Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. u. exp. Path. 255, 309--3t6 (1966)

Die Wirkung yon Ouabain auf die Elimination yon :Noradrenalin aus der Perfusionsfliissigkeit

des isolierten Kaninchenherzens

E. MgSOHOLL und E. WEBEa

Pharmakologisches Institut der Universit~t Mainz (Direktor: Prof. Dr. G. K~se~sKY)

Eingegangen am23. Juni 1966

Summary. Isolated rabbit hearts were perfused with Tyrode solution containing 10 ng/ml (--)-noradrenaline for 20 min. The uptake by the heart of neradrenaline was calculated by estimating the percentage of amine removed from the perfusion fluid during a single passage through the heart. Previous experiments have sho~m that the amount of noradrenaline removed from the perfusion fluid corresponds well to the amount retained by the heart.

In control experiments, the mean removal (elimination) of noradrenaline was 50 i 1.7°/0 of the amount infused as measured biologically and 46 =L 2.20/0 as measured fluorimetrically. Ouabain was added to the perfusion fluid at concentra- tions ranging from 2.74 • 10 -7 to 2.0 • 10 -6 mol/1. The lowest dose caused a positive inotropic effect. With higher concentrations of ouabain there was a transitory increase in contractile force which was followed by a negative inotropic action, atrioventricular block and eontracture of the myocardium. The noradrenaline uptake by the heart was neither affected by "therapeutic" nor by " toxic" con- centrations of ouabain. On the other hand, almost complete inhibition of nor- adrenaline uptake was ibund after administration of 3 • I0 -~ reel/1 cocaine.

I t is concluded that in the isolated heart ouabain does not interfere with noradrenaline transport across the cell membrane although the concentrations of ouabain employed are known to inhibit active transport of sodimn and potassium.

Naeh Befunden yon DENOLER, SPIEGEL U. TITUS hemmt 0uabain in einer Konzentration yon 10 -5 Mol/l die Aufnahme yon 3H-markiertem l~*oradrenalin in Gewebssehnitte yon Cortex eerebri der Katze. In einer spgteren Arbeit wurde angegeben, dal~ Konzentrationen yon 10 -8 und 10 -5 Mol/l 0uabain die Noradrenalin-Aufnahme aueh an Herzsehnitten vol]standig hemmten (I)ENGLEI~). Die yon der Anwesenheit yon Mg ++ und Adenosintriphospha, t abhangige Aufnahme yon Noradrenahn und Adrenalin in isolierte Speiehergranula des lqebennierenmarks wurde dagegen dureh Konzentrationen bis i0 -~ Mol/l Ouabain nicht beeinflui3t (K~aSH~:ER; CA~Lsso~, HrLLA~P u. WALOECK). Aueh die ~qoradrenalin- Aufnahme in isolierte Speiehergranula sympathischer Nerven wurde dureh Ouabain in einer Konzentration yon 5 • 10 .5 Mol/l nieht gehemmt (v. EULER U, LISHAJKO). Aufgrund dieser Ergebnisse wurde postuliert,

310 E. ~IuSC~OLL und E. W~B~SR:

dab fiir die Aufnahme yon Aminen zwei Prozesse notwendig sind: Erstens ein gegeniiber Ouabain empfindlicher, der an der Zellmembran ]okalisiert ist, und zweitens ein gegeniiber Ouabain unempfindtioher, der die Speieherung der Amine in den Granula bewirkt (CA~LSSO~, HILLARP U. WALD~CX; D~GL~R). Die Aufnahme yon Adrenalin und Noradrenalin in die Speichergranula des Nebennierenmarks und sympathischer hTerven kann dagegen durch Reserpin blockiert werden (Kms~Nsg; CAgnssos, HILLARP U. WALD]~SK; V. EULER U. LlSttAJKO), welches wiederum den AufnahmeprozeB an der intakten Ze]lmembran nicht beeinfiuBt (LIxD- ~A~ U. M~SC~OLL, 1964). Naeh H~TTI~G, AX~LROD U. WttlTB¥ bewh'kt Ouabain allerdings in vivo keine Hemmung der Aufnahme yon stt-mar- kier tem Noradrenalin in Herz, Milz, Nebenniere, Leber und Skelet- muskel der Katze. Als i.v. injizierte Dosis wurden 50 mg/kg angegeben. Offenbar ist dies ein Druckfehler, es warden 50 ~g/kg verabreieht (HEgTTI~G, pers6nliche Mitteilung), also ein Drit tel der fiir die Katze in 30 rain letalen i.v. Dosis von 0,15 mg/kg (SP~cwog).

