Die Beziehung zwischen der gef aherengernden Wirkung und der Weckwirkung sympathicotroper Amine

Von V. Larsen

(Aus dem biologischen Laboratorium der A. G . Medicinalco, Kopenhagen,

In der vorstehenden Arbeit haben E r i k Jacobsen , J. T ind Chr i s t ensen , F ranc i ska E r i k s e n und J e n s H a l d gezeigt, daD eine Reihe phenylsubstituierter aliphatische Amine eine ausgeprggte Weckwirkung haben und gleichzeitig den Zusammenhang zwischen dieser Wirkung und dem chemischen Aufbau der Stoffe untersucht. Die bisher untersuchten Stoffe dieser Gruppe : Ephedrin (XXI) 2,

13 - Tetrahydronaphtylamin (XXVI) und D- Phenylisopropylamin ( V ) haben alle eine mehr oder weniger ausgepragte sympathicotrope Wir- kung, und ich habe hier untersucht, ob ein naherer Zusammenhang zwischen der Weckwirkung und der sympathicotropen Wirkung be- stehe.

Zwar hat es sich gezeigt, daI3 13- Phenylaethylamin ( I V ) , dessen sympathicotrope Wirkung seit langem bekannt ist, keine Weckwirkung ausubt ; aber die Blutdrucksteigerung nach Injektion dieses Amines ist laut Untersuchungen von Piness , Mil ler und Alles (1930), H a r - t u n g und Munch ( 1 9 3 1 ) u. a. van betrachtlich kurzerer Dauer als nach Injektion von @ - Phenylisopropylamin; deswegen besteht die Moglichkeit, daB ein zu schneller Abbau des p - Phenylaethylamins im Organismus die Ursache dafur ist, daB sich die Weckwirkung in diesem Fall nicht entfalten kann. Den Unterschied zwischen der Dauer der Blutdruckwirkung des p - Phenylaethylamins und des 13- Phenyliso- propylamins haben meine Untersuchungen auch bestatigt.

Es ware daher von Interesse zu untersuchen, ob sich zwischen den antinarkotisch wirkenden Aminen auch solche befinden sollten, die

1 Der Redaktion am 24. Mai 1938 zugegangen. 2 Die bei den Stoffen angefuhrten Nummern entsprechen den in der vor-

angehenden Arbeit verwandten Nr.

DIE BEZIEHUNG ZWISCHEN DER GEFASSVERENGERNDEN WIRKUNG usw. 283

eine noch kurzdauerndere Blutdrucksteigerung als die des - Phe- nylaethylamins geben.

AuDer den oben erwahnten Aminen ist fruher nur das N - Methyl- J3 - p - Oxyphenylisopropylamin (XXIX) in bezug auf GefaDwirkung naher untersucht worden, z. B. von H e r m a n n Re in (1937), D i e - t r i c h Schne ide r (1937), F. Grosse Brockhoff und F. Ka lden-

Die GefaDwirkung wurde am isolierten Kaninchenohr als Bei- spiel der Wirkung auf die peripheren GefaDe samt auf die Blutdruck- steigerung der decerebrierten Katze gemcssen. Es geht daraus hervor. daD die beiden Wirkungen einigermanen, aher nicht unbedingt parallel verlaufen.

b e r g (19371, H a n s MUgge ('937).

Technik Bei den Katzenversuchen sind die Praparationen nach D a l e ,

wie beschrieben in J. H. Burn : Methods of biological assay I 928, durchgefuhrt worden. Die Injektionen wurden in vena femoralis und mit Zwischenraumen von einer Stunde gegeben, indem die Blutdruck- steigerung zuerst einige Zeit konstant liegen muDte, bevor eine neue Injektion gegeben werden konnte. Im allgemeinen lag der Blutdruck auf etwa 70 mm Hg.

Bei den Kaninchenohrversuchen habe ich nach G. Katz ' s ( I 934) Methode wie von Knud 0. M0l le r (1937) beschrieben gearkitet , in- dem das Minutvolumen konstant gehalten und der Durchstromungs- druck gemessen wurde. Dieser erhoht sich rnit steigendem Kontrak- tionszustand der GefaDe und vermindert sich rnit abnehmendem Kon- traktionszustand. Der Durchstromungsdruck kann zu jeder Zeit aus der Hohe der Flussigkeit in dem senkrechten Glasrohr, von dem aus das Ohr rnit der Durchstromungsflussigkeit versehen wird, abgeleser, merden.

