusion-weighted imaging in axial orientation. Visibility of
lesions in DWI and STIR was evaluated by two readers in consensus. The apparent diffusion
coefficient (ADC) was measured for every lesion and corresponding reference locations.
Results: A total of 33 lesions (Ø on average 2 per patient) visible in STIR and DWI images (b=800
s/mm2 and ADC maps) were included, predominantly located in the long bones. The mean ADC value
in lesions was 1283 mm2/s, so the ADC was significantly higher than 782 mm2/s in corresponding
reference regions (782 mm2/s). By calculating the ratio (lesion to reference), 82 % of all lesions
showed a relative signal increase of 10 % or higher, and 76 % (25 lesions) showed a signal increase of
more than 15 %. The median relative signal increase was 69 %.
Conclusion: This study shows that WB-DWI can be reliably performed in children at 3T and
predominantly, the ADC values were substantially elevated in CRMO/CNO lesions. Therefore WB-
DWI in conjunction with clinical data is seen as a promising technique to distinguish benign
inflammatory processes (in terms of increased ADC values) from particular malignancies.
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ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ___________________________________________________________________________
ADC Apparent diffusion coefficient
CNO Chronische nichtbakterielle Osteomyelitis
CRMO Chronisch Rekurrierende Multifokale Osteomyelitis
cmo Chronische multifokale Osteomyelitis der Maus
CRP C-reaktives Protein
CT Computertomographie
DWI Diffusion-weighted imaging
FOV Field of view
GK-DWI Ganzkörper-diffusionsgewichtete Bildgebung
HLA-B27 Human Leukocyte Antigen-B27
IgD Immunglobulin D
IgG Immunglobulin G
IL-6 Interleukin 6
IL-10 Interleukin 10
MRI/ MRT Magnetic resonance imaging/ Magnetresonanztomographie
NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug
PET Positronen-Emissions-Tomographie
PPP palmoplantare Pustulose
ROI Region of interest
SAPHO Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostose, Osteitis
STIR 2D Short Tau Inversion Recovery
T2w T2-gewichtet
TNF Tumornekrosefaktor
TR/ TE Repetitions-/Echozeit
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VORBEMERKUNGEN
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Für die Darstellung der Ergebnisse wurde die kumulative Form der Promotion gewählt. Die
hierfür erforderliche Publikation ist am 22.01.2016 in PloS One erschienen (elektronische
Publikation vor Druck) und wurde in diese Arbeit eingefügt. Die Publikation beinhaltet alle
relevanten experimentellen Daten sowie eine ausführliche Diskussion der Ergebnisse.
Bibliographischer Nachweis der Publikation:
Leclair N, Thörmer G, Sorge I, Ritter L, Schuster V, Hirsch FW (2016) Whole-Body
Diffusion-Weighted Imaging in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Children.
PLoS One. 11(1):e0147523. doi: 10.1371/journal.pone.0147523. [Epub ahead of print]
Weitere wissenschaftliche Beiträge zur Thematik:
1. Leclair N, Thörmer G, Sorge I, Ritter L, Schuster V, Hirsch FW (2013)
Multiparametrische MRT bei CRMO. Vortrag. Abstract in RöFo S01: 94. Deutscher
Röntgenkongress und 8. Gemeinsamer Kongress der DRG und ÖRG, Hamburg
2. Leclair N, Thörmer G, Sorge I, Ritter L, Schuster V, Hirsch FW (2013)
Multiparametrische MRT bei CRMO. Vortrag. 50. Jahrestagung Gesellschaft für
Pädiatrische Radiologie, Jena
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EINFÜHRUNG ___________________________________________________________________________
1. Das klinische Erscheinungsbild der CRMO/CNO Das Krankheitsbild der Chronisch Rekurrierenden Multifokalen Osteomyelitis (CRMO)
wurde 1972 von Giedeon et al. [1] beschrieben und im Jahr 1978 von Probst [2] entsprechend
benannt. Seit dieser Zeit wurden zu diesem Krankheitsbild mehr als 260 Fallbeschreibungen
und Übersichtsarbeiten [3-12] publiziert. Es handelt sich bei der CRMO um eine
nichtbakterielle, chronisch rezidivierend verlaufende Osteomyelitis, die sich zumeist im
Kindes- und Jugendalter manifestiert und die sich in der überwiegenden Anzahl der Fälle,
insbesondere allerdings in der Langzeitbeobachtung, mit multifokalen Osteomyelitisherden
präsentiert. Da das klinische Spektrum der aseptisch verlaufenden Osteomyelitis sowohl die
mono- bzw. oligofokalen Veränderungen des Knochenmarks als auch die chronisch
rezidivierenden Verlaufsformen zusammenfasst, kann gemeinhin auch von einer Chronisch
Nichtbakteriellen Osteitis (CNO) gesprochen werden. Der durchschnittliche
Erkrankungsbeginn liegt um das zehnte Lebensjahr, die Altersspanne umfasst meist das 6. -
15. Lebensjahr. Die jährliche Inzidenzrate beträgt in Deutschland ca. 0,4 auf 100.000,
Mädchen erkranken im Vergleich zu Jungen doppelt bis nahezu viermal so häufig an einer
CRMO/CNO [13,14,15]. Die Dauer von Symptombeginn bis zur Diagnosestellung wird in der
Literatur mit durchschnittlich 18 Monaten angegeben, wobei sich die Zeitspanne letztlich über
wenige Wochen bis mehrere Jahre hinweg erstrecken kann [13]. Es sind Einzelfälle
beschrieben, in der die CRMO/CNO familiär gehäuft vorkommt [16]. Generell gilt die
CRMO/CNO als benigne Erkrankung, verläuft bei der Hälfte der Patienten gutartig und
selbstlimitierend, und bei den meisten Kindern kommt es klinisch und teils auch radiologisch
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vor Abschluss der Pubertät zur Ausheilung. Die aktuelle Literatur geht allerdings davon aus,
das bei 10 – 26 % der Patienten mit Defektheilungen bzw. mit Spätfolgen oder
Folgekomplikationen zu rechnen ist [10,17,18]. Wie bereits oben erwähnt, variiert die Anzahl
der aseptischen Osteomyelitis-Herde: Es finden sich sowohl monofokale Verläufe,
insbesondere bei früh diagnostizierten Patienten [17,18], aber auch Verläufe mit bis zu 27
Herden bei einem Patienten sind beschrieben [10].