Wegen der bisher vorHegenden untersehiedliehen Befunde schien uns die experimentelle Prfifung der Frage yon Interesse zu sein, ob Ouabain am Herzen die Aufnahme yon Noradrenalin beeinflu~t, wenn , , therapeutisehe" oder ,,toxische" Konzentrat ionen angewandt werden. In den obengenannten Arbeiten wurde aussehlieBlich die Wirkung yon Ouabain auf die Retention yon 3H-markiertem Noradrenalin untersucht. Wh' wandten Ouabain in mehreren Dosierungen am isolierten Kaninchen- herzen als Dauerinfusion an, da Einzelinjektionen keine exakten Kon- zentrationsangaben zulassen. Die Noradrenalin-Aufnahme best immten wit, indem wJr die Elimination einer sehr niedrigen Noradrenalin-Kon- zentration aus der Perfusionsfliissigkeit des Herzens mafien. Nach frtiheren Ergebnissen (L~DHAR U. MUSCltOLL, 1964) ist die Elimination aus der Perfusionsflfissigkeit ein besseres Ma~ ffir die Noradrenalin- Aufnahme in die sympathisehen Nerver~fasern des Herzen als die Zu- nahme der Noradrenalin.Konzentrat ion des Iterzens. Unsere Versuehe zeigen, da~ Ouabain weder w~hrend eines positiv inotropen Effektes noch wahrend der toxischen Wirkungsphase die Aufnahme yon Nor- adrenalin in das Herz beeinflu~t.

Methodik Iterzen 1,5--2,8 kg schwerer Kaninchen wurden isoliert und bei 32°C mit

TyrodelSsung perfundiert, welche mit einem Gemisch yon 95s/00~ ~- 5°,/o COs ge- s~t~igt war und 10 _5 g/ml Ascorbins~ure enthiel~. Der Perfusionsdruck betrug 60 cm H20. Friihestens 75 min nach Beginn der Perfusion wurde auf eine Tyrode- 15sung umgeschaltet, wetcher 10 ng/ml (--)-Noradrenalin zugesetzt worden war. W~hrend der ersten beiden Minuten wurde das Perfus~t verworfen. Dann wurde w~hrend der folgenden 18 rain das Perfusat zur Bestimmung der Noradrenalin- ]Vlenge in vier Portionen gesammelt und durch kontinuierliehe Zugabe yon t n H2SO ~ stets ein pH yon 3 eingestellt. Vor und nach der Perfusion mit Noradren~tin

Ouabain-Wirkung auf Noradrenalin-Elimination 311

wurde der Apparatur eine Probe entnommen, um die methodische Ausbeute zu bestimmen. Der EinfluB yon Ouabain und Cocain auf die Elimination yon Iqor- adrenalin aus der Perfusionsflfissigkeit wurde untersucbt, indem diese Substanzen der Tyrodel5sung zusammen mit Noradrenalin zugesetzt w~rden. Auch bei ]m- derung des Coronardurchflusses btieb das Konzentrationsverh~ltnis yon Pharmakon zu Noradrenalin konstant. Die Kontraktionen des Herzens warden mit einem isotonischen Hebel auf der RuBtrommel registriert.

Das in Perfusaten und Ausbeuteproben enthaltene lqoradrenalin wurde an Al~03 adsorbiert, mit 0,5 n H~SOa eluiert und sowohl biologisch am Blutdruck der despinalisierten Ratte ats aueh fluorometrisch nach der Trihydroxyindolmethode bestimmt. Einzelheiten der Methode sind bei LIND~AR U. ML~SOttOLL (1964, 1965) angegeben. Die in den Perfusatproben enthaltene Noradrenalin-lVIenge wurde mit dem Ausbeutefaktor des betreffenden Versuches (Mittelwert der Ausbeute vor und naeh Noradrenalin-Perfusion) korrigiert and als Prozentsatz der mit der Tyrode. 15sung dem Herzen angebotenen Noradrenalin-Menge ausgedr[ickt. Die l~enge des angebotenen lNoradrenalins ergab sieh wiederum aus dem w~hrend einer Sammel- periode gemessenen CoronardurchfluB und der Noradrenalin-Konzentration (10 ng/ml). Aus der Differenz zwisehen angebotener und im Perfusat wieder- gefundener NoraArenalin-Menge ergab sich die durch das lterz eliminierte Menge, die naeh frfiher durchgeffihrten Bilanzversuehen mit der vom tterzen au/genom- mene~ Noradrenalin-Menge identiseh ist; dagegen kann die naeh dem Perfusions- versuch gemessene Zun~hme der ~Noradrenalin-Konzentration des Herzens wegen des intraeellul~i.ren Abbaus yon Noradrenatin geringer sein, als der aufgenommenen Menge entspricht (LI~])~A~ u. MvSC~OLL, 1964).

