UF di EmatologiaUniversità degli Studi di Firenze

DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE NEL MIELOMA MULTIPLONEL MIELOMA MULTIPLO

Pistoia 10 Novembre 2012

Dr. ssa Stefania Ciolli

MIELOMA MULTIPLO

le dimensioni del problema

Malattia neoplastica delle plasmacellule

rappresenta l’1% dei tumori e il 10 %

delle neoplasie ematologiche.

Incidenza Annuale 4 X 100.000 Ab. Ed in

Progressivo incremnto

IL MIELOMA MULTIPLO

Età media alla diagnosi :

66 anni ( 20-92)

10% 40aa

2% < 30 aa

Sopravivenza a 5 anni 31%

10 anni 10%

20 anni 4%

LINFONODO

Linfoblasto

IgM G, A,

E,D

Plasmacellula

Centro germinale

Ipermutazione

somatica

EVENTO NEOPLASTICO

EVENTO PATOGENETICO

MICROAMBIENTE MIDOLLARELinfocita pre-B

Linfocita B

vergine

G, A,

E,D

somaticaPlasmoblasto

Plasmacellula

IL-VEGF

Cellule mielomatose

Cellule stromali

Meccanismi di espansione del clone PC

IL-6

Neovasi

Staging Staging DurieDurie & Salmon& Salmon

�� Single lesionSingle lesion��Solitary Solitary plasmacytomaplasmacytoma��Stage IStage I

�� Multiple lesionsMultiple lesions��Stages II / III A/BStages II / III A/B

A A –– CreatinineCreatinine < 2mg /DL< 2mg /DL

B B –– CreatinineCreatinine >> 2mg/DL2mg/DL

MM: International Staging System (2005)

Stadio IStadio I ββββ2M <3.5 andALB ≥3.5

Stadio IIStadio II ALB <3.5 andββββ M <3.5

Greipp et al. J Clin Oncol 2005;23:3412-3420.

ββββ2M <3.5or

ββββ2M 3.5–<5.5** Irrespective of ALB level

Stadio IIIStadio III ββββ2M ≥5.5

ββββ2M = ββββ2 microglobulina sierica in mg/dLALB = albumina sierica in g/dL

ALTRI FATTORI PROGNOSTICIALTRI FATTORI PROGNOSTICI

�� ETA’ETA’�� PROTEINA C REATTIVA PROTEINA C REATTIVA �� LDHLDH

ANOMALIE CROMOSOMICHEANOMALIE CROMOSOMICHE�� ANOMALIE CROMOSOMICHEANOMALIE CROMOSOMICHE��DelezioneDelezione chr.13 q, chr.13 q, duplicazioneduplicazione 1q1q��TraslocazioniTraslocazioni (4;14), (14;16), 17p(4;14), (14;16), 17p--

MM: caratteristiche cliniche all’ esordio (Majo Clinic, 869 pts 1960-71)

• Età > 40 aa 98%• Sesso maschile 61%

• Dolori scheletrici 68%• Anemia 62%• Anemia 62%• Insufficienza renale 55%

• Ipercalcemia 30%• Proteinuria 88%• BJ proteinuria 49%

• Lesioni scheletriche 79%• Ipogammaglobulinemia 9%

PATOLOGIA SCHELETRICA

• Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta

• Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi

• Lesioni osteolitiche, • Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti

• Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare)

• Possibilità di sviluppo extra-osseo

PLASMOCITOMA SOLITARIO

T1-wt MRI STIR – wt MRI Sagittal CTSagittal FDG PET

PATOGENESI DELLA MALATTIA SCHELETRICA

Nell’ osso normale c’è equilibrio fra:

DistruzioneDistruzione Formazione

Osteoclasti riassorb.l’osso vecchio

Osteoblasti sul sitodi riassorbimento

Osso quiescentericoperto dalining cells

Emat Univ GE

Osteoblasti che riempionodi osteoide la cavità di riassorbimento

Osteoidemineralizzato

Nella malattia ossea mielomatosa c’è marcato sbilanciamento:

DistruzioneDistruzioneFormazione

Patogenesi della malattia ossea nel MM

Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da

� Aumentato riassorbimento osseo peraumentata attività osteoclastica

� Ridotta neoformazione ossea per ridottaattività osteoblastica

Rimodellamento osseo

ACCOPPIATO

DISACCOPPIATODISTRUZIONE

OSSEA

ATTIVAZIONE OSTEOCLASTICA ED INIBIZIONE

OSTEOBLASTICA : IL CIRCOLO VIZIOSO DEL MM

OSTEOCLAST-PRECURSOR

MYELOMA CELL

Sezer O. Myeloma bone disease: Recent advances in bi ology, diagnosis and treatment. Oncologist 2009; 14: 276-283

