Multiple Lungenrundherde fuÈhren

bei der Diagnostik in erster Linie zur

Differentialdiagnose von Lungenme-

tastasen primaÈr extrapulmonaler Tu-

moren. Pulmonale Rundherde um-

fassen neben Metastasen auch die

Tuberkulose, Sarkoidose und Sili-

kose. Seltenere Erkrankungen wie

Amyloidtumoren, Rheumaknoten

und Plasmazellgranulome koÈnnen

sich ± je nach klinischer Situation ±

hinter diesem Befund verbergen.

Kennzeichnend ist unter anderem

die Anzahl der VeraÈnderungen. Plas-

mazellgranulome, Amyloidtumoren

und Tuberkulome treten uÈberwie-

gend solitaÈr auf. Auch die Lokalisa-

tion kann Hinweise auf die Genese

geben, so sind Tuberkulome mehr-

heitlich im Oberlappen lokalisiert.

Das zur Diskussion stehende

Krankheitsbild mit auffallenden

LungenveraÈnderungen wurde in 4

klinisch-pathologischen Konferenzen

eingehend diskutiert. Durch bildge-

bende, klinisch-chemische und mor-

phologische Befunde von transbron-

chial gewonnenen Lungenbiopsien

war eine KlaÈrung nicht moÈglich.

Erst die Aufarbeitung der uÈber

eine Thorakotomie gewonnenen Ex-

zidate fuÈ hrte zur Diagnose einer lym-

phomatoiden Granulomatose der

Lunge.

Klinische Vorgeschichte

Ein 59 jaÈhriger maÈnnlicher Patient litt seit

seiner Kindheit an einer chronisch obstruk-

tiven Atemwegserkrankung. Im Mai 1994

erfolgte die stationaÈre Aufnahme wegen

akuter Exazerbation der chronischen Bron-

chitis und Bronchiolitis. Das RoÈntgentho-

raxbild war zum damaligen Zeitpunkt un-

auffaÈ llig. Auch Bronchoskopien mit Ent-

nahme von Bronchusbiopsien und trans-

bronchialen Biopsien ergaben keine von

dem klinisch bekannten Krankheitsbild ab-

weichenden Befunde. 4 Monate nach die-

sem stationaÈren Aufenthalt wurde der Pati-

ent erneut vorstellig. Er befand sich in

schlechtemAllgemeinzustand, litt unter Be-

lastungsdyspnoe, Nachtschweiû und ver-

minderter LeistungsfaÈhigkeit. Die RoÈntgen-

thoraxaufnahmen in zwei Ebenen und das

Thorax-CT zeigten multiple intrapulmonale

Rundherde und eine Ummauerung des

rechten Hauptbronchus (Abb.1a, b). Die

koÈ rperliche Untersuchung war bis auf einen

hypersonoren Klopfschall uÈber den Lungen

und ein leises AtemgeraÈusch unauffaÈ llig.

Klinisch-chemisch ergaben sich patholo-

gische Werte fuÈ r das CRP mit 31,2 mg/dl,

Gamma-GT 38 U/l, LDH 269 U/l, Leukozy-

ten 16,3/nl. Cholesterin 241 mg/dl bei norm-

wertigen Triglyceriden (184 mg/dl), IgE

155 kU/l. In der Serumelektrophorese fand

sich eine signifikante Albuminerniedrigung

(42,7%) sowie eine ErhoÈhung der alpha1-

(8,1%) und der alpha2-Globuline (19,9%).

Die LungenfunktionspruÈ fung ergab eine

kombinierte obstruktive und restriktive

VentilationsstoÈ rung. Ein in Diskussion ge-

stellter primaÈr extrapulmonaler, in die Lun-

ge metastasierter boÈ sartiger Tumor konnte

sonographisch und endoskopisch ausge-

schlossen werden. Abdomen- und craniales

CTwaren unauffaÈ llig.

Mikroskopische Befunde im Untersu-

chungsgut von 4 broncho- und mediastino-

skopisch gewonnenen Probeentnahmen von

301

K L I N I S C H - P A T H O L O G I S C H E K O N F E R E N Z

Zusammenfassung

Die Differentialdiagnose multi-

pler pulmonaler Rundherde um-

faût neben Metastasen auch die

Tuberkulose, Sarkoidose und Sili-

kose. Seltenere Erkrankungen wie

Amyloidtumoren, Rheumakno-

ten und Plasmazellgranulome

koÈnnen sich ± je nach klinischer

Situation ± hinter diesem Befund

verbergen.