Folgende Substanzen 1 warden verwendet: (--)-tYoradrenatin basieum puriss. (Farbwerke Hoechst, Frankfurt-HSchst), gelSst in HC1; Ouabain (g-Strophanthin der Fa. Kali-Chemie, Hanuover); 1-n-Cocain --HCI (Fa. E. Merck, Darmstadt). Die Konzentrationen yon Noradrenalin und yon Cocain sind auf die :Base bezogen. Streuungsangaben in Verbindung mit Mittelwerten stellen den mittteren Fehler des Mittelwerts dar (& =[= s~); n ist die Anzahl der Einzelwerte, r der Korrelations- koeffizient.

Versuchsergebnisse

I n den fo lgenden Versuchen wtu'de N o r a d r e n a l i n s te t s in e iner K o n - zen t r a t i on yon 10 ng /ml (5,9 • 10 - s Mot/l) fi ir 20 rain pe r fund ie r t u n d gemessen, welcher P rozen t sa t z de r pro Ze i te inhe i t angebo tenen Nor- ad rena l inmenge v o m Herzen ~us de r Perfusionsf l / iss igkei t e l imin ie r t wurde. I n 27 Per fus~ ten yon 7 Kon t ro l l he r zen be t rug die E l i m i n a t i o n yon Norad rena l i n nach d e m Ergebn i s der biologisehen B e s t i m m u n g 50 ~ 1,7°/0 u n d nach der f luorometr i sehen Methode 46 ~_ 2,20/0 der an- gebo tenen Noradrenalin-lYienge (siehe Tabelle) . W ~ h r e n d der Durch- s t rSmung m i t Noradrena l Jn ~nder te sich die Sehlagfrequenz n ieh t si- gtf if ikant ( + 1 , i ± t,4°/o), abe r die K o n t r a k t i o n s a m p l i t u d e n a h m u m 9,7 ~ 2,3°/o zu. Der CoronardurehfiuG n a h m y o n e inem Ausgangswer t yon 21 =k 2,8 ml/min u m 18 =k 3,7°/o ab. Die angewand te K o n z e n t r a t i o n yon Norad rena l i n war also so niedrig, dab u n t e r unse ren Versuehs- bed ingungen nu r eine geringe S t imu la t i on des I t e rzens b e o b a c h t e t wurcle. A u f g r u n d der n iedr igen N o r a d r e n a l i n - K o n z e n t r a t i o n b e s t a n d e n

1 Wir danken den Herstellerfirmen ffir Versuchsmengen.

3t2 E. MVSCHOLL und E. WEBEa:

daher g/instige experimentelle Voraussetzungen, eine t t e m m u n g der El iminat ion yon Noradrenal in dureh einen t t emmsto f f der Noradrenalin- Aufnahme zu erfassen.

Zun~ehst wurde an vier Herzen Ouabain ffir 15--27 rain in einer Konzen t ra t ion yon 2 . 1 0 -7 g/ml (2 ,74 .10 -7 Mol/1) verabreich~ und dann auf eine L6sung umgesehaltet , die auBer Ouabain Noradrenal in enthieR. Ouabain rief eine posi t iv inotrope Wirkung hervor, deren Max imum nach 13--29 rain mi t Zunahmen der Kont rak t ionsampl i tude yon 110 ~ 14°/0 erreieht war. An drei Herzen t r a t naeh 34 ± 2,7 rain ein Sti l ls tand der K a m m e r n ein; am vier ten Herzen wurde innerhalb yon 45 min kein Kammers t i l l s tand beobachtet . Der CoronardurchfluB w~hrend der Perfusion mi t Ouabain -k Noradrenal in wax in zwei Ver- suehen herabgesetzt and den anderen zwei gesteigert, so dab der Mittel- wer t keine signifikante ~ n d e r u n g anzeigte (siehe Tabelle). Die Elimina- t ion yon Noradrenal in war gegenfiber den Kontrol therzen weder nach dem Ergebnis der biologisehen Bes t immung noch nach dem der fluoro- metr ischen Methode signifikant ver/~ndert (siehe Tabelle).

