DİABETTE RAS İNHİBİSYONU:YENİ NE VAR?

DOÇ.DR.BERİL AKMAN

ANKARA ÖZEL GÜVEN HASTANESİNEFROLOJİ VE TRANSPLANTASYON BÖLÜMÜ

Diyabetik nefropati ile ilgili genel bilgiler

Diyabetik nefropati gelişminde RAS etkisi

Diyabetik nefropati ile ilgili meta-analiz

sonuçları ne diyor?

Nefroloji ve Diyabet ile ilgili kılavuzlar ne

öneriyor?

Bilimsel verilere göre ACEI ve ARB

karşılaştırması

ABD’de 25.8 milyon insanda DM mevcut

KBY sebepleri içinde ilk sırada yer

alıyorCDC Fact Sheet 2011

1992-2008 arasında SDBY %30 artışUS Renal Data System

2020 yılında 490 000 SDBY hastasının

%60 DBH oluşturması bekleniyor

(Markov model)

Türkiye’de DM sıklığı %13.7 (TURDEP II )

TÜRKİYE 2010 Registry verilerinde DM’nin yeri

İlk RRT olarak diyalize başlanan ve programa

alınan hastaların etyolojisinde %31-33 ile DM ilk

sırada, HT %29-26 ile 2. sırada izliyor (PD-HD)

2010 yıl sonu itibarıyla kronik HD programında

izlemde olan hastaların etyolojisinde % 31 ile

ilk sırada yer alıyor

2010 yılı içinde BTx yapılan hastalarda

etyolojik nedenlere göre dağılım %8.6

ile DM 3.sırada

31 Aralık 2010 itibariyle fonksiyone

greftle izlenmekte olan BTx hastaların

etyolojik nedenlere %6 ile 4.sırada

DBH renal hemodinamik değişiklikler

Afferent arteryal basıncı etkileyenler Hiperglisemi ANP ve Ekstraselüler basınç artışı NO ve diğerleri (VEGF,leptin,inzulin) Azalmış TGF aktivitesi Vasodilatör PG’ler Glukagon Erken glikozilasyon ürünleri Afferent kalsiyum kanallarında azalma Büyüme hormonu ve IGF-I

Efferent arteryal basıncı etkileyenler Angiotensin II Endotelin Vasokonstriktif prostanoidler

Diğerleri PKC

RAS BLOKERLERİ NEREYE ETKİ EDER?

ANTİ-RAS TEDAVİLER

ANGİOTENSİN KONVERTİNG ENZİM İNHİBİTÖRLERİ

(ACEI)-”Priller”±

diüretik

ALDOSTERON RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

•Spirinolakton

•Epleronone

ANGİOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ

(ARB)-”Sartanlar”±

diüretik

DİREKT RENİN İNHİBİTÖRLERİ

•Aliskiren

DBH’da RAS Blokajı

Antihipertansif

Antiproteinürik

Renoprotektif

ALDOSTERON YIKICI ETKİLERİRENİN-AT AKTİVASYONU POTASYUM

ALDOSTERON

K Kaybı

Mg Kaybı

Na Tutulumu

PAI-1 COX-2 ve Osteopontin proinf. etkileri

Norepi. salınımı

Endotel disfonk.

Vasküler komplians

BÖBREK YETMEZLİĞİİNMEKAHMI

BÖBREK HST İLERLEME,KALP YETMEZLİĞİ VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU

Am J Med 206;119:912

DM NEFROPATİ İLE BERABER GÖRÜLEN KOMPLİKASYONLAR

MİKROVASKÜLER

Retinopati

Polinöropati (+otonom nöropati)

MAKROVASKÜLER

KAH,LVH,KKY

SVH

PAH

MİKRO+MAKROVASKÜLER

Diyabetik ayak (nöropati+vasküler)

PROTEİNÜRİ VE MORTALİTE

NEFROPATİ YOK

ALBUMİNÜRİ

KREATİNİN YÜKSEKLİĞİ/ RRT

ÖLÜ

MMİKROALBUMİNÜRİ

%1.4

%3.0

%4.6

%19.2

%2.0

%2.8

%2.3

Kidney Int 2003; 63 (1):225-32

Kardiyovasküler ölümler

Miyokard enfarktüsü

İnme Kardiyovasküler olaylar

ACEI and ARB’ ler böbrek

fonksiyon kaybının önlenmesinde

diğer antiHT tedavilerden daha

etkili CDC Fact Sheet, 2011

RAS İNHİBİTÖRLERİ ANTİHT TEDAVİDE TEMELDİR

Source: IMS. Medical Universe - MAT in prescriptions, 35 countries, 2009

ACEi plain + comb19%

CCB31%

DIU10%

BB12%

ARB plain + comb28%

RAS

inhibitorleri

47%

KLİNİK BULGULAR PREVALANS (%)