Am Beispiel des Krankheits-

bildes der lymphomatoiden Gra-

nulomatose wird die Problematik

der klinisch-pathologischen Dia-

gnosefindung unter Einsatz ra-

diologischer, bronchoskopischer,

mediastinoskopischer und thora-

koskopischer Untersuchungsver-

fahren dargestellt. A

È

tiologie und

Morphologie einschlieûlich diffe-

rentialdiagnostischer Abgrenzun-

gen zu nekrotisierenden entzuÈnd-

lichen und neoplastischen Er-

krankungen sowie therapeutische

AnsaÈtze werden behandelt.

SchluÈ sselwoÈ rter

Lunge ± Rundherde ± Lympho-

matoide Granulomatose ± Diffe-

rentialdiagnose

Pathologe (1996) 17: 301±304 Springer-Verlag 1996

Differentialdiagnose

multipler Lungenrundherde

Lymphomatoide Granulomatose

Annette Fisseler-Eckhoff

1

, M.Bohle

2

und K.-M.MuÈ ller

1

1

Institut fuÈ r Pathologie (Direktor: Prof. Dr. K.-M.MuÈ ller),

Berufsgenossenschaftliche Kliniken ¹Bergmannsheilª,

Ruhr-UniversitaÈt, Bochum

2

Abteilung fuÈ r Pneumologie, Allergologie und Schlafmedizin

(Leitender Arzt: Prof. Dr. G. Schulze-Werninghaus),

Berufsgenossenschaftliche Kliniken ¹Bergmannsheilª,

Ruhr-UniversitaÈt, Bochum

Priv.-Doz. Dr. A.Fisseler-Eckhoff, Institut

fuÈ r Pathologie, Berufsgenossenschaftliche

Kliniken ¹Bergmannsheilª, Ruhr-Universi-

taÈt, BuÈ rkle-de-la-Camp-Platz 1, D-44789

Bochum

Lungen- und Lymphknotengewebe ergaben

die im folgenden ausgefuÈhrten Befunde:

Morphologische Befunde

Anfang Mai 1994, 6 Monate vor Diagnose-

findung, in einer transbronchialen Lungen-

biopsie Nachweis von Blutgerinnseln mit

einzelnen vergroÈ ûerten atypisch erschei-

nenden Epithelzellen. Der Gesamtaspekt

paûte morphologisch zu einem Tumorum-

feld, die sichere Tumordiagnose war aber

nicht moÈglich.

Eine 14 Tage spaÈter erneut durchge-

fuÈhrte transbronchiale Probeentnahme aus

einem Mittellappenbronchusverschluû er-

gab unspezifische entzuÈndliche VeraÈnde-

rungen.

Im September 1994, 2 Monate vor Dia-

gnosestellung, in einer transbronchialen Bi-

opsie LungenveraÈnderungen wie bei einer

fibrosierenden Alveolitis mit muraler Kom-

ponente. Im gleichen Monat wurde eine

Mediastinoskopie mit Entnahme von

Lymphknoten aus dem Tracheobronchial-

winkel durchgefuÈhrt. Histologisch lag eine

Anthrakose des Lymphknotengewebes vor.

Im November 1994 entschloû man sich bei

weiterer Verschlechterung des Allgemein-

befindens zwecks AbklaÈrung des weiterhin

unklaren Rundherdbefundes zu einer Tho-

rakotomie mit Keilexzision einzelner Herde

aus dem Ober- und Unterlappen.

Makroskopisch wies das 5 × 2,5 × 0,5 cm

groûe Keilexzidat einen 1,2 cm messenden

intrapulmonalen Fremdgewebsherd mit

zentraler Nekrose auf (Abb.1c).