Tabetle. Die Wirkung yon Ouabain und Cocain au] die Elimination yon Noradrenalin aus der Per/usions/ti~ssigkeit des Kaninchenherzens und den Coronardurchflufi

El imina t ion yon ~N~A K o n z e n t r a t i o n aus P e r f u s a t ~nderung des Mol/1 n in °/0 t ier in fund ie r t en 5~enge CD in ~[o

biol. Bes t . fluor. Best .

Kon~rollen -- 27 50,0 ~ 1,7 46,0 ± 2,2 -- 18,3 ~ 3,7 Ouabain 2,74 • 10 -7 16 47,3 ~ 2,8 42,6 ~ 3,1 -- 6,9 ~: 7,4 Ouabain 1 • 10 -6 12 49,2 ~ 4,5 43,5 i 4,2 -- 37,0:1:5,0 Ouabain 1,5.10 -~ 16 45,1 i 2,8 37,8 ~ 3,4 -- 33,0 ~ 5,6 Ouabain 2 • 10 -s 16 49,1 :]: 2,2 42,6 :~ 2,5 -- 34,1 j : 5,1 Cochin 3 .10 -5 t2 7,3 i 3,9 10,2 ~ 2,9 -- 28,0 ~ 3,7

Perfusion mit 10 ng/ml Noradrenalin (NA); an jedem I-Ierzen vier Perfusat- proben yon je 4,5 min D~uer untersucht; n Anzahl der Perfusatproben. Elimination yon NA aus der Perfusionsflfissigkeit durch das tterz sowohl durch biologische (biol.) als auch durch fluorometrische Bestimmung (fluor. Best.) gemessen. J~nderung des Coronardurehfiusses (CD) in Prozent, bezogen auf den Durchflul~ vet dem Zusat~z der Substanzen.

I n den bisher gesehilderten Versuchen wurde mi t der Perfusion yon lqoradrenal in e twa im Max imum der posit iv inotropen Wirkung yon Ouabain begonnen. W~hrend des , , therapeutisehen" Effekts yon Ouabain war abe t die El iminat ion yon l~oradrenalin nicht gehemmt gewesen. IX~un soltte gepr/fft werden, ob h6here, d . h . , , toxische" Kon- zent ra t ionen yon Ouabain die El iminat ion yon Noradrenal in beein- fluBten. Dazu warden Konzen t ra t ionen yon 7 , 3 . 1 0 -7 g/ml (1 • 10-GMol/1),

OuabMn-Wirkung ~uf Noradrenalin-Elimination 313

1,1" 10 -0 g/ml (1,5-10 -6 Mol/1) trod 1 ,46 .10 -6 g/ml (2-10 -6 Mol/1) Ouabain zusammen mit Noradrenalin der Perfusionsfl/issigkeit zugesetzt. Bei allen Herzen t ra t innerhalb weniger Minuten eine postiv inotrope Wirkung ein, auf die eine Abnahme der Kontraktionsamplitude und ein Kammerstillstand naeh 10,2 ~ 0,7 mill (10 .6 Mol/1), 8,3 ~ 1,0 rain (1,5 • 10 .8 Mol/1) und 9,8 ~ i,0 min (2 .10 -6 Mol/1) folgten. AnsehlieBend entwiekelte sieh stets eine Kontraktur . Da das Perfusat der ersten 2 min verworfen wurde (siehe Methodik), sind die Werte der NoradrenMin- Elimination repr/~sentativ ffir die Periode eindeutig ,,toxiseher" Ouabain- grirkungen. ~¥ie sieh aus der Tabelle ergibt, war die Elimination yon Noradrenalin gegeniiber den Kontrollen aber nieht signifikant ver/tndert. Der Coronardurehflug wurde dureh die hohen Ouabain-Dosen um 33 bis 370/0 herabgesetzt.

Zur Kontrolle der Methodik wurde im Laufe der vorliegenden Versuehsreilie die Wirkung yon Coeain auf die Elimination yon Nor- adrenalin an drei Herzen /iberprfift. Wie in frfiheren Experimenten (LrNDMA~ U. MVSCHOLL, 1964) wurde auch bier mit einer Konzentration yon 9 .10 -6 g/ml (3.10 -5 Mol/t) Coeain, die 10 mill vor und w~hrend einer Perfusion mit Noradrenalin angewandt wurde, eine fast vollst£ndige Hemmung der Elimination von Noradrenalin beobaehtet (siehe Tabelle). Der CoronardurehfluB nahm dabei um 28°/0 ab. Die Sehlagfrequenz wurde um 50 :[: 2,20/0 und die Kontraktionsamplitude um 33 :L 30/0 gesteigert.