OSTEOCLAST OSTEOBLAST

GLI ATTORI:RANK, RANKL, OPG

• RANK : recettore espresso sugli osteoclasti, attivante NFkB;

• NFkB: fattore di attivazione osteoclastica• NFkB: fattore di attivazione osteoclastica• RANKL : ligando di RANK, prodotto da cellule

stromali ed osteoblasti• OPG: osteoprotegerina, recettore non funzionale,

che blocca RANKL e pertanto inibisce formazione e attivazione osteoclastica (prodotto da cellule stromali e osteoblasti).

ILIL--77

ILIL--66 OPGOPG

Cellula Cellula MMMM

OPGOPG

CellulaCellula stromalestromale & pre& pre--osteoclasticaosteoclastica

RANKLRANKL

VLAVLA--4/VCAM4/VCAM--11

LinfocitaLinfocitaT T

MMMM: Fisiopatologia dell’attivazione : Fisiopatologia dell’attivazione osteoclasticaosteoclastica

RANKLRANKL

RANKLRANKL

RANKLRANKL

IFNIFN--γγ

RANKRANK

Distruzione osseaDistruzione ossea

Progenitore osteoclasticoProgenitore osteoclastico OsteoclastoOsteoclasto

T T attivatoattivato

Giuliani N. et alGiuliani N. et al. Blood. Blood,, 20022002

CellulaCellulamesenchimalemesenchimale

Cellula Cellula di MMdi MM

Runx2/Cbfa1Runx2/Cbfa1

VLAVLA--44VCAMVCAM--11

CellulaCelluladidi MMMM

ILIL--77VLAVLA--44

VCAMVCAM--11

MMMM : Fisiopatologia dell’inibizione : Fisiopatologia dell’inibizione osteoblasticaosteoblastica

DKKDKK--1, SFRP2, SFRP3 ?1, SFRP2, SFRP3 ?

Fattori inibenti la Wnt pathway

Osteoblasto Osteoblasto immaturoimmaturo

OsteoblastoOsteoblasto

Reviewed in Giuliani N et alReviewed in Giuliani N et al. Blood, 2006. Blood, 2006

OPGOPG

• Nel MM esiste sbilanciamento fra produzione di RANKL e di OPG

RANKL, OPG e formazione-attivazione osteoclastica

RANKL

OPG

> formazione e attivazione OCL

La terapia va iniziata in presenza

di danno d’organo

DANNO D’ORGANO

– Calcemia > 10.5 mg/L

– Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)– Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)

– Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)

– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)

– AMILOIDOSI CON DANNO D’ORGANO

CERCARE IL CRAB

C- IPERCALCEMIA

A- ANEMIA

R- INSUFFICIENZA RENALE

B- “BONE DISEASE” MALATTIA OSSEA

CERCARE IL DANNO D’ORGANO DA AMILOIDOSI

SINDROME DA IPERCALCEMIA

• 30-40% dei pazienti - nel 50% all’esordio, in un’altra metà durante il decorso della malattia

• Patogenesi: aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangueosseo, con rilascio di calcio nel sangue

• Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia.

Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)

Insufficienza midollare: anemia

“secondaria” da cause multiple

• Invasione midollare

• Deficit di eritropoietina• Deficit di eritropoietina

– IRC

– Inadeguata produzione

• Produzione di citochine

infiammatorie

• Mielosoppressione post terapia

INSUFFICIENZA RENALE

• E’ presente in circa il 50% dei pazienti

• Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio, nei restanti compare in fase di progressione

• Patogenesi multifattoriale:• Patogenesi multifattoriale:

– Proteinuria di Bence Jones

– Ipercalcemia

– Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici, mezzi di contrasto iodati

– Infezioni/disidratazione

• Diversi quadri isto-patologici

l’eccesso di catene leggere prodotte dal tumore provocaun danno : nel tubulo distale e nel tubulo prossimale

Glomerulo Tubulo prossimale

Tubulo distale

parete parete

TH

P

TH

PT

HP

TH

P

Mieloma multiplo e danno renale

parete parete

NF-kB NF-kB

NF-kB NF-kB

Tubulo distale

TH

P

TH

P

Le cellule non riescono ad assorbire l’eccesso di catene leggere

Si innesca un processo infiammatorio mediato da NF-kB, con produzione di citochine

danno locale (atrofia o morte delle cellule tubulari) + estensione infiammazione alle zone limitrofe

Nel tubulo prossimale

Le catene leggere in eccesso si accumulano nel lume e si aggregano formando cilindri con proteina THP.