Mikroskopisch dominierten teils nodu-

laÈre, teils interstitielle Infiltrate aus lympho-

iden Zellen, die entlang des originaÈren lym-

phatischen Gewebes und teils Bronchus-as-

soziiert, teils GefaÈû-assoziiert angeordnet

waren. PerivaskulaÈr waren polymorphzel-

lige Infiltrate aus groûen polygonalenZellen

mit ovalaÈren Kernen, zahlreichen lympho-

iden Zellen, Plasmazellen und mehrkerni-

gen Riesenzellen vorherrschend (Abb.1d).

Innerhalb dieser zellreichen Infiltrate konn-

ten Reste destruierter und infiltrierter Ge-

faÈûe nachgewiesen werden (Abb.1e). Nach

zytologischen Aspekten wiesen die Zellen

eine Formenvielfalt auf. Neben kleinen lym-

phoiden Zellen mit atypischen, teils gewun-

denen Kernen beherrschten groûe lympho-

ide, teils immunoblastische, teils bizarre

lymphoide Zellen vergleichbar Reed-Stern-

berg-Zellen das histologische Bild.

Immunhistochemische Untersuchungen

mit AntikoÈ rpern gegen CD 68 und Ki 1 ver-

liefen negativ. Die immunhistochemische

Reaktion mit AntikoÈ rpern gegen OPD 4

und LCA 4 sowie UCHL 1 ermoÈglichten

eine Charakterisierung und Subtypisierung

des zellulaÈren Infiltrates als T-Zell-Popula-

tion (Abb.1 f). Es wurde die Diagnose einer

lymphomatoiden Granulomatose gestellt.

Bei fehlender Mitbeteiligung anderer

Organe wie insbesondere der Haut und des

zentralen Nervensystems wurde zunaÈchst

eine Kortikosteroidtherapie mit 50 mg

Prednisolon/die durchgefuÈhrt. Nach einer

anfaÈnglich klinisch und radiologisch faûba-

ren Remission muûte aber bei weiterer

Verschlechterung des Allgemeinzustandes

schlieûlich eine Chemotherapie mit Endo-

xan und Prednison nach dem VC-Schema

durchgefuÈ hrt werden. Im MaÈrz 1995, vier

Monate nach Diagnosestellung, kam es zu

einer Befundverschlechterung mit vollstaÈn-

digem Befall beider Lungen, zusaÈ tzlich

pneumonischen Infiltraten sowie ausge-

praÈgten HautveraÈnderungen, die zunaÈchst

dermatologisch als paraneoplastische Ver-

aÈnderung gedeutet wurden. Es entwickelte

sich ein septisches Krankheitsbild, an dem

der Patient verstarb.

Diskussion

Der Begriff der lymphomatoiden

Granulomatose wurde erstmals 1972

von Liebow, Carrington und Fried-

mann beschrieben [16]. Vergleich-

bare LaÈsionen, die in die Gruppe der

lymphomatoiden Granulomatose

(LYG) eingeordnet werden, sind die

polymorphe Retikulose, die benigne

und maligne Angiitis und Granulo-

matose und die angiozentrische im-

munoproliferative LaÈsion (AIL)

[15]. DefinitionsgemaÈû ist die AIL

nach Liebow eine angiozentrische

und angiodestruktive Erkrankung

der lymphoretikulaÈren Zellen mit

GefaÈûinvasion. Die A

È

tiologie der Er-

krankung ist nach wie vor nicht ein-

deutig geklaÈrt [2]. Die zweifelhafte

DignitaÈ t zwischen reaktiver und neo-

plastischer Proliferation der T-Zellen

bedingt kontroverse Aussagen be-

zuÈ glich Therapie und Prognose.

Die lymphomatoide Granuloma-

tose wird heute als angiozentrische

lymphoproliferative Erkrankung un-

ter den T-Zell-Lymphomen aufge-

fuÈhrt [10, 19]. Neben einer T-Lym-

phozyten-Dysfunktion im Sinne ei-

ner erhoÈhten Bereitschaft der T-Zel-

len zur Antwort auf antigene Stimuli

wird auch eine B-Zell-lymphoproli-

ferative Erkrankung mit Epstein-

Barr-Virus-Infektion der B-Zellen

sowie ein Immunglobulin-Genrear-

rangement diskutiert [1, 8, 9, 17, 21].