Diskussion Naeh den vorliegenden Versuehen hat Ouabain weder w~hrend seiner

positiv inotropen noeh wghrend der dutch hohe Konzentrationen aus- gel6sten toxisehen Wirkungsphase einen signifikanten EinfluB auf die Elimination von Noradrenalin aus der Pertb.sionsfliissigkeit und damit auf die Noradrenalin-Aufnahme des Herzens. Unter den gleichen Ver- suehsbedingungen hemmte jedoeh Coeain, das zur Kontrolle der Me- rhode angewandt wmrde, erwartungsgemgg die Aufnahme yon Nor- adrenalin und verstgrkte gteiehzeitig seine Wirkung auf Kontraktions- amplitude und Sehlagfrequenz des Herzens.

An der mit 3H-markierten Noradrenalin perfundierten Milz steigt wghrend einer Verminderung des Durehflusses der Prozentsatz des auf- genommenen Noradrenalins an, da die Kontaktzei t der Perfusions- flfissigkeit mit dem Gewebe verl/~ngert wird und dadureh flit den Auf- nahmeprozeg yon Noradrenalin mehr Zeit zur Verfiigung steht (I-I~T- TI~G). Aueh am isolierten Kaninehenherzen wird die Elimination yon ¢-Methylnoradrenalin, das sieh beziiglieh der Aufnahme und ihrer phar- makologisehen Beeinflussung /~hnlich wie Noradrenalin verhglt, dureh Verminderung des Coronardurehflusses unter i8 ml/min gesteigert (MvscHoLL U. W~B~) . In der vorliegenden Arbeit setzten Konzentra-

314 E. i~]~USCHOLL und E, WEBER:

tionen yon 10 -s Mol/10uabain und darfiber den CoronardurchfluB um 33--37°/0 herab. Wenn unter unseren Versuchsbedingungen eine Ab- nahme des Coronardurchfiusses zu einer vermehrten Elimination yon l~oradrenalin ffihren wiirde, kSnnte eine durch Ouabain hervorgerufene Hemmung der Elimination von Noradrenalin gerade ausgeglichen werden und dami~ nicht nachweisbar sein. Diese MSglichkeit kann absr ausgeschlossen werden, da in unseren Versuchen der CoronardurchfluB keinen Einflul] auf die Eliminationsgeschwindigkeit yon Noradrenalin hatte. Eine signifikante negative Korrelation beider GrSBen bestand weder bei den Kontrollherzen (r ~ - -0 ,2 i0 ; p ~ 0,1) noch bei den mit coronarverengernden Konzentrationen yon 1 - - 2 . 1 0 -6 Mol /10uaba in perfundierten Herzen (r ~ --0,153; p ~ 0~1) bzw. beiden Gruppen zu- sammen (r ---- -- 0,167 ; p ~ 0 , 1 ) . Andererssits hemmte Cochin die Elimination yon Noradrenalin nahezu vollst~ndig, obwohl auch hier der CoronardurchfluB um 28o/0 abgenommen hatte. Die coronarverengernde Wirkung hoher Rosen yon Ouabain ist seit ]~ngerer Zeit bekarmt (Uber- sicht, bei LE~I)L]~ u. M]mcK~g). Sie ist in unseren Versuchen zusammen mit dem Herzstfllstand und der Kontrakturentwicktung ein Zeiehen darer, dai] die drei hSchsten verw~ndten Ouabain-Konzentrationen ein- deutig ~oxische Wirkungen auslSsten.

