Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 224. S. 285--294 (1955).

Aus der I. Med. Klinik der Universit~t ]Kfinchen (Direktor: Prof. Dr. K. BINGOr.D).

Die Wirkung yon Natriumfluorid auf die renale Ausscheidung yon p-Aminohippurs~iure,

Kreatinin, Chlorid und Harnstoff beim Hund. Von

H. SCHWALB~ A. BAUERNFEIND und H. HENSEL.

(Eingegangen am 12. Oktober 1954.)

Es k a n n heute als gesicher t gel ten, dal~ in der Niere die Arbe i t de r Tubuluszel len , besonders der T ranspor t yon Subs tanzen , sei es als Reso rp t ion aus dem Pr im/ i rha rn oder als Sekre t ion in das Tubulus- lumen, in den Zellen einen normalen Ab lau f b iochemischer Prozesse vorausse tz t und besonders solcher, die zur Energ iegewinnung dienen.

Dies geht aus zahlreichen Untersuchungen fiber die Folgen experimenteller Stoffwechselseh~digungen ffir die Nierenfunktion hervor, sei es durch Unter- breehung des Blutstroms (MARSXIALL U. CRANE), durch Unterkfihlung der Nieren (BICKFORD U. WINTON) oder durch Anwendung von Fermentgiften, dureh welehe besonders die tubul/~re Sekretion verscbiedener Stoffe gehemmt wird, z .B. bei Bloekierung der H/~minproteide des WARBURG-KEiLI~-Systems mit Cyanid (NIeHOLSON, BEYER U. Mitarb.), bei Hemmung der Cytochromoxydase mit Phenyl- hydrazin (BEYER U. Mitarb.), bei Entkoppelung yon Oxydation und Phosphory- lierung mit Dinitrophenol (TAGOART U. FGRSTE~, 1VIUDOE U. TAGGART), unter dem EinfluB yon Benemid und Carinamid (BEYER U. Mitarb.) und sehliel31ich bei Bloekierung der Succinoxydase durch Dehydroessigs~ure und Malons~ure (SHIDE- MAN U. RENE).

Als Energiequelle ffir aktive Zelleistungen sind nun bekanntlich energiereiche Phosphatbindungen zu betrachten (LIeMAN), die in erster Linie durch Atmungs- kettenphosphorylierung bei der Oxydation der Brenztraubensaure gewonnen werden. Aber aueh bei der anaeroben Glykolyse entstehen energiereiche Phosphat- bindungen, die als Energiequelle in Frage kommen kSnnen. So werden nach AVID- SON u. HAWKINS bei der Spaltung der 1,3-Diphosphoglycerins~ure 16250 cal., bei der Spaltung der Phosphoenolbrenztraubensaure 15900cal. an freier Energie gewonnen.

Eine Subs tanz , welehe als E n z y m g i f t au f verschiedene Weise in R e a k t i o n e n des Energiestoffwechsels e ingreif t und in besonderem MaBe die anaerobe Glykolyse hemmt , is t das F luor id , das bei de r Er forsehung des i n t e rmed ia ren Stoffwechsels grof3e Bedeu tung e r langt ha t .

N a t r i u m f l u o r i d h e m m t die Enolase (LoHMA_~N u. MI~YERrIOF), welehe bei der R e a k t i o n zwischen 2-Phosphoglycer ins£ure und Enol- Phosphobrenz t raubens i iu re als K a t a l y s a t o r be te i l ig t ist. D a du rc h k a n n die Milchs/~urebildung vSllig u n t e r b u n d e n werden.

286 H. SCHWALB, A. BAUERNFEIND und H. HENSEL:

Nach W~vRc~ wird die Enolasehemmung durch Fluorid durch eine Komplex- bildung zwisehen Magnesium, Fluorid und Phosphat bewirkt, wodureh das ffir die Aktivitat der Enolase notwendige Magnesium yon dieser verdri~ngt wird. Diese Wirkung des Fluorids auf die Glykolyse wurde auger im Muskel auch in anderen Organen nachgewiesen (BoTAZZI u. O~ORATO), U.a. in der Leber (BRow~E U. GRA~T), YOn P~SKI~A U. UTERSKr in der Nebenniere und schlieglieh aueh in der Niere (zit. nach EICHLER).

Eine der Enolasehemmung i~hnhche Wirkung des Fluorids ist die Inaktivierung der Phosphoglucomutase bei der Umsetzung yon Glucose-6-Phosphat in Glucose- 1-Phosphat. Es kann weiterhin die Spaltung der Adenosintriphosphors/~ure (ATP) durch Inaktivierung der ATP-ase verhindern (BARRE~SCHEE~ U. LA~CG), die jedoch fiir Fluorid etwas weniger empfindlich zu sein seheint als die Enolase. An Nieren- pri~paraten yon Hfihnern und Ratten beobaehteten POTTER U. ELV~.~JEM eine um 10% verminderte Sauerstoffaufnahme bei Anwesenheit yon m/100 NaF. Darfiber hinaus sind fiber das Fluorid noch zahlreiche andere Hemmwirkungen auf Fer- mente des Stoffweehsels bekannt.