I cilindri ostruiscono il lume, bloccano il deflusso dell'urina, provocano danno osmotico e lesione diretta della parete tubulare.

Nel tubulo distale

Tubulo prossimale

NF-kB NF-kB

CitochinePro-infiammatorie

Quadri istopatologici e funzionali

RENE DA

MIELOMA

MALATTIA DA

DEPOSITO DI

CATENE LEGGERE

AMILOIDOSI

AL

SEDE DEL

DANNO

•Tubulo prossimale

•Tubulo distale

•Tubulo

•Glomerulo

•Glomerulo

MECCANISMO •Danno e atrofia

•Precipitazione di

•Deposizione di

catene leggere

•Deposizione di

amiloide

INSUFFICIENZA RENALE

•Precipitazione di

catene leggere (CL)

QUADRO

ISTOLOGICO

•Cilindri ostruttivi

tubulari distali (CL

e prot. Tamm

Horsfall)

•Atrofia dei tubuli

prossimali

•CL a livello del

mesangio e della

membrana basale

dei glomeruli e dei

tubuli

•Glomerulosclerosi

nodulare

•Fibrille di

amiloide a

livello

mesangiale e

vascolare

DANNO

FUNZIONALE

•Tubulopatia •Tubulopatia

•Albuminuria

•Sindrome

nefrosica

Valore prognostico IR nel MM

maggior mortalità per infezioni2

la sopravvivenza è

Nella decisione dell’approccio terapeutico, devono essere considerati ad alto rischio i pazienti che presentano 5,6:

Cytogenetic abnormalities

L’insufficienza renale è un fattore di prognosi ne gativo 1,2

la sopravvivenza è 19.5 vs 40 mesi

1 Dimopoulos et al., leukemia 20082Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90

3 Eleutherakis-Papaiakovou Leuk Lymphoma. 20074 Blade et al. Arch Intern Med 1998

5 San Miguel JCO 20086Contè rev Med Chil 2008

• Cytogenetic abnormalities

• High β2 microglobulin + low albumin

• Renal dysfunction/failure

• High plasma labeling index

• Aggressive disease during induction

RX SCHELETRO• Alterato nel 60-70% dei pazienti circa

• Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia, quadri misti

• Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di almeno il 50%

• Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale

Pattern osteoporoticoPattern osteoporoticoPattern Pattern osteoliticoosteolitico

METODICHE DI IMAGING

per lo studio del danno scheletrico nel MM

• Rx scheletro in toto (cranio, omeri,

emicostati, rachide, bacino, femori)

• RMN del rachide, RMN total body• RMN del rachide, RMN total body

• 18F-FDG-PET/TC,

RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE

• Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio)

• Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso

• Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze neurologiche

• Valutazione di masse extraossee

• Campo di vista limitato

Pattern focale

Pattern diffuso

Pattern normale

STAGING WITH FDG PET

�� FL on PET & MRI:Multiple Myeloma FDG PET: Severe Diffuse (D) and Focal (F) Disease

DD

DD

FF

FF

FF DD

DD

DD

DD FF

FF

DD

MRI – STIR weighted of thoracic spine

FDG PET scanof thoracic spine

Confirmation of Remission

Plasmacytomas

Pretreatment 3 months later

IL MIELOMA MICROMOLECOLARE

UNA DIAGNOSI NON FACILE !!

IL MIELOMA MICROMOLECOLARE

UNA DIAGNOSI NON FACILE !!

� MANCA IL PICCO MONOCLONALE

� PRESENTE UNA IPOGAMMAGLOBULINEMIA� PRESENTE UNA IPOGAMMAGLOBULINEMIA

SOSPETTO DIAGNOSTICO

• IR CHE PRIMA NON ERA RISCONTRABILE

• ANEMIA, IPERCALCEMIA, STANCHEZZA

DOLORI SCHELETRICI

IL MIELOMA MICROMOLECOLARE

DIAGNOSTICA

� BENCE JONES URINARIO QUANTITATIVO� BENCE JONES URINARIO QUANTITATIVO

� CATENE LEGGERE LIBERE SIERICHE

�BIOPSIA DEL GRASSO PERIOMBELICALE

�NT-pro BNP ( >350 sospetto per amiloidosi )

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

Quando iniziare la terapia?

La terapia va iniziata in presenza

di danno d’organo

GRAZIE

PER L’ATTENZIONE