Die einleitend erw~hnte Hemmung der Aufnahme yon 8H-mar- kiertem Noradrenalin in Herzschnitte der Katze durch Konzent.rationen yon 10 - 8 - 1 0 -a Mol/10uabain wurde als Hinweis darauf angesehen, dab die l~Toradrenalin-Aufnahme durch einen aktiven Transpor~ erfolgt (DE~GL~g, SrIEG~L U. Tr rvs ; D~'GLEg; TITVS U. D~GL~g). Wie S C ~ T Z ~ - ~ ~ nachwies, hemmen Herzglykoside den aktiven Kalium- und Natrium-Transpor~ an der Erythrocytenmembran. In der Literatur finden sich zahlreiche Angaben, nach denen Ouabain in toxischen Kon- zentrationen um 10 -s Mol/1 auch am Herzen yon Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden den aktiven Kalium- und Natrium- Transport hemmt; aus der Vermindsrung des Kalium-Influxes und der Steigerung des Kalium-Effluxes nach Ouabain resultiert sine Abnahme der intraeellul~ren Kalium-Konzentration mit entsprechender Zunahme der Natrium-Konzentrat ion (Ubersicht bei K~n~ys). Bei den yon uns verwendeten hSheren Ouabain-Konzentrationen ( 1 - - 2 . 1 0 -~ Mol/1) hat also sicher eine Hemmung des aktiven Natrium- und Kalium-Transportes vorgelegen. Trotzdem war die Aufnahme yon Noradrenalin nicht be- einflul]t worden. Unsere zu den Ergebnissen yon D ~ ¢ L ~ u. Mitarb. unterschiedllchen Befunde kSrmen nicht auf Unterschiede der Dosen oder der Species zurfickgefiihrt werden. Auch die angewandte Iqor- adrenalin-Konzentration ( D ] ~ L E g : 5 ng/ml; eigene Versuche : 10 ng/ml) und die Versuchsdauer (D~zq¢~R: 20--60 rain; eigene Versuche: 20 rain) waren ann~hernd gleich. Dagegen bestehen hinsichtlich des Noradrenalin-

0uabain-Wirkung auf Noradrenalin-Elimination 315

Transportes wesentliche methodisehe Untersehiede. W~hrend tines 20 rain dauernden Versuehes wird am isoliert perfundierten tterzen Noradrenalin im Gewebe gegemiber der Perfusionsfl/issigkeit um das 28--35faehe konzentriert (LIND~tAI~ U. MVSCHOLL, 1964). Selbst naeh Ausschaltung der Speicherf£higkeit des Iterzens ftir Noradrenalin dureh Vorbehandlung der Kaninehen mit hohen Reserpin-Dosen wird Nor- adrenalin gegen/iber der Perfusionsfltissigkeit noeh auf das 27--30la the konzentriert, wenn der intraeellul~re enzymatisehe Abbau dureh einen Hemmstoff der Monoaminoxydase bloekiert ist (L~DMig u. MUSC~OLL, 1965). Naeh 20--60 rain dauernder Inkubation yon Iterz- oder Itirn- sehnitten mit 3H-Noradrenalin fanden ])~GLE~, S~IEG~n u. Trr~rs maximal nut die 3--4faehe Konzentration im Gewebe. M6glieherweise hemmt Ouabain den Noradrenalin-Transport in Gewebssehnitte nur deswegen, weil dieser unter wenig optimalen Bedingungen stattfindet und seine Gesehwindigkeit eine Gr6Benordnung niedriger als am in- takten tIerzen liegt.

I n einer vor kurzem ersehienenen Arbeit berichteten OLIv~gm u. WAZ~G, dab die Aufnahme yon 3H-Noradrenalin in das Herz (bestimmt wurde allerdings nur die Zunahme der l%adioakti~dt/~t,) am Herz-Lungen- Pr~parat des Meersohweinehens w~hrend einer Insuffizienz herabgesetzt war und naeh Beseitigung der Insuffizienz dureh Ouabain wieder nor- malisiert wurde. Am suffizienten Pr ipara t hatte Ouabahl keine Wh~kung. Dieses Ergebnis und der eingangs erwghnte Befund yon H ~ T r ~ G , AXELROD U. ~¥HITBY, nach welehem 0uabain die Aufnahme yon aH- Noradrenalin in versehiedene Organe nieht hemmt, stehen formal im Einklang mit unseren Resultaten. Allerdings geht aus den Versuehen mit sH-Noradrenalin nicht hervor, inwieweit ein Noradrenalin-Netto- transport und nieht nur ein Austauseh yon radioaktivem mit inaktivem Noradrenalin erfaB~ wurde, da spezifisehe Aktivit~ten nieht bestimmt warden.

5iit Unterstfitzung dutch die Deutsche Forschungsgemeinschaft. Wit dal~ken Fraulein B~B~_~ HEEI~ fiir sorgfi~ltige teehnisehe Assistenz.

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Prof. Dr. E. Mvsc~oLn und Dr. E. W]~BE~ Pharmakologisches Institut der Universit/~t 65 Mainz, Langenbeckstr. 1