I n Anbe t rach t der bedeu tenden Wirkung des Fluorids auf den Zellstoffwechsel und insbesondere auf solehe Vorgi~nge, die ffir die Energiegewinnung und Energieverwer tung wesentlieh sind, mug ange- n o m m e n werden, dal~ aueh die Toxiciti~t des Fluorids im Organismus zum grogen Teil dadureh bedingt ist. Es da f t also erwartet werden, da$ un te r der Wi rkung yon Natr iumfluor id aueh in der Niere solche F u n k t i o n e n gehemmt werden, die in besonderem Mal3e einen normalen Ablauf der erwiihnten Stoffwechselmeehanismen zurVoraussetzung haben. SchlieBlieh schien uns eine Unte r suehung der F luor idwirkung auf die Nierenfunk- t ion aueh von toxikologisehem Interesse zu sein, zumal darfiber unseres Wissens noeh wenig bekann t ist und Fluor idvergi f tungen heute in der Arbei tsmedizin eine Rolle spielen.

Die Fluor idwirkung wurde unte rsucht auf die Ausseheidung der p-Aminohippursi iure, des endogenen Kreat in ins , des Harnstoffs und der Chloride, um mSglichst verschiedene Ausscheidungsmechanismen in der Niere zu erfassen.

)Iethodik. Die Analysen erfolgten fiir Krcatinin nach der Methode yon Po~rE~, MA~DEL

U. MAYER, ffir Harnstoff nach der Mikrodiffusionsmethode yon Co,wAY, ffir Chlorid im Ham naeh VOLgARD, im Serum nach NEUBAUER und ffir die p-Amino- hippurs~ure nach SMITH U. Mitarb. Zur Beurteilung der p-Aminohippurs~ure- ausscheidung, deren Gr5Be naturgemiig yon der jcweiligen Zufuhr abh~ngt, wurde

U . V auch die Clearance errechnet nach der Formel: Clearance PAH -- p , wobei

U = Konzentration der PAH im Ham, V Harnvolumen ml/min und P = Kon- zentration der PAH im Plasma ist. Die Clearance der PAH kann mit ziemlicher Sicherheit als Mag einer tubul~ren Sekretion und innerhalb einer Serumkonzen- tration vgn 2--3 rag% als ann~hernde Gr5Be des Nierenplasmadurehflusses be- traehtet werden.

Die Clearance yon Harnstoff, Kreatinin und Chlorid wurde ebenfalls bereehnet zur Bestimmung des Exkretionsindex der Chloride und des Harnstoffs; damit l~gt sich zuniichst die Beziehung der Chlorid- und Harnstoffausscheidung zu der des

Die Wirkung yon Natriuinfluorid auf die p-AminohippursAure. 287

Kreatinins beurteilen. Wenn man die Kreatininclearanee als Ma[3 fiir das Glomeru- lusfiltrat betrachten will, dann ergibt sieh aus dem Exkretionsindex das Verhaltnis der Chlorid- und Harnstoffausseheidung im definitiven Harn zu der in den Glome- ruli filtrierten Chlorid- und Harnstoffmenge:

effektive Ausseheidung/min U x • | ' . lOl~ Exkretionsindex fiir x in Prozent

filtrierte Ausscheidung/min ~ F - P x '

wobei U Konzentration yon x im Ham, P ~ Konzentration yon x im Plasma, V Harnvolumen ml/min, F ~ Kreatininelearance/min als angenommenes Glomerulusfiltrat.

Die mit diesen Formeln erreehneten Werte kommen in einer eigenen Tabelle yon den tats~chlichen Mei]ergebnissen getrennt zur Darstellung, um diese yon theo- retisehen Begriffen fernzuhalten. Lediglich die Clearance der p-Aminohippurs~ure ~ r d e aus den dargelegten Griinden yon vornherein an Stelle der p-Aminohippur- s~ure-Ausseheidung im Ham angeffihrt. Dargestellt wird ferner das Verh~ltnis zwisehen Kreatinin- und p-Aminohippurs~ureclearance.