Molekulargenetische Studien konn-

ten in 50% bis 75% der FaÈ lle einen

erhoÈhten Titer des EBV-Antigens

nachweisen. Von der Erkrankung ist

bevorzugt das maÈnnliche Geschlecht

(2 :1) mit einem Altersgipfel zwi-

schen dem 37. und 48. Lebensjahr be-

troffen. Die MorbiditaÈ t liegt bei 65%

bis 90%. 15% bis 35% der Patienten

entwickeln im weiteren Verlauf ein

malignes Lymphom [5, 11, 14, 18].

Bevorzugte Organmanifestationen

sind die Lungen, die Haut und das

zentrale Nervensystem. Die Augen,

das periphere Nervensystem, die

Nieren und andere Organe koÈnnen

im Rahmen einer systemischen Angi-

itis beteiligt sein [4, 5, 7, 12, 16, 18].

Die klinische Symptomatik ist in

U

È

bereinstimmung mit unserem Fall

charakterisiert durch das eher unspe-

zifische Beschwerdebild eines respi-

302

K L I N I S C H - P A T H O L O G I S C H E K O N F E R E N Z

Pathologe (1996) 17: 301±304

Springer-Verlag 1996

Differential diagnosis of

multiple pulmonary nodules

A.Fisseler-Eckhoff, M.Bohle

and K.-M.MuÈ ller

Summary

In addition to metastasis, the dif-

ferential diagnosis of multiple

pulmonary nodules also includes

tuberculosis, sarcoidosis, and sili-

cosis. Rarer diseases such as amy-

loid tumors, rheumatic nodules

and plasma-cell granulomas can

be the cause of this finding. This

depends on the clinical manifes-

tation.

Based on clinical findings of

lymphomatoid granulomatosis,

the problems in diagnostics using

bronchoscopy, mediastinoscopy

and thoracoscopy are outlined.

Etiology, morphology and differ-

ential diagnosis of lymphomatoid

granulomatosis versus necrotiz-

ing inflammatory or neoplastic

lesions are discussed. Treatment

and prognosis are described.

Key words

Pulmonary nodules ± Lympho-

matoid granulomatosis ± Differ-

ential diagnosis

ratorischen Infektes mit Dyspnoe,

Fieber, Husten und Brustschmerzen.

Hinzu treten Beschwerden, die durch

den individuellen Organbefall mitbe-

stimmt werden. Klinische Symptome

koÈnnen unter UmstaÈnden auch voll-

staÈndig fehlen [5, 11, 16, 18]. Radio-

logisch sind die Verschattungen und

Rundherdbildungen der Lungen cha-

rakteristisch [5, 6, 18]. Die Diagnose-

findung erfolgt mittels bioptischer

Probeentnahme aus HautlaÈsionen

303

e f

Abb.1a±f. RoÈntgenographische und pathologisch-anatomische Lungenbefunde bei lym-

phomatoider Granulomatose. a,b RoÈntgenologisch und computertomographisch gesi-

cherte multiple Rundherde in beiden Lungen. cMikrofotogramm eines relativ scharf be-

grenzten intrapulmonalen Fremdgewebsherdes mit bereits in der U

È

bersicht nachweisbarer

GefaÈûassoziation (4 :1). dMikrofotogramm mit dichtem granulomatoÈ sem polymorphzelli-

gem lymphoidem Infiltrat (1 bar = 160 mm). e Infiltration und Destruktion eines GefaÈûes

bei lymphomatoider Granulomatose (1 bar = 40 mm). f Immunhistochemischer Nachweis

proliferierender T-Zellen mit UCHC 1 (CD 45) AntikoÈ rpern (1 bar = 80 mm)

a b

c d

oder transbronchialer Lungenbiopsie

[5, 12, 16, 18]. Das histologische Bild

und der immunhistochemische Re-

aktionsausfall mit PraÈdominanz der

T-Lymphozyten- gegenuÈber den B-

Lymphozytenpopulationen ist weg-

weisend [5, 14, 16, 18]. In AbhaÈngig-

keit von der zytologischen Variabili-

taÈ t werden low-grade- und high-gra-

de-LaÈsionen unterschieden. Low-

grade-LaÈsionen sind durch ein poly-

morphes Zellinfiltrat, wenig zytolo-

gische Atypien, einen geringen An-

teil an groûen Zellformen, kleinen

Mitoseindex und wenig Nekrosen ge-

kennzeichnet. High-grade-LaÈsionen

weisen starke zytologische Atypie-

kriterien der lymphoiden Zellen,

zahlreiche groûe transformierte Zel-

len, ausgedehnte Nekrosen und ein

mehr monomorphes Erscheinungs-

bild auf.