Ebenso, wie in der vorstehenden Arbeit, habe auch ich stets die Wirkung der zu untersuchenden Amine rnit derjenigen des B-Phe- nylisopropylamins (V) verglichen und die zahlenmafiigen Resultate in Beziehung zu diesem letztgenannten Stoff angegeben.

Was die Blutdruckversuche betrifft, sei hervorgehoben, daD es oft sehr schwierig ist, ganz bestimmte Zahlen fur das gegenseitige Starkeverhaltnis zwischen den zu untersuchenden Aminen und dem Standard zu geben, und zwar deshalb, weil man oft bei Wiederholung des Versuches mit denselben Dosen desselben Stoffes auf die gleiche decerebrierte Katze nicht immer dieselbe Blutdrucksteigmng erreicht. Am haufigsten sieht man bei wiederholten Untersuchungen eine ab-

284 V. LARSEN

nehmende Wirkung; nur selten habe ich eine steigende Wirkung be- obachtet.

Diese Tachyphylaxie ist bei B-Phenylisopropylamiii nur gering- fugig, was den Stoff als Standard sehr geeignet macht. Dagegen ist diese bei N-Aethyl-B-Phenylisopropylamin ( IX) stark ausgcprigt. Tabelle No. I gibt ein Beispiel dieser Verhaltnisse.

Tabelle I

Die vorher

Decerebrierte Katze 4.25 kg Blutdruck = ca. go mm

:henden Injektionen sind alle kleine Adrenalindosen

0.23 mg p-Phenylisopropyl-

2.00 ,, N-Aethyl-p-Phenyliso- propylaminHC1 0.23 ,, p-Phenylisopropylamin-

I .oo , , N-Aethyl-P-Phenyliso-

0.23 ,, p-Phenylisopropyl-

0.50 ,, N-Aethyl-P-Phenyliso-

0.23 ,, P-Phenylisopropylamin-

0.75 ,, N-Aethyl-p-Phenyliso-

0.23 ,, p-Phenylisopropylamin-

1.25 ,, N-Aethyl-p-Phenyliso-

aminsulfat

sulfat

propylaminHC1

aminsulfat

propylaminHC1

sulfat

propylaminHC1

sulfat

propylaminHC1

Die abnehmende Wirkung tritt starker hervor, wenn man groDe Blutdrucksteigerungen mit groDen Dosen hervorruft (z . B. 5 mg B- Phenylisopropylaminsulfat), als wenn man kleinere Dosen gibt (0.5 bis 0.2 mg); deswegen habe ich mich bestrebt, nur mit solchen Amin- dosen zu arbeiten, die nur kleine oder moderate Blutdrucksteigerun- gen verursachten.

Unter Beriicksichtigung der Tachyphylaxiephanomene habe ich immer so gearbeitet, daD ich zuerst eine kleine Dosis P-Phenylisopro- pylaminsulfat injizierte und nach I Stunde eine solche Dosis des zu untersuchenden Amins, die eine noch hohere Blutdrucksteigerung auslost. Die verwendete Dosis des Amins wirkt dann starker als die verwendete Dosis des Standardstoffes; wiederum I Stunde spater wurde eine zweite Dosis von p-Phenylisopropylamin gegeben, die so groD gewiihlt ist, das eine noch g r o k r e Blutdrucksteigerung aus- gelost wird; die letzte Dosis des Standards wirkt demnach starker

DIE BEZIEHUNG ZWI SCHEN DER GEFASS\-ERENGERNDEN WIRKUNG USw. 285

als die verwendete Dosis des zu untersuchenden Amines. Damit hat man ein Interval fur das relative Stirkeverhaltnis der beiden Amine gefunden, der spater eventuell eingeengt werden kann. Wenn man dagegen mit dem einen Amin zuerst eine starkere Wirkung erreicht, und danach bei dem anderen folgenden Amin eine schwachere, so darf man daraus noch keine Schlusse auf das gegenseitige Starke- verhaltnis der beiden Amine ziehen, sondern mu6 die Versuche fort- setzen bis die starkere Wirkung nach der schwacheren folgt.

Ahnlich war die Methode bei den Kaninchenohrversuchen, je- doch habe ich das Ohr zwischen den Einzelversuchen mit Thyrode durchgespult, bis wieder ein konstanter Einstromungsdruck erreicht war. Tabelle 2 zeigt ein Beispiel des Verlaufes eines solchen Ver- s uches .