Versuchsanordnung. Die Versuche wurden an 10 Seh~ferhundbastarden (zwischen 20 und 33 kg)

durchgeffihrt. Zu Beginn erhielten die Tiere 0,05 g Morphinum hydroehlorieum subcutan, anschliel3end pro kg 0,25 ml Pernocton i.v. Darauf i.v. Injektion yon 2,0--5,0ml 20%ige L5sung yon p-aminohippursaurem Natrium, alle weiteren 30 min subcutane Injektionen yon jeweils 2,0 ml. Einfiihrung yon Ureterenkathetern dureh die erSffnete Blase. Dauertropfinfusion mit 5%iger TraubenzuekerlSsung w~hrend der Dauer des Versuches. 15 min naeh Versuehsbeginn erste Blur- und ttamentnahme, weitere nach ungef~hr 20 min. Naeh einer geniigend langen Vor- beobaehtung (yon etwa 75 rain nach Versuchsbeginn) erfolgte naeh der 3. Blu~nt- nahme die i.v. Injektion yon 3%iger Natriumfluoridli)sung in einer Dosierung yon 20--64 mg NaF pro kg KSrpergewicht. Bei einigen Hunden wurden am Ende des Versuches die Nieren exstirpiert und histologisch untersucht.

Ergebnisse.

Die Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestel l t .

1. Die H a r n m e n g e n nahmen nach Fluor id in 7 yon 10 Versuchen mehr

oder weniger zu, zweimal erfolgte keine ve rwer tba re Anderung, in e inem

Fal l ging sie betr~cht l ich zuriick.

Die GrSBe der Wasserausscheidung war auch nach Fluorid zum Tell abh~ngig yon der Fltissigkeitszufuhr durch die Tropfinfusion. So wurde bei Versueh 6, der eine starke Abnahme der Harnmengen aufwies, insgesamt nur 300 ml Traubenzueker infundiert gegenfiber den anderen Versuchen mit durchsehnittlich 1000 ml in demselben Zeitraum. In Anbetracht dieser immerhin bedeutenden Flfissigkeits- zufuhr kann aueh die Zunahme der Wasserausseheidung nieht mit Sicherheit auf die Fluoridwirkung zurfickgeffihrt werden. Andererseits war die Zufuhr yon Flfissigkeit meist zur Stiitzung des Kreislaufs notwendig. In einem Versueh (3) versiegte die Harnausscheidung nach der Fluoridinjektion etwa 3 rain; diese Anurie konnte rasch dureh Vermehrung der infundierten Fliissigkeitsmenge beseitigt werden. Die Vermehrung der Harnmenge war meist mit einem betr~ehtliehen Riiekgang der Kreatinin- und p-Aminohippursaureausscheidung verbunden.

288 H, SCHWAnB, A, BAUER:NFEII~D und H. HENSEL:

Tabelle 1. Ausscheidung und Serumkonzentrationen yon Kreatinin, Chlorionen und Harnsto// und Clearance der p-Aminohippurs2ure vor und nach intravenSser Injektion

yon Natriumfluorid.

' : Kreatinin i Chloride [ ttarnstoff [ VersuehlK6rper, lr i iDau- ltarn- [ [i I ~ Phippursr.&-min° I '-er-- [ - - -" " = = = = ;i = m ko=S= onz er = = = c h = =

• ml/min[ rag% mg/min I mg% mg/min l mg% mg/min I ml/min I

1o

24 kg 2. 5 J . 3.

4.

2°

22 kg 2 J .

3° 1°

33 kg 2. 7 J . 3.

4.

4. ! 1. 25 kg i 2 . 4 J . 3 .

4. 5.

5. 1. 24 kg 2. 2 J . 3.

4. 5.

6. 1. 32 kg 2. 4 J . 3.

4. 5.

7. 1. 16 28 kg 2. 23 2 J. 3. 15

4: 10

8. 1. 20 25 kg 2. 20 2 J. 3. 17

4. 15

t 1. 21 1,18 0,91

22 1,36 0,905 14 1,93 0,91 9 3,69 0,91

5. 6 4,73 0,915 6. 6 5,13 0,915

1. 29 1,09 1,82 2. 20 1,74 1,86 3. 30 1,03 2,02 4. ! 15 2,30 2,25 5. i 17 1,99 2,39 6. I 15 2,10 2,49