Prinzipiell kann jeder Knochen betroffen sein. Es werden bevorzugt die Metaphysen der
langen Röhrenknochen befallen, insbesondere die Metaphysen der proximalen und distalen
Tibia und Femur [4,6,7,10], gefolgt von Becken, Wirbelkörper oder seltener auch Klavikula
[4,10]. Einige Patienten zeigen im Langzeitverlauf eine deutliche Hyperostose im Bereich der
entzündlichen Knochenherde [4,7,10]. Gesichtsschädelbeteiligung (in erster Linie
Mandibulabeteiligung) wird in bis zu ca. 2 % der Patienten mit bekannter CRMO/CNO
beobachtet. Die Patienten befinden sich meist in gutem Allgemeinzustand. Vorstellungsgrund
sind meist lokale Schmerzen, die überwiegend bereits über einen gewissen Zeitraum
persistieren, und häufig mit Schwellung und Überwärmung verbunden sind. Subfebrile
Temperaturen können auftreten, jedoch kein anhaltendes Fieber oder septische Verläufe [16].
Etwa 20 % der Patienten zeigen Veränderungen an Handflächen und/oder Fußsohlen, die als
palmoplantare Pustulose (PPP) zusammengefasst werden [16,17,18]. Im Akutstadium handelt
es sich hierbei um Bläschen, die rasch eintrüben und dann zu Pusteln werden. Ihr Inhalt ist
steril und enthält neutrophile Granulozyten. Im chronifizierten Stadium zeigen sich
keratotische Veränderungen mit lamellärer Schuppung, die nur langsam abheilen [16]. In der
Literatur findet sich des Weiteren eine Assoziation mit der Psoriasis, Colitis ulcerosa [18,19],
Morbus Crohn [17,18,20], sterilen (möglicherweise chronisch entzündlichen), rundlichen
Lungeninfiltraten [10] und Pyoderma gangraenosum [17,18,19,20]. In der Familienanamnese
der Patienten finden sich gehäuft Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, palmoplantare
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Pustulose, Hashimoto-Thyreoiditis, Sarkoidose, Morbus Crohn, rheumatisches Fieber und
Sternumosteomyelitis [16,18].
2. Diagnostik
2.1 Laborwerte
Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit ist meist mäßig bis deutlich erhöht, das C-
reaktive Protein (CRP) ist leicht bis mäßig erhöht, das Blutbild mit Differenzialblutbild ist
unauffällig, Blutkulturen sind negativ [20]. Spezifische Laborparameter finden sich nicht:
Weder antinukleäre Antikörper, Rheumafaktoren noch sonstige Autoantikörper sind erhöht.
Eine HLA-B-27-Assoziation konnte nicht nachgewiesen werden, auch sind keine
Veränderungen der Lymphozytensubpopulationen beschrieben [16]. Die Verteilung der
quantitativen Immunglobuline zeigt sich, abgesehen von einer unspezifischen IgG-Erhöhung
bei chronischen, schweren Verläufen (auch die IgG-Subklassen betreffend), unauffällig;
Ebenso verhält es sich für das IgD [16].
2.2 Bildgebung
Etwa zwei bis drei Wochen nach Beschwerdebeginn sind im konventionellen Röntgenbild
erste Veränderungen sichtbar. Charakteristischerweise zeigen sich osteolytische Läsionen mit
teilweise bereits beginnender, variierender Randsklerose in metaphysärer Lokalisation, oft
nahe der Epiphysenfuge und vornehmlich der langen Röhrenknochen.
Betroffene Wirbelkörper zeigen endplattennahe Destruktionsherde, die von einer diffusen
Sklerose abgegrenzt werden, mitunter ähnlich einem Morbus Scheuermann. Spontan oder im
Zusammenhang mit Traumata besteht die Gefahr der Entstehung von Vertebrae planae [10]
oder Wirbelkörpereinbrüchen mit hieraus resultierender Myelonkompression [11].