Tabelle 2 ~ ~~ I Steigerung

Tyrode's Losung . . . . . . . . . . . . . . . . Tyrode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . N-Methyl-P-PhenylisopropylaminHCl I-IOOOOO . Tyrode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p-Phenylisopropylaminsulfat I-IOOOOO . . . . . . Tyrode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . N-Methyl-P-PhenylisopropylaminHCl I-IOOOOO . . Tyrode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

P-Phenylisopropylaminsulfat I -IOOOOO, . . . . .

Hieraus wird geschlossen, daD I g N-Methyl-P-Phenylisopra- pylaminhydrochlorid (VI 11) kraftiger als I g p-Phenylisopropylamin- sulfat wirkt. In gleicher Weise sind die in Tabelle 3 wiedergegebe- nen Resultate zustande g e k o d e n . Auf dieser Grundlage ist die Wirkung des N-Methyl-P-Phenylisopropylaminhydrochlorids als I . 5 festgesetzt, wenn die Wirkung des p-Phenylisopropylaminsulfates als Einheit benutzt wird.

Tabelle 3 I g P-Phenylisopropylaminsulfat > 0.5 N-Methyl-g-Phenylisopropylamin HC1 1 ,, 2 0.6 ,, 1 .. > 0.62 ,, I , I < 0.75 ). 1 ,, < I.OO,,

Nur eine Auswahl der in der vorstehenden Arbeit in bezug auf Weckwirkung untersuchtsen Amine sind hier in bezug auf Gefswir- kung gepruft. Hauptsacklich diejenigen, die antihypnotische Wir- kung haben oder nicht von anderen Autoren untersucht sind. Das Resultat der Untersuchungen ist in Tabelle 4 wiedergegeben.

286 V. LARSEN

Tabelle 4 - Nr .

I V

v VI

V I I

VIII

IX

x 9 1

XI1

XI11

XIV

xv XIX

XXI

XXIII

XXIV

xxv XXVI

XXVIII

XXIX

Name

P-Phenylaethylaminhydro- chlorid . . . . . . . .

P-Phenylisopropplamin- sulfat . . . . . . . . .

P-Phenylbutylaminsulf a t (I-Phenyl-2-Amino-Butan sulfat ) . . . . . . . .

y-Phenylbutylaminsulfat (1-Phenyl-3-Amino- Butansulfat). . . . . . pylaminhydrochlorid . . propylaminhydrochlorid . propylaminhydrochlorid . propylaminhydrochlorid . propylaminhydrochlorid . Phenylisopropylamin- hydrochlorid. . . . . .

bis [P-Phenylisopropyl]- Aminhydrochlorid . . .

N-Dimethyl-P-Phenyliso- propylaminhydrochlorid .

3~'-Diphenylisopropy1- aminhydrochlorid . . .

N-Methyl-P-Oxy-P-Phenyl- isopropylaminhydro- chlorid (Ephedrin) . . propylaminhydrochlorid . propylaminhydrochlorid . propylaminhydrochlorid . aminhydrochlorid . . . isopropylaminhydro- chlorid . . . . . . . .

Y-Methyl-P-p-Oxyphenyl- isopropylaminsulfat (Veritol) . . . . . . .

N-Methyl-P-Phenylisopro-

N- Aethyl-P-Phenyliso-

N-n-Propyl-P-Phenyliso-

N-Isopropyl-P-Phenyliso-

N-Benzyl-P-Phen yliso-

N [P-Phenylaethyll-P-

3-o-Methylphenyliso-

3-m-Methylphenyliso-

3-p-Methylphenyliso-

4c. P-Tetrahydronaphtyl-

3p-Methoxyphenyliso-

A'irkungauj 3as isolierte Kaninchen.

ohr. 3-Phenyliso. xopylaniin. sulfat = I

I 0

' I

0.10

1-1.5

1.5

<o.ro

: o . ~ o Anm. 2

: 0.10 Anm. 2

vie1 <I

:O.ZO Anm. 4

I

wenig < I

%was <I

Wirkungau den Blut-

druck dece rebrierter

Katze. P-Phenyliso propylamin sulfat = I

0.75-2.3

I

0.5

0.17

I

0.25 Anm. I

<0.05

<0.05

<o. 10 Anm. :

0.06 Anm. s

~0.03Anm.:

<0.04

I

ca. I

ca. I

ca. I

I

ca. I

Weckwirkung. P-Phenyliso- propylamin- sulfat = I

ca. 1'10

0 (< 1/50)

ca. 1-2

ca. ?L-I

ca. 1;4-1/8

ca. 1/4-1/8

1/4-1/2

ca. 118-1/16

ca. I

ca. 1/10

:a. I/I O-I/ZO

:a. 111 o-1/20

ca.

ca.

ca. 118

ca. 3]4

DIE BEZIEHUNG ZWISCHEN DER GEFdSSVERENGERNDEN \ v l R K U X G USW. 287

Die Anmerkungen zu der Tabelle 4 Anm. I. Dieser Wert ist etwas unsicher, indem N-.4ethyl-P-Phenylisopro-

pylaminhydrochlorid (IX) bei der ersten Injektion eine etwas groBere Starke haben kann und nach mehreren eine kleinere, um unter Umstanden schlieBlich ganz ohne Wirkung auf den Blutdruck sein kann.