27 0,27 1,11 23 E 0,32 1,08 2~ 0,78 1,12

, 2,83 1,17

20 2,1011,69 16 2,39 1,70 18 2,14 1,78 19 2,10 1,90 15 3,00 1,95

27 1,35 1,48 17 2,09 1,51 19 1,79 1,64 18 2,03 l,S1 18 1 , 6 8 1,99

35 0 ,9O 1,36 26 1 , 7 7 1,37 35 0,78 1,54 39 0,72 1,83 35 0,34 2,15

1,72 0,93 1,65 0,95 2;45 0,98 3,28 0,98

0,47 1,30 0,70 1,27 1,57 1,44 1,90 1,73

1.01 0,94 1,01 1,13 1,18 1,11

1 , 3 9

1,34 0,56 0,78 0,54 0,53

1,53 1,25 0,69 1,88

1,42 1,44 1,12 0,98 1,12

1,50 1,29 0,80 0,77 0,58

1,25 1,14 0,64 0,66 0,25

1,12 1,23 0,98 0,90

1,I4 1,02 0,62 0,57

369 367 364 369 374 373

390 389 387 377 369 367

391 386 379 366

360 361 365 365 359

369 367 370 38O 379

388 388 388 383 396

4OO 398 398 4O5

365 370 368 365

0,052! 37,1 0,055 37,6 0,091 36,5 0,188 36,5 0,160 36,3 0,180 35,8

0,021 45,2 0,016 44,8 0,022 45,1 0,056 45,6 0,038 46,1 0,039 46,6

0,015 35,4 0,014 36,1 0,019 35,8 0,073 35,8

0,042 43,3 0,O44 43,5 0,043 43,7 0,079 43,8 0,155 43,7

0,358 25,1 0,292 24,5 0,130 24,0 0,031 24,1 0,024 24,4

0,016 35,8 0,023 35,8 0,068 35,7 0,167 35,8 0,200! 36,0

0,163 i 16,3 0,187 16,4 0 ,25I 16,6 0,248 I 16,7

0,106 24,0 0,200 23,7 0,198 I 23,7 0,247! 24,1

19,2 195,0 16,1 205,0 14,6 237,0 15,5 213,5 18,5 205,5 18,4 204,0

26,9 150,8 24,7 142,7

8,9 108,3 10,7 120,1 7,9 79,2 7,2 86,7

11,5 302,3 12,8 281,0 6,5 150,1

14,6 222,8

20,6 150,5 21,5 144,5 13,6 112,2 12,9! 113,8 12,0 127,7

14,6 178,0 10,26 i 216,5 8,84 i 210,0 9,41~ 186,5 6,36! 126,3

14,901 194,0 16,18 ! 214,3 5,96i 148,0 6,32! 133,3 2,56i 44,1

9,40 332,5 9,35 342,5 8,29 387,5 9,83 i 375,5

12,45 I 222,0 14,60 I 267,0 7,54. 165,3 7,15! 141,7

Zeitpunkt der Injek- tion, Dosis

]~aF mg/kg

K6rpergew.

20,8

45,5

41,2

32,0

29,2

37,5

43.0

64,0

Die Wirkung von Natriumfluorid auf die p-Aminohippurs/~ure. 289

TabelIe 1. (Fortsetzung.)

Versuch K6rper- Peri- l)au- gewicht, / ode I er

Alter

i min

9. 1. 40 27 kg 2. 31 3 J. 3. 19

4. 7 5. 8

10. 1. 27 26 kg 2. 34 1 J. 3. 28

4. l0 5. 5

Kreatinin

Ham- ] Aussch. volum,[ Ser. konz,

i

ml/min mg% [mghnin

0,21 0,30 1,73 4,90 6,05

0,36 0,40 1,18 3,12 5,53

0,93 0,93 0,95 0,96 0,97

1,63 1,62 1,63 1,63 1,63

Chloride !

i Ser. Ausseh. I

konz. i

mg% m~/min ]

1,12 399 1,17 399 0,81 396 0,83 394 0,83 384

1,49 385 1,48 385 1,01 378 1,30 366 1,52 361

Harnstoff Zei~punkt - - ~ p-Amino- der Injek-

. I [ hippursr. [ tion, Dosis ~er. I Aussch. [ Clearance t NaF

konz. ! ] ] mg/kg

mg% ling/mini ml/min tKfrpergew.

0,0251 22,0 0,0231 21,s 0,182 I 22,0 0,290 22,0 0,270 22,1

0,030 56,8 0,026 56,8 0,061 56,9 0,194 56,9 0,258 56,9

11,49 344,1 12,60! 335,0 13,57 i 311,0 44,4 13,63 i 299,5 12,91 i 236,3

12,53 i 361,5 12,921 367,5 12,49: 378,0 34,6 25,70 465,0 37,00 490,2

2. Die Chloridausscheidung war nach Natriumfluorid in 9 von 10 Ver- suchen deutlich vermehrt ; bis auf 2 Versuche stieg sie auf das 2--10fache des Ausgangswertes an; in einem Fall war sie vermindert. Die vermehrte Chloridausscheidung war in der der Fluoridinjektion folgenden Periode am geringsten und stieg mit zunehmender Dauer des Versuches an. Der Blutspiegel der Chloride zeigte entweder keine ~nderung oder ein leich- tes Absinken.