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Aufgrund ihrer sehr guten Verfügbarkeit und Zuverlässigkeit ist die konventionelle
Röntgenbildgebung meist das primär angewandte bildgebende Verfahren. Zum Nachweis der
Multifokalität wird jedoch häufig auf weiterführende bildgebende Verfahren zurückgegriffen.
In der Skelettszintigraphie lassen sich osteomyelitische Herde sehr gut darstellen [21]. Sind
mehrere eindeutige Herde abgrenzbar, werden wichtige Differenzialdiagnosen wie die
bakterielle Osteomyelitis oder primäre maligne Knochentumore sehr unwahrscheinlich.
Mittels Szintigraphie können auch klinisch stumme Herde nachgewiesen werden [21].
Aufgrund ihrer hohen Strahlenbelastung stellt die Szintigraphie jedoch insbesondere bei
Kindern und Jugendlichen keine geeignete Methode zur Verlaufskontrolle dar.
Auch die Computertomographie weist eine hohe Strahlenbelastung auf, zudem lassen sich die
Weichteile nur mangelhaft darstellen. In der Pädiatrie wird sie deshalb bei Verdacht auf eine
chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis nicht als routinemäßiges Verfahren
eingesetzt. In der Literatur finden sich nur gelegentlich Fallbeschreibungen, in denen die CT
ergänzend durchgeführt wurde, um die destruktiven Veränderungen und ein etwaiges, damit
verbundenes Gefahrenpotential, beispielsweise an der Wirbelsäule, besser zu erfassen [11,12].
Die Magnetresonanztomographie (MRT) zeigt die ossären Herde überlagerungsfrei, und dies
zu einem sehr frühen Zeitpunkt, nämlich sobald die ersten strukturellen Veränderungen im
Knochen stattfinden und somit mindestens zwei bis drei Wochen früher als das
konventionelle Röntgenbild [7,9,10]. Herde in der Wirbelsäule, dem Becken oder im Hand-
und Fußskelett sind in der MRT zudem leichter zu erfassen als durch konventionelle
Röntgenbilder. Sie stellt in schwierigen Fällen durch ihre Sensitivität, Nicht-Invasivität und
auch aufgrund der fehlenden Strahlenbelastung bei einem oft sehr jungen Patientenkollektiv
eine geeignete Methode zur Verlaufskontrolle dar [7,10]. Die Läsionen präsentieren sich in
der MRT als fleckförmige Knochenmarksödeme in der Metaphysenregion, oft nahe der
Epiphyse gelegen.
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Alleinig betrachtet ist die MRT, insbesondere bei monofokalen Läsionen, nicht geeignet zum
Ausschluss eines Malignoms oder einer bakteriellen Osteomyelitis, sie kann jedoch in
Zusammenschau mit Anamnese und klinischen Befunden wie Laborparametern bereits ohne
Biopsie eine wertvolle Hilfestellung liefern [10].
Sollte allerdings eine palmoplantare Pustulose assoziiert sein, darf auch im Fall einer
unifokalen Manifestation auf eine Biopsie verzichtet werden [16]. Können in der MRT oder
in der Szintigraphie mehrere Herde dargestellt werden, besteht bei gutem Allgemeinzustand,
unauffälligem Blutbild sowie gegebenenfalls charakteristischen Röntgenbefunden der
Verdacht auf das Vorliegen einer CRMO/CNO, insbesondere bei assoziierten
Hautmanifestationen. Anhand dieser bereits genannten klinischen Kriterien etablierten
Jansson et al. [22] ein Einstufungssystem, das es erlaubt, eine nichtbakterielle Osteomyelitis
einem gewissen Schweregrad zuzuordnen. Mithilfe dieses Einstufungssystems gelingt es des
Weiteren, so die Autoren, die Patienten zu selektieren, bei denen auf eine Biopsie nach
klinischen Standards verzichtet werden kann [18,22].
Ist eine Biopsie dennoch erforderlich, kann mithilfe der MRT die Punktionsstelle ermittelt
werden, die den unkompliziertesten Zugang zu einer Läsion ermöglicht. Die MRT kann auch
helfen, weitere, besser zugängliche, aber klinisch stumme Läsionen für die histo-
pathologische Sicherung zu identifzieren.
Die Verlaufskontroll-Intervalle werden individuell gehandhabt, da hierzu keine Richtlinien
existieren [16,22]. Die MRT bietet sich zur Verlaufskontrolle bei schweren Verläufen mit
komplikationsträchtigen Lokalisationen aufgrund der mangelnden Strahlenbelastung an.
2.3 Histologie
Die Histologie ist unspezifisch. Im Akutstadium können leukozytäre Infiltrate, vorwiegend
bestehend aus Granulozyten, aber auch Lymphozyten nachgewiesen werden. Im chronischen
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Stadium entwickelt sich eine lympho-plasmazelluläre Infiltration, oft begleitet von einer
Fibrose, mitunter auch einer Sklerose. Immunhistochemische Analysen der T-Zell-Infiltrate
zeigen hauptsächlich CD8+-Lymphozyten und Monozyten [16]. Diese Befunde sind nicht
geeignet, die CRMO/CNO von einer bakteriellen Osteomyelitis zu differenzieren [16,18].
Bakteriologische Untersuchungen einschließlich Untersuchungen mithilfe der
Polymerasekettenreaktion aus Biopsien bleiben jedoch negativ [16, 20].