Anm. 2 . Die vasokonstrictorische Wirkung der beiden Sroffe ist noch gering- fugiger als aus diesen Zahlen hervorgehend, die nur die maximale relative Starke angeben. Der in der Tabelle 5 aiedergegebene Yersuch gibt ein Beispiel dafur.

Tabelle 5 4-10 Kaninchenohr

N-n-Propyl-P-PhenylisopropylaminHCl 1-5000 P-Phenylisopropylaminsulfat I-50000 ,, 65 ,, N-n-Propyl-P-PhenylisopropylaminHCl 1-5000 ,, 7.3 ,, p-Phen ylisopropylaminsulfat 1-50000 ,, 54.5 ,,

gibt I 2.; cm Steigerung

Bei einem anderen Versuch habe ich mit X-Isopropyl-P-Phenylisopropylamin (XI) nur in 2 Fallen eine ganz schwache Vasokonstriction gefunden, dagegen in 7 Fallen eine geringfiigige Verminderung des Durchstromungsdruckes festgestellt; es ist jedoch eine Frage, ob so kleine hderungen iiberhaupt Ausdruck fur wirk- liche Veranderungen des GefaBtonus sind (Tabelle 6).

Tabelle 6 16-10 Kaninchenohr

(3-Phenylisopropylaminsulfat 1-25000. . . . . . . . . + 14.7 cm Steigerung N-Isopropyl-P-PhenylisopropylaminHCl 1-5000 . . . . - : 1.5 ,,

N-Isopropyl-P-PhenylisopropylaminHCl 1-5000 . . . . - : 1.5 ,, p-Phenylisopropylaminsulfat 1-25000. . . . . . . . . + 18.4 ,, p-Phenylisopropylaminsulfat 1-25000. . . . . . . . . -!- 25.9 ,, N-Isopropyl-P-PhenylisopropylaminHCl 1-2500 . . . . + 2.7 ,, p-Phenylisopropylaminsulfat 1-25 000. . . . . . . . . + 12.5 ,, N-Isopropyl-P-PhenylisopropylaminHCl 1-2500 . . . . - : 0.4 ,,

Anm. 3. Fur bis (P-Phenylisopropyl) amin (XIV) macht sich dasselbe geltend wie oben fur N-n-Propyl-P-Phenylisopropylamin (X) und N-Isopropyl-p-Phenyl- isopropylamin (XI) angegeben ist. Bei Blutdruckversuch 7/2 nach Dosen von' 0.36, 0.72, 1.44 konnte man fast keine Blutdrucksteigerung sehen. Erst bei 2.88 mg konnte eine geringfiigige Steigerung auf 7 mm beobachtet werden, wahrend danach schon 0.092 mg P-Phenylisopropylaminsulfat eine Steigerung von 14 mm Hg. gab.

Anm. 4. N-Dimethyl-P-Phenylisopropylaminhydrochlorid (XV) verhalt sich wie die in den Anmerkungen 2 und 3 erwahnten Amine (Tabelle 7).

Tabelle 7 I 3-4 Kaninchenohr

p-Phenylisopropylaminsulfat I-zooooo . . . . . . . . + 22 cm Steigerung N-Dimethyl-(3-Phenylisopropylamin I-IOOOOO . . . . . + 1.7 ,, p-Phenylisopropylaminsulfat 1-500000 . . . . . . . . + I I .I ,, N-Dimethyl-13-Phenylisopropylamin 1-500000 . . . . . - : 0.4 ,,

Anm. 5. Was N-Benzyl-P-Phenylisopropylaminhydrochlorid (XII) und N-p- Phenyl-aethyll-P-Phenylisopropylaminhydrochlorid (XIII) betrifft, wurden diese Amine ausnahmsweise nicht direkt mit P-Phenylisopropylamin verglichen, sondern mit N-Methyl- (VIII) bzw. N-Aethyl-P-Phenylisopropylaminhydrochlofid (IX).