3. Die Ausscheidung des endogenen Kreatinins verringerte sich bei 8 Versuchen, maximal um 75~o des Ausgangswertes; zweimal t ra t eine geringe Zunahme ein (Versuch 1 und 3). Der Kreatininblutspiegel stieg in 5 F~llen an, besonders bei den Versuchen mit stark verringerter Kreatininausscheidung (z. B. Versuch 2 und 6).

4. Die Harnstoffausscheidung nahm in 5 Versuchen deutlich ab und zwar bis 84°/o, dreimal ergab sich keine ~nderung, einmal ein geringer und bei Versuch 10 ein deutlicher Anstieg fiber das Dreifache des Aus- gangswertes. Eine wesentliche ~mderung der Harnstoffkonzentration im Serum erfolgte nicht. Beide Male erfolgte gleichzeitig eine bedeutende Zunahme der Minutenvolumina. Das verschiedene Verhalten yon Harn- stoff und Chlorid gegeniiber der Wasserausscheidung ist auffallend. Die Chloridausscheidung war n/~mlich aueh dann noeh gesteigert, wenn die Harnmengen betr/ichtlieh abnahmen.

5. Die Ausscheidung der p-Aminohippurs~ure nahm bei 5 Versuchen in allen Perioden nach der Fluoridinjektion deutlich ab, maximal um 75~o des Ausgangswertes, einmal (Versuch 5) erst 37 min nach der Fluoridinjektion. In den fibrigen F/~llen erfolgte keine gr6Bere timderung.

Eine Konstanz der p-Aminohippurs/iurekonzentration im Serum lieB sich nut in wenigen Versuchen erzielen. Bei der Bereehnung der Clearance sind jedoch

290 H. SCHWALB, A. BAUERNFEIND und H. HENSEL:

~_nderungen des Blutspiegels beriicksichtigt. Soweit die Serumkonzentrationen der p-Aminohippurs~ure unter 3 mg°/o lagen, konnten die Clearancewerte vor der Fluorideinwirkung die GrS~e des Nierenplasmastroms wiedergeben; diese Aus- legung ist jedoch unter der Wirkung des Fluorids nicht mehr erlaubt, da eine ~-lderung der p-Aminohippursitureclearance auch durch eine ~nderung der tubu- l~ixen Sekretion hervorgerufen werden kann.

Zusammengefal~t ergab sich also nach Fluorid als konstanteste und st~rkste ttmderung eine Vermehrung der Chloridausseheidung, eine Ver- minderung der Kreatinin- und zum gr5Bten Tell auch der Harnstoff- und p-Aminohippurs~ureausscheidung. Diese ~nderungen der Ausscheidung sehienen zum Tell reversibel zu sein. Wesentliehe Untersehiede im Ver- halten der rechten und ]inken Niere waren bei den Versuchen nicht zu erkennen.

Die histologische Untersuchung der Nierensehnitte einiger Versuchs- tiere, welche freundlicherweise Herr Dr. STAMI'FL (Pathologisehes Ins t i tu t der Universittit Miinehen, Dir. Prof. Dr. HUECK) iibernahm, gab keinen Anhalt fiir eine Erkrankung der Nieren oder fiir wesentliche Vert~nderungen, die als Folge der Fluorideinwirkung h~tten entstanden sein kSnnen.

Diskussion.

Die Ergebnisse sind sicher nicht allein auf die Stoffwechselwirkung des Fluorids zuriickzufiihren. So ist zu beriicksiehtigen, dal~ das Fluorid auch eine deutliehe Wirkung auf den Kreislauf besitzt.

Nach GOTTDENKER und ROT~BERGER senkt Fluorid bei 0,02 g/kg i.v. den Blut- druck der Katze innerhalb 12 rain von 140 auf90 mm Hg, bei 0,05 g/kg i.v. innerhalb 10 min auf Null. Bei Hunden scheint diese Wirkung allerdings etwas geringer zu sein (GREENWOOD, HEWITT und NELSON).

Als Ursache der dargelegten Ergebnisse kSnnen wir also mit folgenden Faktoren rechnen :

1. Zufuhr yon Fliissigkeit und Traubenzucker in physiologiseher Konzentration,

2. Wirkung des Fluorids auf den Kreislauf, 3. Stoffweehselwirkung des Fluorids (Hemmung energieliefernder

Prozesse und der anaeroben Glykolyse), 4. Affinit~t des Fluorions als Komplexbildner. Die Steigerung der Chloridausscheidung kann mit Sicherheit auf den

Einflufl des Natriumfluorids zurfickgeffihrt werden. Sie ist mit einer Verminderung der tubul~ren Riickresorption zu erkltiren. Daftir spricht, dal~ die Chloridvermehrung selbst bei erheblicher Abnahme der Harn- mengen erfolgte, dal~ ferner die Chloridkonzentration im Serum eine Tendenz zum Absinken zeigte und sich sehlieBlich die Kreatininclearanee vSllig gegenst~tzlich zur Chloridausscheidung verhielt.