3. Verwandte Erkrankungen Der Begriff SAPHO (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis) versucht die
Krankheitsbilder zusammenzufassen, die mit einer sterilen Osteitis und/oder
Hautmanifestationen und/oder Arthritis vergesellschaftet sind [16,22]. In der Tat ist es so,
dass die CRMO/CNO und das SAPHO-Syndrom einige Gemeinsamkeiten aufweisen, wie
etwa die sterile Osteitis, eine mono- oder multifokale Verlaufsform, die Hautbeteiligung, den
guten Allgemeinzustand sowie die fehlende Organbeteiligung. Einige Autoren bezeichneten
daher die CRMO/CNO als eine juvenile Unterform des SAPHO-Syndroms, andere wiederum
ordnen sie den autoinflammatorischen Erkrankungen zu [16,22-25].
4. Pathophysiologie Die Pathophysiologie der CRMO/CNO ist weitestgehend unbekannt.
1991 wurde eine chronisch multifokale Osteomyelitis der Maus (cmo) beschrieben, die
Ähnlichkeiten mit der menschlichen CRMO/CNO aufweist [23]. Die cmo lässt sich bei der
Maus auf eine spontan entstandene Mutation zurückführen und wird autosomal rezessiv
vererbt. Das mutierte Gen pstpip2 [25] konnte auf dem Mauschromosom 18 gefunden werden
[22,23,24]. In Studien konnte bislang gezeigt werden, dass sowohl eine Beeinträchtigung
bzw. Verminderung der Monozyten-abgeleiteten IL-10-Expression [24,26-29], als auch ein
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Überschuss von IL-6 und TNF-α vorliegt, der zu einem konsekutiven Ungleichgewicht dieser
pro- (IL-6 und TNF-α) und antiinflammatorischen (IL-10) Zytokine führt [30,31,32]. Beim
Menschen gibt es nur wenige systematische Untersuchungen zum familiär gehäuften
Auftreten der CRMO/CNO. Sporadische Beschreibungen von Geschwisterfällen waren lange
Zeit die einzigen Hinweise auf eine mögliche erbliche Komponente. Einzelne Studien legen
eine Koppelung zu 18q21 nahe [13,22,33,34]. Auch für die familiäre expansive Osteolyse,
eine seltene hyperostotische Knochenerkrankung sowie für familiäre Fälle von Morbus Paget
konnte eine Kopplung zu Chromosom 18q nachgewiesen werden [16]. Man kann somit davon
ausgehen, dass das Vorliegen dieser Variante die Wahrscheinlichkeit, an CRMO/CNO zu
erkranken, signifikant erhöht. Jedoch konnte ein eindeutiger Genmarker bzw. eine solitäre
Genmutation bislang nicht nachgewiesen werden [24,26].
5. Differenzialdiagnosen Eine der wichtigsten Differenzialdiagnosen ist die bakterielle Osteomyelitis, die monofokal
auftritt und in der Regel zu einer deutlichen Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens führt
[32]. Jenseits des Säuglingsalters sind auch eine Leukozytose mit Linksverschiebung und eine
deutliche Erhöhung der Entzündungsparameter zu erwarten. Ein Erregernachweis gelingt im
Biopsat in bis zu 70 %, in der Blutkultur in 40 - 50 % der Fälle [16].
In die Differenzialdiagnostik müssen natürlich auch semimaligne und maligne Prozesse
einbezogen werden. Als Beispiel einer semimalignen Erkrankung wäre die
Langerhanszellhistiozytose zu nennen, bei der ebenfalls typischerweise Vertebrae planae
entstehen [33]. Eine Abgrenzung zur CRMO/CNO ist histologisch möglich.
Differentialdiagnostisch in Betracht kommende, maligne Erkrankungen sind das Ewing-
Sarkom, das Osteosarkom und leukämische Knocheninfiltrate [6,9,10,32]. Mithilfe der
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radiologischen Lodwick-Stadien lassen sich hier verdächtige Läsionen identifizieren,
analysieren und gegebenenfalls abschließend mittels Biopsie klären.
Weitere benigne Erkrankungen, die differentialdiagnostisch infrage kommen, sind die fibröse
Dysplasie, Osteoidosteom, nichtossifizierendes sowie ossifizierendes Osteofibrom
[9,10,16,32].