Das Lungengewebe im Randbe-

reich der AIL/LYG-LaÈsionen weist

ein mildes interstitielles Infiltrat aus

Lymphozyten und Plasmazellen, Al-

veolarmakrophagen teils unter dem

Bild von Schaumzellen sowie eine

Metaplasie der Typ 2-Pneumozyten

und fokal VeraÈnderungen wie bei or-

ganisierender Pneumonie auf. Retro-

spektiv wurden analoge morphologi-

sche VeraÈnderungen auch im vorlie-

genden Fall in den Randbereichen

der ersten transbronchialen Lungen-

biopsien nachgewiesen, die den Lun-

genveraÈnderungen in der Peripherie

von AIL/LYG-LaÈsionen zugeordnet

werden koÈnnen.

Differentialdiagnostisch muÈ ssen

folgende nekrotisierende entzuÈndli-

che und neoplastische Erkrankungen

ausgeschlossen werden:

• die Varizella Zoster-Viruspneumo-

nie, die mit prominenten lymphoiden

Infiltraten einhergehen kann,

• die Wegenersche Granulomatose

mit Mikroabszessen aus neutrophilen

und lymphoiden Zellen sowie mehr-

kernigen Riesenzellen,

• die nekrotisierende sarkoidale Gra-

nulomatose, die durch Granulome

mit relativ wenigen Lymphozyten

charakterisiert ist und

• die bronchozentrische Granuloma-

tose mit einem bronchozentrischen

dichten eosinophilen und gering lym-

phozytaÈren Infiltrat.

Lymphozytische Lymphome und

low-grade-Lymphome des BALT

weisen primaÈr ein Infiltrat mit klei-

nen lymphozytaÈren Zellformen, ge-

ringer Nekroseneigung und GefaÈûin-

filtration auf. Nur gelegentlich wer-

den multiple bilaterale nodulaÈre In-

filtrate mit Ausbildung von Reakti-

onszentren und lymphoepithelialen

LaÈsionen beobachtet. Die differenti-

aldiagnostische Abgrenzung gegen-

uÈber groûzelligen Lymphomen ho-

hen MalignitaÈ tsgrades und gegen-

uÈber einer Mitbeteiligung der Lunge

bei einem Morbus Hodgkin mit aus-

gedehnter vaskulaÈrer Infiltration,

Nekrosen mit akuter entzuÈndlicher

Reaktion und polymorphen lympho-

iden Infiltraten kann meist erst durch

immunhistochemische Untersuchun-

gen mit AntikoÈ rpern gegen CD 15

(LEUM1) und CD 30 (BER-H2) er-

folgen [19].

Empfehlungen zur Therapie der

lymphomatoiden Granulomatose

sind bis heute nicht einheitlich.

High-grade-LaÈsionen werden mit ei-

ner aggressiven Mehrfachchemothe-

rapie, low-grade-LaÈsionen mit einer

Kombinationstherapie eines Chemo-

therapeutikums und eines Steroids

behandelt [3, 12, 13].

Bei nicht aggressiver Therapie

weisen low-grade-LaÈsionen eine

hohe Rezidivrate auf. Bestrahlungs-

therapien zur Behandlung der lym-

phomatoiden Granulomatose haben

sich nicht durchgesetzt [20].

Die Diagnose pulmonaler Lym-

phome kann vor allem im Biopsiegut

problematisch bei der differentialdia-

gnostischen Abgrenzung von reakti-

ven lymphozytaÈren Infiltraten sein.

In den meisten FaÈ llen jedoch ist be-

reits mit konventionellen Methoden,

das heiût durch kombinierte Analyse

des morphologischen Wachstumsmu-

sters und ImmunphaÈnotypisierung

der Zellen des Infiltrates eine Dia-

gnosestellung moÈglich.