Wenn wir auch nicht die Kreatininclearanee je Minute als dem Glomerulusfiltrat indentisch betraehten wollen, so diirfte sie doch im

Die Wirkung yon Natriumfluorid auf die p-Aminohippurs~ture. 291

wesentlichen durch den filtrierten Anteil des Kreatinins bestimmt sein. Gegeniiber dem sonst bekannten Verhalten der Kreatininclearance ist die unter Fluorid beobachtete Diskrepanz zwisehen Chlorid- und Kreati- ninausscheidung auffallig. Das Verh~ltnis zwisehen Chlorid- und Kreati- ninausscheidung kommt besonders im Exkreationsindex der Chloride zum Ausdruck, der nach der Fluoridinjektion betr~chtlieh ansteigt (Tab. 2). Die Verminderung der Chloridriickresorption in den Tubulus- zellen ist somit wahrscheinlich. Die einfachste Erkl~rung dieser Wirkung w~re die einer Hemmung aktiver Zelleistungen des Tubulusepithels. Geniigend hohe Fluoridkonzentrationen, wie sie zur Hemmung der Enolase notwendig sind, waren wohl in unseren Versuchen gew~hrleistet, zumal auch die Ausscheidung von Fluorid nach MCCI~ENDON und FORSTER sehr langsam vor sich geht.

Neben der Stoffwechselwirkung w~re freilich noch an andere Mechanis- men zu denken, so an eine Indifferenz der Niere zwischen Fluor- und Chlorionen ~hnlich dem Verhalten gegeniiber Chlor- und Bromionen. Doch miil3te dann die vermehrte Chloridausscheidung am st~rksten in der der Fluoridinjektion folgenden Periode auftreten, was nicht der Fall ist. So diirfen wir annehmen, daB beim Zustandekommen der verminderten Chloridrtickresorption der Wirkung des Fluorids als Enzymgift eine gr52ere Bedeutung zukommt.

Die Ursache fiir die erhebliche Verminderung der Kreatininaus- scheidung sehen wir in einer Einschri~nkung der glomerul~ren Filtration. Zwar wissen wir wegen fehlender Druckmessungen nicht, ob die blut- drucksenkende Wirkung des Fluorids dafiir verantwortlich ist. Tatsache ist aber, dab bei jeder st~rkeren Blutdrucksenkung die Kreatinin- clearance eingeschr~nkt wird und zwar in einem grSl~eren AusmaB als die Clearance der p-Aminohippurs~ure. Eine direkte Beeinflussung der Glomeruli im Sinne einer verminderten Permeabilit~t ist wohl nicht wahrscheinlich, da sich an diesen mikroskopisch keine Ver~nderungen feststellen liel~en.

Im Vergleich zum Kreatinin wurde die Harnstoffausscheidung durch Fluorid weniger vermindert. Bei Annahme einer ausschliel~lichen Kreatininfiltration und einer normalerweise stattfindenden Harnstoff- riickresorption wiirde demnach der Harnstoff nach Fluorid etwas ver- mindert riickresorbiert werden; die Exkretionsindices des Harnstoffs steigen also wie die der Chloride an, nur nicht in demselben Ausmal~ (Tab. 2). Wenn die tubuliire Riickresorption des Harnstoffs gegeniiber der der Chloride wesentlich weniger durch Fluorid beeinflul3t wird, so ent- spricht das der Tatsache, dab der Harnstoff die am leichtesten diffusions- fiihige Substanz ist, deren cellul~rer Transport deshalb wohl am wenigsten einen energieverbrauchenden aktiven Vorgang darstellt. SchlieBlich kommt auch noch die bekannte enge Beziehung zwischen Harnstoff-. und

Arch. exper. Pa th . u. Pha rmako l . , Bd. 224. 2 0

292 H. SCHWALB, A. BAUERNFEIND und H. HENSEL:

Tabelle 2. Exkretionsindex yon Chlorionen und Harnsto H und Verh~ltnis zwischen Kreatinin- und p-AminohippursSure-Clearance vor und nach intravenSser In]ektion

von Natrium/luorid.