6. Therapie Die Therapie der CRMO/CNO ist in erster Linie symptomatisch [24,32]. Eine Gabe von
Antibiotika, auch über lange Zeiträume, ändert üblicherweise nichts am Spontanverlauf der
Erkrankung [16,18]. Auch chirurgische Eingriffe wie Kürettagen oder Teilresektionen haben
keinen langfristigen Erfolg gezeigt [16,18]. Nichtsteroidale Antiphlogistika wie Naproxen,
Indometacin oder Diclofenac zeigen bei den meisten Patienten ein gutes Ansprechen, da
Prostaglandine einen wesentlichen Einfluss auf die Osteoklasten-Aktivität und auf das
Knochenremodelling haben [32]. Einsatz und Dauer der Medikation hängt ganz vom
individuellen Verlauf ab, Studien beschreiben eine vollständige klinische Remission in
13 – 27 % der Patienten nach 12 Monaten allein unter einer NSAID-Bedarfsmedikation
[5,35,36]. Über 40 % der Patienten zeigen in der Bildgebung allerdings rezidivierende,
entzündliche Knochenmarkprozesse nach dem Absetzen des Naproxens, davon verbleiben bis
zu 67 % der Patienten beschwerdefrei bzw. klinisch unauffällig [5]. Verschiedene Studien
kommen zu dem Schluss, dass ein relativ großer Anteil der Patienten ein aggressiveres
Therapieregime benötigt [5,24,38]. Dieses kann sowohl Kortikosteroide, Sulfasalazin,
Methotrexat, Anti-TNF-α (üblicherweise Etanercept oder Infliximab) als auch Biphosphonate
vorsehen [24,37]. Veröffentlichungen berichten von positiven Effekten einer
Kortikosteroidtherapie in bis zu 60 % der Patienten [37,39].
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Leider sind zu diesem Therapieregime bislang keine prospektiven Studien vorhanden, auch
müssen die Nebenwirkungen einer etwaigen Dauermedikation sorgfältig in
Betracht gezogen werden [24,37,40].
Einige Publikationen berichten über Erfolge bei Gabe von Sulfasalazin, jedoch scheinen nicht
alle Patienten hierfür geeignet zu sein [32,35]. Es hat sich gezeigt, dass eine Selektion von
HLA-B27 positiven Patienten bzw. Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen eine
deutliche Steigerung der Therapie-Effektivität bringt [6,24,37].
Methotrexat ist eine relativ verbreitete Therapieoption für CNO/CRMO. Doch auch hier
berichten Publikationen lediglich von einer klinischen Remission in bis zu 20 % der Patienten
[22,35]. Dies sollte auch in Anbetracht der möglichen Nebenwirkungen sorgfältig
erwogen werden.
Bei gegebenem Ungleichgewicht von pro- (IL-6 und TNF-α) und anti-inflammatorischen
Zytokinen haben sich TNF-α Blocker in einer ausgewählten Patiententeilgruppe in bis zu 65
% [5,24,38] als relativ effektvoll erwiesen. Jedoch zeigte sich bei ca. einem Drittel der
Patienten keine ausreichende Verbesserung ihrer Beschwerden. Angesichts des Off-Label-
Uses, der hohen Therapiekosten und auch dem Nebenwirkungspotential sollten TNF-α-
Blocker komplizierten Verläufen mit strukturellen Schäden oder steroidrefraktären
Krankheitsfällen vorbehalten sein [5,37,38].
Bisphosphonate haben bei Patienten mit chronischen Verläufen zu deutlichen Besserungen
geführt [36]. Die intravenöse Applikation von Bisphosphonaten hat sich als effektives Mittel
zur Schmerzreduktion und zur Linderung entzündlicher Knochenmarkveränderungen
bewährt, einige Patienten erzielten sogar eine vollständige Remission nach einer einzelnen
Applikation [37,39,41-44]. Da es auch bei dieser Option als Langzeittherapie für Kinder und
Jugendliche Nebenwirkungs- und Sicherheitsaspekte zu bedenken gibt, sollten auch
Bisphosphonate nur schweren Verläufen (beispielsweise mit Wirbelkörperfrakturen) oder
anderweitig therapierefraktären Fällen vorbehalten sein.
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7. Diagnostische Probleme Die CRMO/CNO wird immer häufiger diagnostiziert bzw. als Differenzialdiagnose in
Betracht gezogen, da sie über die letzten Jahren durch zahlreiche Fallbeschreibungen und
Veröffentlichungen stärker in das Blickfeld gerückt ist. Viele Autoren gehen jedoch nach wie
vor davon aus, dass die Erkrankung noch unterdiagnostiziert ist [16,17,18,22]. Auch fehlen
Langzeitbeobachtungen an größeren Kollektiven im Kindesalter, in den vorliegenden Studien
sind erwartungsgemäß Patienten mit Komplikationen länger nachbeobachtet worden
[4,17,18].
Es bleibt außerdem schwierig, die Grenzen zu verwandten Erkrankungen zu ziehen. In Bezug
auf oben bereits erwähnte Diskrepanz zwischen klinischer und radiologischer Remission
kommt des Weiteren die Frage auf, wann eine NSAID-Therapie sicher abgesetzt werden kann
und ob eine Medikation bei Abwesenheit klinischer Beschwerden überhaupt notwendig ist.
Die Bildgebung mittels Skelettszintigraphie und Magnetresonanztomographie ist in der Lage,
auch kleine Läsionen gut darzustellen. Dies hilft jedoch nicht in jedem Falle bei der
Abgrenzung gegen semimaligne oder maligne Erkrankungen. Neuere Verfahren, wie die
multiparametrische MRT, bieten einen vielversprechenden Ansatz zur besseren
Klassifizierung von Läsionen, z. B. durch den Einsatz der diffusionsgewichteten Bildgebung.
Diese ermöglicht es indirekt, Rückschlüsse auf die Beweglichkeit von Wassermolekülen im
Gewebe und somit auf bestimmte Prozesse wie Entzündungen oder unkontrolliertes
Zellwachstum zu ziehen.