Literatur

1. Bleiweiss IJ, Strauchen JA (1988) Lymphoma-

toid granulomatosis of the lung: report of a

case and gene rearrangement studies. Hum

Pathol 19: 1109±1112

2. Doyle TC (1983) Lymphomatoid granuloma-

tosis ± the varying lung appearances in four

cases. Australas Radiol 27: 139±142

3. Drasga RE, Williams SD, Roth LM, Einhorn

LH (1984) Lymphomatoid granulomatosis.

Successful treatment with CHOP combina-

tion chemotherapy. Am J Clin Oncol 7: 75±80

4. Dunnill MS (1991) Pulmonary granulomato-

sis and angiitis. Histopathol 19: 297±301

5. Fauci AS, Haynes BF, Costa J, Katz P, Wollf

SM (1982) Lymphomatoid granulomatosis. N

Engl J Med 14: 68±74

6. Fuller PS, Hafermann DR, Byrd RB, Jenkins

DW (1978) Use of irradiation in lymphoma-

toid granulomatosis. Chest 74: 105±106

7. Gamroth A, Sturm V, Semmler W (1987) In-

trakranielle Manifestation der lymphomatoi-

den Granulomatose Morbus Liebow. Radio-

loge 27: 364±366

8. George JC, Cademeyer KS, Smith RR, Czaja

JH (1993) CNS lymphomatioid granulomato-

sis in AIDS: CT and MR appearences. Am J

Roentgenol 16: 381±383

9. Guinee DG, Jaffe E, Kingma D et al (1994)

Pulmonary lymphomatoid granulomatosis:

evidence for a proliferation of Epstein-Barr

virus infected B lymphocytes with a promi-

nent T cell component and vasculitis. Am J

Surg Pathol 18: 753±764

10. Hansmann M-L, KuÈppers R (1996) Patholo-

gie des Morbus Hodgkin. Onkologe 2: 126±

131

11. Israel HL, Patchefsky AS, Saldana MJ (1977)

Wegner's granulomatosis, lymphomatoid

granulomatosis and benign lymphocytic angi-

itis and granulomatosis of the lung: recogni-

tion and treatment. Ann Intern Med 87: 691±

699

12. Jambrosic J, From L, Assaad DA, LipaM, Sib-

bald RG, Walter JB (1987) Lymphomatoid

granulomatosis. J Am Acad Dermatol 17:

621±631

13. Jenkins TR, Zalosznik AJ (1989) Lymphoma-

toid granulomatosis. A case for aggressive

therapy. Cancer 64: 1362±1365

14. Katzenstein AL, Carrington CB, Liebow AA

(1979) Lymphomatoid granulomatosis: a

clinicopathologic study of 152 cases. Cancer

43: 36±73

15. Koss M, Hochholzer L, Langloss JM, Wehunt

WD, Lazarus AA, Nichols PW (1986) Lym-

phomatoid granulomatosis: a clinicopatho-

logic study of 42 patients. Pathology 18: 283±

288

16. Liebow AA, Carrington CR, Friedmann PJ

(1972) Lymphoid granulomatosis. Hum Pa-

thol 3: 457±558

17. Medeiros LJ, Jaffe ES, Chen YY, Weiss LM

(1992) Localization of Epstein-Barr viral

genomes in angiocentric immunoproliferative

lesions. Am J Surg Pathol 16: 439±447

18. Saldana MJ, Patchefsky AS, Israel HI, Attkin-

son GW (1977) Pulmonary angiitis and granu-

lomatosis. Hum Pathol 8: 391±409

19. Schmitt-GraÈff A, Raff T, Rahn W, Stein H

(1995) PrimaÈre pulmonale B-Zell-Lymphome

vom MALT-Typ. Pathologe 16: 328±335

20. Shank BB, Kelley CD, Nisce IZ, Nori D

(1978) Radiation therapy in lymphomatoid

granulomatosis. Cancer 42: 2572±2580

21. Sordillo PP, Epremian B, Koziner B, Lacher

M, Lieberman P (1982) Lymphomatoid gran-

ulomatosis: an analysis of clinical and immu-

nological characteristics. Cancer 49: 2070±

2076

304

K L I N I S C H - P A T H O L O G I S C H E K O N F E R E N Z