288 V. LARSEN

Nach Tabelle 8 ist I g K-Methyl-P-Phenylisopropylaminhydrochlorid (gleich I g j3-Phenylisopropylaniinsulfat), mehr als 10 ma1 so effektiv als N-Benzyl-P-Phenyl- isopropylamin.

Tabelle 8 11-2 Decerebrierte Katze

5. Injektion I .3 mg K-Benzyl-P-Phenylisopropylaminsulfat gibt 15 mm Steigerung 6. ,, 0.13 mg N-Methyl-P-Phenylisopropylaminsulfat giht 25 mni Steigerung

Diskussion. Xus der Tabelle 4 geht hervor, daI3, obgleich mehrerc voii deli

weckwirkenden Aminen auch eine gefaoverengernde Wirkung haben, es auch Amine mit keiner oder praktisch genommen keiner Weck- wirkung gibt, die eine deutliche oder starke sympathicotrope Wir- kung haben. Dieses gilt fur:

P-Phenylaethylaminhydrochlorid ( IV) y-Phenyl-Butylaminsulfat (VII) (3-p-Methoxyphenylisoprop ylaminhydrochlorid (XXVI I I) N- Methyl-P-p-Oxyphenylisopropylaminsulfat (XXIX) .

Umgekehrt haben mehrere der Amine eine deutliche oder starke Weckwirkung mit keiner oder geringfiigiger sympathicotropen Wir- kung kombiniert; so

N-n-Propyl-P-Phenylisopropylaminhydrochlorid (X) N-Isopropyl-P-Phenylisopropylaminhydrochlorid (XI)

bis ((3-Phenylisopropy1)aminhydrochlorid (XIV) . Weiter zeigt die Tabelle, daI3, obgleich die Weckwirkung in der

Reihe : N-Methyl, N-Aethyl, N-n-Propyl, N-Isopropyl abnimmt, auch noch die beiden N-Propylverbindungen eine ganz deutliche Weck- wirkung haben, wie es aus der vorgehenden Arbeit zu sehen ist. Die GefaDwirkung nimmt auch in derselben Reihenfolge ab, jedoch noch starker, soda6 die beiden letztgenannten Amine nur eine minimale gefaokontrahierende Wirkung haben. Eine Parallellitat in der Ver- minderung der beiden Wirkungen ist also nicht zu erkennen.

Dementsprechend nimmt der sympathicotrope Effekt vie1 starker ab als die Weckwirkung bei Einfuhrung eines Phenylradikales in die N-Methylverbindung (VIII), wahrend umgekehrt die analoge Ande- rung von der N-Isopropyl- (XI) zur N-p-Phenylisopropylverbindung (XIV) eine stark gesteigerte Weckwirkung, aber kaum erhohte sym- pathicotrope Wirkung ergibt.

Die fehlende Weckwirkung des 0-Phenylaethylamins kann nicht mit der kurzen Dauer der Blutdruckswirkung in Verbindung stehen. wie schon die Verhaltnisse bei N-Methyl-P-p-Oxyphenylisopropylamin-

DIE BEZIEHUNG ZWISCHEN DER GEFASSVERENGERNDEN WIRKUNG usw. 289

sulfat (XXIX) zeigen, denn dieses nicht weckende Amin ergibt eine ebenso starke und wenigstens ebenso langdauernde Blutdrucksteige- rung wie /I-Phenylisopropylamin.

SchluBfolgerungen Es gilt also nicht allgemein, daB Amine mit sympathicotroper

Wirkung (gemessen als gefaBverengernde Wirkung) auch Weck- wirkung haben; man kann auch nicht im allgemeinen sagen, daD die Weckamine auch eine GefaDwirkung haben mussen.

Bei Aminen, die sowohl eine Weckwirkung wie GefaDwirkung haben, besteht keine bestimmte Beziehung zwischen der Starke der beiden Wirkungen.

Zusammenfassung Die gefaoverengernde Wirkung einer Reihe aliphatischer phenyl-

substituierter Amine wurde durch die Wirkung auf das kolierte Ka- ninchenohr und durch Blutdruckbestimmungen decerebrierter Katzen gemessen.

Vor allem wurden solche Amine untersucht, die nach E r i k Ja- cobsen, J. T i n d Chr is tensen , F ranc i ska Er iksen und Jens H a ld eine antinarkotische Wirkung gezeigt haben.

Es ist keine Parallellitat zwischen der sympathicotropen und der Weckwirkung zu sehen.

Literaturverzeichnis

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