8. Multiparametrische Ganzkörper-MRT Im Unterschied zu anderen bildgebenden Verfahren wie dem Ultraschall oder der
Computertomografie ist in modernen Hochfeld-MRTs mittels sogenannter 2D Short Tau
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Inversion Recovery (STIR)-Sequenzen eine verlässliche Darstellung von
Knochenmarködemen möglich, die unter anderem entzündlicher Genese sein können [45,46].
Mit der STIR-Technik wird mittels eines Inversionspulses zunächst das signalreiche
Fettgewebe unterdrückt, und dank einer starken T2-Wichtung kommt Gewebe mit einem
hohen Wasseranteil entsprechend hyperintens zur Darstellung.
Bei der Bildgebung verschiedener solider Tumorentitäten [47,48] und inzwischen auch von
Tumorprozessen im Knochenmark [48-51] spielen neben der konventionellen,
morphologischen Bildgebung zunehmend auch funktionelle MR-Techniken wie
beispielsweise die diffusionsgewichtete MR-Bildgebung eine Rolle.
Der Bildkontrast in der diffusionsgewichteten MR-Bildgebung basiert auf Unterschieden in
der Beweglichkeit der Wassermoleküle in verschiedenen biologischen Geweben [52,53].
Mittels spezieller Messsequenzen und –protokolle können beispielsweise Rückschlüsse auf
eine eingeschränkte Diffusion durch ein diffuses, entartetes Zellwachstum oder eine
gesteigerte Diffusion wie beispielsweise bei entzündlich transformierten Geweben getroffen
werden. Durch die Aufnahme mehrerer (mindestens zweier) Bilder bei verschiedenen
Diffusionswichtungsfaktoren (b-Werten) ist es möglich, den sogenannten Apparent Diffusion
Coefficient (ADC) zu berechnen. Dieser ist ein Maß für die Fläche welche die
Wassermoleküle in einer bestimmten Zeiteinheit überquert haben (Einheit:
Quadratmillimetern pro Sekunde). Die ADC-Werte werden Pixel für Pixel berechnet und als
Parameterkarte (ADC-Karte) angezeigt [54].
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass man diffusionsgewichtete Sequenzen auch bei
benignen Erkrankungen von Knochen und Gelenken, wie beispielsweise der Sakroiliitis, zur
besseren Charakterisierung lokal anwenden kann [55-58].
Insbesondere im Hinblick auf den Nachweis der Multifokalität der CRMO/CNO ist eine lokal
begrenzte MR-Diagnostik häufig nicht zielführend. Im Zuge technischer
Weiterentwicklungen der letzten Jahre ist es jedoch inzwischen möglich geworden,
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Ganzkörperuntersuchungen effizient und ohne Spulenwechsel durchzuführen. Insbesondere
bieten moderne MR-Geräte mit starken Gradientensystemen und sehr homogenen
Grundmagnetfeldern die notwendigen Voraussetzungen, um auch die technisch
anspruchsvolle diffusionsgewichtete Bildgebung zuverlässig und in akzeptablen
Akquisitionszeiten als Ganzkörperscan durchzuführen.
Motivation dieser Arbeit war es, die aus der Literatur gewonnenen Erfahrungen in der
muskuloskelettalen Radiologie auf die Krankheitsentität der CRMO/CNO zu übertragen, und
(1) die Machbarkeit einer diffusionsgewichteten Ganzkörperuntersuchung an Kindern zu
prüfen und (2) deren klinischen Nutzen zu evaluieren. Die Verwendung nichtinvasiver,
funktioneller Methoden zur besseren Charakterisierung der CRMO/CNO war eine weitere
Motivation dieser Arbeit, insbesondere im Hinblick auf die hochaktuelle, kritische
Berichterstattung zur wiederholten Anwendung von MR-Kontrastmitteln [59].
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PUBLIKATIONSMANUSKRIPT ___________________________________________________________________________
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ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT ___________________________________________________________________________
Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med.
Diffusionsgewichtete Ganzkörper-MR-Bildgebung bei Kindern mit Chronischer
Rekurrierender Multifokaler Osteomyelitis
eingereicht von: Nadine Leclair Geboren am: 05.01.1984 in Ville de Québec, Kanada Angefertigt am: Universitätsklinikum Leipzig,
Department für Bildgebung und Strahlenmedizin,
Abteilung für Pädiatrische Radiologie
Betreuer: Professor Dr. med. Franz Wolfgang Hirsch
Juni 2016
Die Chronisch Rekurrierende Multifokale Osteomyelitis/ Chronische Nicht-bakterielle
Osteitis (CRMO/CNO) ist eine relativ seltene auto-inflammatorische Erkrankung vorwiegend
des Kindes- und Jugendalters. Die Patienten klagen meist über Schmerzen in den betroffenen
Regionen, befinden sich ansonsten aber zumeist in einem guten Allgemeinzustand. Da die
Ursachen muskuloskelettaler Beschwerden bei Kindern und Heranwachsenden vielfältig sein
können, ist eine frühe differentialdiagnostische Unterscheidung einer CRMO/CNO von
anderen Erkrankungen, unspezifischen Schmerzen oder einer malignen Grunderkrankung (z.