Verh~iltnis zwischen Versuch Chloride Harnstoff p-Aminohippurs~ure -

, und Kreat.-Clearance

1

2

3

5

6

7

8

0,0127 46,7 0,0145 41,2 0,0226 28,2 0,0418 34,3 0,0376 39,4 0,0402 43,5

0,00738 76,6 0,00596 76,6 0,0209 72,0 0,04373 68,8 0,0452 74,9 0,0479 71,6

0,0028 23,8 0,0027 30,8 0,00327 30,1 0,0126 26,0

0,0138 55,4 0,0145 58,9 0,020 49,9 0,0413 55,3 0,0688 44,33

0,1073 56,8 0,0987 52,0 0,0741 80,9 0,01903 ! 91,7 0,02173 89,0

0,00459 45,4 0,00709 54,3 0,045 39,4 0,1228 48,5 0,4418 61,3

0,0339 47,5 0,0368 44,2 0,0643 49,9 0,0647 63,9

0,0333 59,2 0,0709 77,3 0,127 74,4

; 0,209 i 90,4

54,2 47,5 43,2 54,0 58,5 55,3

51,1 50,8 24,6 28,6 28,9 25,2

45,3 41,0 44,0 71,7

55,8 58,2 56,1 46,5 46,1

56,8 39,8 23,1 22,9 23,4

] . . . .

i 47,3 38,9 28,5 27,7 26,3

36,6 37,9 25,7 24,5

39,4 29,7 25,4 23,2

Die Wirkung yon Natriumfluorid auf die p-Aminohippursaure. 293

Tabelle 2. Fortsetzung.)

Verh[iltnis zwischen Versueh Chloride Harnstoff p-Aminohippurs[iure-

und Kreat .-Clearance

9

10

0,0514 43,4 0,0468 45,5 0,355 72,0 0,854 71,8 0,83 68,5

0,00861 24,1 0,00747 25,0 0,0261 35,8 0,0666 56,5 0,0768 69,6

35,2 37,9 27,8 28,9 36,0

25,3 24,8 16,4 16,8 19,0

Wasserausscheidung unter dem Einflu$ des Fluorids zur Geltung; eine absolute Zunahme der Harnstoffausscheidung erfolgte nur dann, wenn gleichzeitig eine erhebliche Mehrausscheidung yon Wasser einsetzte, die Kreatininausscheidung aber gleiehzeitig nicht vermindert war.

Man kSnnte daraus den Schlufl ziehen, dal~ die normalerweise erfolgende Harn- stoffriickresorption durch Fluorid etwas vermindert wird, dab sich dies abet nur dann in einer absoluten Mehrausscheidung auswirken kann, wenn keine Verminde- rung des Prim~rharus st~ttgefunden hat und wenn ein genfigend grol~er Wasser- strom in den Tubuli den Harnstoff mitnimmt. Dieses Verhalten gegentiber der Wasser- und Kreatininausscheidung spricht unseres Erachtens sehr gegen eine tubul~re Sekretion des Harnstoffs.

Die Ausscheidung der p-Aminohippurs~ure wird durch Natrium- fluorid zum Tell weniger vermindert als die des Kreatinins ; man muB die Abnahme der p-Aminohippurs~ureclearance auf Verminderung des filtrierten Anteils und der gesamten PlasmadurchstrSmung zurfickffihren. Bei einer starken Senkung der p-Aminohippurs~ureausscheidung, wie z. ]3. in der 3. Clearanceperiode mancher Versuche, ist aber eine Minde- rung der tubul~ren Sekretion sicher beteiligt gewesen. Quantitativ be- trachtet war sie aber nicht so ausgepr~gt, wie es bei Anwendung yon anderen Fermentgiften manchmal gefunden wurde. Trotz teilweise sehr hoher Fluoriddosierung liel~ sich offenbar das Sekretionssystem der p-Aminohippurs~ure nicht vSllig hemmen.

Zusammenfassung.

An zehn Hunden wurde die Wirkung yon intravenSs verabreichtem Natriumfluorid auf die renale Ausscheidung yon Kreatinin, Harnstoff, Fluorid und p-Aminohippurs~ure, sowie auf deren Serumkonzentration untersucht.

Die Clearance der p-Aminohippurs~ure wurde durch Natriumfluorid bis 75% vermindert, etwa im gleichen AusmaB die des Kreatinins, etwas

20*

294 H. ~CHWALB, A. BAUERNFEIND, H. I'IENSEL: Wirkung von Natriumfluorid usw.

wen ige r die H a r n s t o f f a u s s c h e i d u n g . D e m g e g e n i i b e r e r f u h r die Chlor id-

a u s s c h e i d u n g fas t r ege lm~Big e ine s t a r k e V e r m e h r u n g a u f das 2 - - 1 0 fache

bei g]e ichze i t ig ges te ige r t e r , m a n c h m a l a b e r a u c h v e r m i n d e r t e r H a r n -

m e n g e . D ie ~ n d e r u n g de r A u s s c h e i d u n g wi rd m i t e iner A b n a h m e der

G l o m e r u l u s f i l t r a t i o n u n d g le ichze i t ige r V e r m i n d e r u n g der t u b u l ~ r e n

R i i c k r e s o r p t i o n e rk l~r t .