B. dem Ewing-Sarkom) als Quelle der Symptome anzustreben. Eine frühe Diagnosestellung
ermöglicht die rasche Einleitung einer adäquaten Therapie und trägt entscheidend zur
Vermeidung möglicher Komplikationen und Defektheilungen bei.
- 33 -
Bis heute existiert kein spezifischer Laborparameter oder beweisender Test für die
Erkrankung. Die Diagnose CRMO/CNO wird häufig erst nach einer langen
Krankheitsanamnese und durch Nachweis der Multifokalität mittels moderner bildgebender
Untersuchungsmethoden gestellt. Im Vergleich zu anderen Bildgebungsmodalitäten wie PET-
CT oder Szintigraphie hat sich die Ganzkörper-MRT als Verfahren zur Detektion von
Knochenmarködemen, wie sie im Rahmen einer CRMO/CNO zu finden sind, bewährt, gerade
auch im Hinblick auf die fehlende Strahlenexposition im Kindes- und Jugendalter. Die
Knochenmarködeme präsentieren sich in T2-gewichteten fettgesättigten Sequenzen als diffuse
bis fokal umschriebene, hyperintense Areale, die sich vorwiegend in den langen
Röhrenknochen nahe der Epiphysenfuge finden lassen.
Eine Limitation der CRMO/CNO-Diagnostik mittels der MRT ist jedoch, dass die
charakteristische Multifokalität häufig erst im Verlauf der Erkrankung mit erneuten Schüben
auftritt und auch das Erscheinungsbild einzelner Knochenmarksläsionen MR-morphologisch
relativ unspezifisch ist. Letztlich ist in monofokalen Fällen ohne entsprechende
Patientenhistorie die Biopsie die zuverlässigste Möglichkeit eines schnellen und sicheren
Nachweises. Neue Techniken wie die diffusionsgewichte Bildgebung, die es erlauben
Rückschlüsse auf die Gewebestruktur zu ziehen, sind daher von besonderem Interesse für eine
erweiterte MR-Diagnostik der CRMO/CNO: Maligne Veränderungen von Geweben sind
häufig mit einer erhöhten zellulären Dichte und fibrotischen Veränderungen verbunden, die
eine Restriktion der mittleren Diffusivität hervorrufen. Demgegenüber weisen entzündlich
veränderte Areale durch den erhöhten Anteil extrazellulären Wassers eine gesteigerte
Diffusivität auf. In bestimmten Fällen sollte die DWI somit die Unterscheidung zwischen
entzündlichen und malignen Prozessen unterstützen können.
Ziel dieser Studie war es daher, die Sichtbarkeit von CRMO-/CNO-Läsionen mittels der
diffusionsgewichteten Ganzkörperbildgebung im MRT zu evaluieren und den potentiellen
- 34 -
klinischen Wert dieses Parameters zur bessere Charakterisierung von MR-sichtbaren
Läsionen bei Patienten mit CRMO/CNO zu untersuchen.
Im Rahmen dieser Studie wurden 16 Patienten mit bekannter, diagnostizierter CRMO/CNO
(Altersspanne von 8 - 17 Jahren; Durchschnittsalter 12.9 Jahre; 11 Mädchen, 5 Jungen) im
Rahmen ihrer Verlaufskontrolle mittels Ganzkörper–MRT untersucht.
Die Zeitspanne zwischen initialer Diagnosestellung und aktuellem Untersuchungszeitpunkt
variierte erheblich. So war die Erkrankung bei einigen Patienten lediglich seit einigen
Wochen, bei anderen wiederum auch schon über mehrere Jahre hinweg bekannt. Alle
Patienten wurden seit Diagnosestellung mit NSAID therapiert.
Die Untersuchungen wurden in einem 3T Ganzkörper-MRT (Magnetom Trio, Siemens
Healthcare, Erlangen) durchgeführt. Das Untersuchungsprotokoll beinhaltete 2D Short Tau
Inversion Recovery (STIR)–Sequenzen in coronarer und axialer Schichtführung, sowie
diffusionsgewichtete Sequenzen in axialer Schichtführung. Die Sichtbarkeit der CRMO-
/CNO-Läsionen sowohl in der DWI als auch in der STIR wurde von 2 Auswertern im
Konsensus evaluiert. Die ADC-Werte der Läsionen sowie die der korrespondierenden
Referenzlokalisationen wurden ermittelt und gemessen.
Bei den 16 untersuchten Patienten wurden in den STIR-Sequenzen insgesamt 38 Läsionen
(durchschnittlich 2 Läsionen pro Patient) gefunden. Zwei Patienten wurden von der
Auswertung ausgeschlossen, da die diffusionsgewichteten Sequenzen durch Atemartefakte
und Bewegungsartefakte deutlich eingeschränkte Bildqualität aufzeigten. Insgesamt konnten
so 14 Patienten mit insgesamt 33 Läsionen, die sowohl in der STIR als auch in der DWI
sichtbar waren, ausgewertet werden. Diese Läsionen zeigten sich sowohl in der STIR-
Sequenz als auch in der DWI und im ADC hyperintens und fanden sich in unserem
Patientenkollektiv vorwiegend in den langen Röhrenknochen der unteren Extremität und im
Becken.