D ie v e r s c h i e d e n e n MSg l i chke i t en des W i r k u n g s m e c h a n i s m u s y o n

N a t r i u m f l u o r i d w e r d e n besp rochen . N e b e n e iner W i r k u n g a u f dell

K r e i s l a u f is t de r Einf luB des N a t r i u m f l u o r i d s als E n z y m g i f t a u f den

Ze l l s to f fwechse l die n~chs t l i egende U r s a c h e ffir die ~ n d e r u n g e n de r

H a r n z u s a m m e n s e t z u n g ; es k a n n sich d a b e i u m eine ene rge t i s che ( fe rmen-

t a t i v e ) Insuf f i z i enz d e r T u b u l u s z e l l e n hande ln , die zu e iner s t a r k e n

H e m m u n g de r Ch lo r id r f i ck re so rp t ion u n d zu e iner ge r i nge ren H e m m u n g

de r p - A m i n o - h i p p u r s ~ u r e - S e k r e t i o n f i ihr t . F t i r die v e r m e h r t e Chlor id-

a u s s c h e i d u n g k o m m t a u B e r d e m eine V e r d r ~ n g u n g y o n Ch lo r iden d u r c h

d ie zuge f f ih r t en ~ luo r ionen in B e t r a c h t .

Die ffir die Untersuehungen notwendigen operativen Eingriffe wurden an der Chirurgischen Tierldinik der Universit~t Mfinchen (Direktor Prof. Dr. WESTHUES) durchgefiihrt. Herrn Dr. LORENZ SCHMID, der die Operationen freundlicherweisc iibernahm, sei an dieser Stelle herzlich gedankt.

Literatur.

AVIDSON, A. W. D., and J. D. HAWKINS: Quart. I4ev. Biol. 5, 171 (1951). - - BEYER, K. H., u. Mitarb. : Amer. J . Physiol. 149, 355 (1947) ; 161,259 (1950); 166, 625 (1951); 155, 426 (1950). - - J. Pharmacol. a. E x p e l Ther. 91, 272 (1959). - - BIer- FORD, R. G. B., and F. R. WINTON: J. of Physiol. 68, 326 (1924). - - BOTAZZI, F., U. R. ONORATO: Arch. f. Physiol. 1906, 203. - - BROWNE, J . S. R., u. R. GRANT: Bioehem. Z. 264, 163 (1933). - - CONWAY: Biochemic. J. 27, 430 (1933); 36, 655 (1933). - - FORSTER, R. P., and J . V. TA(~GART: J. Cellul. a. Comp. Physiol. 36, 251 (1950). - - FREY, E.: Nierent~tigkeit und Wasserhaushalt. Springer-Verl. 1951. - - FREY, E., u. J. FREY: Die Funktionen der gesunden und kranken Niere. Springer-Verl. 1950. - - GOTTDENKER, F., U. C. J . ROT~BERGER: Arch. e x p e l Path. u. Pharmakol. 179, 24 (1935). - - GREENWOOD, D. A., W. A. HEWITT and V. E. N~LSON: J. Amer. Vet. IVied. Assoc. 86, 28 (1935). - - P r o c . Soc. Exper. Biol. a. Med. 31, 1037 (1934). - - L ~ M A ~ , F.: Biochem. Z. 227, 110 (1930). - - LOn- MANN, K., u. O. MEYERHOF: Biochem. Z. 278, 60 (1939). - - MARSHALL, E. K., and M. M. CRA~E: Amer. J. Physiol. 64, 387 (1923). - - McCLE~DON, J. F., and W. C. FORSTER: J. Dent. Res. 26, 232 (1947). - - MUDGE, C. H., and J. V. TAGOA~T: Amer. J. Physiol. 161, 173 (I950); 161, 191 (1950). - - NICHOLSO~, T. F.: Bio- chemic. J. 45, 112 (1949). - - PESKINA U. UTERSKY; Zit nach EICHLER, O., Hdb. d. exper. Pharmakol. Erg. Werk, 10. Bd. Springer-Verl. 1959. - - POPPER, H., E. MANDEL U. H. 1)/lAYER: Biochem. Z. 291, 354 (1937). - - POTTER, V. R., and E. A. ELVEHJEM: J. of Biol. Chem. 117, 341 (1937). - - SHIDEMA~, F. E., and R. M. RENE: Amer. J. Physiol. 166, 104 (1951). - - SMITH, H. W., N. FINKELSTEr~, L. ALY2~I~0SA, B. CRAWFORD and M. GRAB~R: J . Clin. Invest. 24, 388 (1945). - - TAGGART, J. V., and R. P. FORSTER: Amer. J. Physiol. 161, 167 (1950). - - W ~ - BU~G, O. : Wasserstofffibertragende Fermente. Berlin 1948.

Dr. H. SCHWALB, I. Medizin. Klinik der Universit~t Miinchen.