- 35 -
Der ADC-Wert betrug durchschnittlich 1283 mm2/s in Läsionen und war somit signifikant
höher als in der Referenzregion, hier belief sich der Wert 782 mm2/s. Nach Berechnung des
ADC-Verhältnisses Läsion vs. Referenzregion zeigten 82 % der Läsionen eine relative
Signalintensitätssteigerung um mehr als 10 % und 76 % (25 Läsionen) zeigten eine
Signalintensitätsseigerung von mehr als 15 %. Der mittlere relative Signalintensitätsanstieg
betrug 69 %. Ein gepaarter T-Test zeigte eine deutliche, statistisch signifikante
Unterscheidung zwischen CRMO-/CNO-Läsionen und der Referenzregion.
Einige Studien haben sich bereits mit dem klinischen Nutzen der diffusionsgewichteten
Sequenzen bei nichtmalignen Fragestellungen im lokoregionären Kontext befasst, die
vorliegende Arbeit ist jedoch die erste Arbeit, die sich mit einer diffusionsgewichteten
Ganzkörper-Bildgebung bei Kindern und Jugendlichen mit CRMO/CNO befasst.
Diese Studie zeigt, dass die diffusionsgewichtete Ganzkörper-Bildgebung zuverlässig und in
adäquater Zeit im 3T-System bei Kindern durchgeführt werden kann. Die Hypothese einer
besseren Charakterisierung von unterschiedlich transformierten Geweben wird durch die
Ergebnisse unserer Studie bestätigt: Die ADC-Werte waren im Vergleich zum Normalgewebe
in CRMO-/CNO-Läsionen signifikant erhöht. Demgegenüber sind ADC-Werte laut Literatur
in maligne veränderten Arealen im Vergleich zum Normalgewebe oft deutlich erniedrigt.
Da die diffusionsgewichtete MRT es ermöglicht, nichtinvasiv Informationen über Gewebe zu
erlangen und somit das Potential besitzt, Tumor von entzündlich verändertem Gewebe zu
differenzieren, könnten Kindern in Zukunft weitere Biopsien bei klinisch bislang nicht
determinierten Fällen erspart werden. Auch könnte die diffusionsgewichtete MRT vielleicht
in Zukunft dazu beitragen, ein gewisses Therapiemonitoring zu gewährleisten, von dem unter
anderem abhängig gemacht werden könnte, ob die Medikation abgesetzt werden kann oder
nicht.
- 36 -
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ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT ___________________________________________________________________________
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe
oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass
Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten
haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass
die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer
anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens
vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene
Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird,
wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt
an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.
................................. ....................................................
Datum Unterschrift
- 45 -
LEBENSLAUF ___________________________________________________________________________
Daten zur Person
Name: Nadine Leclair
Geburtsdatum: 05. Januar 1984, Ville de Québec, Kanada
Familienstand: Verheiratet, 1 Tochter
Nationalität: Deutsch
Adresse: Brunnlohweg 7, 90556 Cadolzburg
Telefon: 0157/ 33 94 18 14
E-Mail: [email protected]
Lebenslauf
09/1990 - 06/2003 Schulische Ausbildung in Lahr/ Schwarzwald
- Grundschule „Friedrichschule“
- Gymnasium „Max-Planck“, Allgemeine Hochschulreife
10/2003 - 06/2010 Studium der Medizin (Albert-Ludwigs-Universität Freiburg)
Abschluss: Ärztliche Prüfung
09/2010 - 2016 Assistenzärztin in der Abteilung für Pädiatrische Radiologie,
Department für Bildgebung und Strahlenmedizin,
Universitätsklinikum Leipzig
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PUBLIKATIONEN ___________________________________________________________________________
1. Leclair N, Thörmer G, Sorge I, Ritter L, Schuster V, Hirsch FW (2016) Whole-Body
Diffusion-Weighted Imaging in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Children.
PLoS One. 11(1):e0147523. doi: 10.1371/journal.pone.0147523. [Epub ahead of print]
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DANKSAGUNG ___________________________________________________________________________
An erster Stelle möchte ich meinem Betreuer Herrn Prof. Dr. Franz Wolfgang Hirsch sehr für
die angenehme Zusammenarbeit, wertvolle Unterstützung, Förderung und Geduld in den
vergangenen Jahren danken. Für meine Doktorarbeit aber schulde ich vielen Menschen einen
herzlichen Dank. Stellvertretend möchte ich daher den Koautoren des
Publikationsmanuskriptes und damit allen beteiligten Mitarbeitern aus der pädiatrischen
Radiologie und Pädiatrie für ihre Engagement, die unkomplizierte Überweisung von Patienten
und Beantwortung von Fragen danken.
Einen ganz besonderen Dank möchte ich an meinen Ehemann Gregor Thörmer
richten, ohne dessen Engagement, Zeit, Ermutigungen, Anregungen, Ideen und Optimismus
diese gemeinsame Forschungsarbeit nicht vorstellbar wäre. Nicht zuletzt danke ich meinen
Eltern, Maria und Yvon Leclair, meiner Schwester Jennifer, deren Ehemann Daniel sowie
meinen Schwiegereltern Patricia und Karl-Heinz Thörmer, die mich unterstützt, begleitet und
ertragen haben.