TİP I DM + MİKROALBUMİNÜRİ 30-50

TİP I DM + MAKROALBUMİNÜRİ

65-88

TİP II DM + MİKROALBUMİNÜRİ

40-83

TİP II DM + MAKROALBUMİNÜRİ

78-96

ROADMAP: MİKROALBUMİNÜRİ ETKİSİ

İlk çalışmalar Tip 1 DM için

mikroalbuminüride artış oranını

%80-90 verirken, yeni veriler %35-

40 gösteriyor

Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408

NEJM 1984 Jul 12;311(2):89-93NEJM 2003 Jun 5;348(23):2285-

93

DİYABET VE HİPERTANSİYON

DM VE HT-I KVH ve Mikrovasküler hst için risk faktörü

Tip I DM: var olan DBH ikincilTip II DM: diğer kardiyometabolik durumlara eşlik ediyor

AJKD 2012;60(5):850-886

DBH ilerlemesinde yüksek sistolik KB ya da nabız basıncının önemli olduğu bildirilmiş

DM VE HT-II

DM erken yakalayarak uygun KB

kontrolü ile takip edilmesi;

böbrek fonksiyon kaybını %30-70

azaltır

Eur Heart J 2012

Çalışma popülasyonunun başlangıç özellikleri

TOTAL MORTALİTEDE ACEI İLE ANLAMLI AZALMA SAĞLANMIŞTIR

Perindopril ile %13 Risk azalması

TOTAL MORTALİTEDE ARB İLE ANLAMLI AZALMA SAĞLANMAMIŞTIR

RENAALIDNTLIFEALLHAT

ANBP-2SCOPEPilot HYVETJMIC-BVALUEMOSESASCOT-BPLAJIKEI HEARTADVANCEHYVETPRoFESSTRANSCEND

CASE-JHIJ-CREATEKYOTO HEARTNAVIGATOR

GENEL

1.03 (0.83-1.29)0.92 (0.69-1.23)0.88 (0.77-1.01)1.03 (0.90-1.15)

0.90 (0.75-1.09)0.96 (0.81-1.14)0.99 (0.62-1.58)1.32 (0.61-2.86)1.04 (0.94-1.14)1.07 (0.73-1.57)0.89 (0.81-0.99)1.09 (0.64-1.85)0.86 (0.75-0.98)0.79 (0.65-0.95)1.03 (0.93-1.14)1.05 (0.91-1.22)

0.85 (0.62-1.16)1.18 (0.83-1.67)0.76 (0.40-1.30)0.90 (0.77-1.05)

0.95 (0.91-1.00)

RAAS inhibitor better

0.50 0.75 1.33 2.01Control better

HR (95% CI)

20 ÇALIŞMANIN META-ANALİZ SONUÇLARIP

0.02

0.03

0.03

0.032

N=158,998

Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.

GENEL MORTALİTE ÜZERİNE ARB ETKİSİ

Bangalore et al. BMJ. 2011;342:d2234

ARB VE AKTİF TEDAVİ

DİYABET-HT-DBH İLE İLGİLİ KILAVUZLAR (2012 GÜNCELLEME)

KDOQI Kılavuzu(KDOQI Clinical Practice Guideline For Diabetes and CKD: 2012 Update)

KDIGO Mart 2012 Yeni Delhi Toplantısı(Contraversies Conference on Diabetic Kidney Disease)

ADA Kılavuzu (Section: Prevention and Management of Diabetes Complications)

IDF Kılavuzu (Global Guideline for Diabetes)

DM VE HT YAKLAŞIM SKB≥130 mmHg ve/veya DKB ≥ 80 mmHg

(ayrı günlerde,ayrı ölçümlerde) → HT tanısı

HEDEF KB: DKB<80 mmHg / SKB<130 mmHg

Hamilelikte Hedef KB : 110–129/65–79 mmHg

(ACEI/ARB kontraendike)

AJKD 2012;60(5):850-886

DM HASTASI HT TANISI ALDIĞINDA;

SKB 130–139 mmHg veya DKB 80–89 mmHgHayat stili değişikliği (3 ay),sonra ilaç tedavisi

SKB ≥140 mmHg veya DKB ≥90 mmHgHayat stili değişikliği+ilaç tedavisi

SKB<120 mmHg KBY ilerlemesi açısından uygun olsa da KV riskleri arttırabileceği için dikkatli olunmalıdır

HAYAT STİLİ DEĞİŞİKLİĞİ: Zayıflama, DASH tipi diyet (tuz kısıtlı,potasyum zengin),Fizik egzersiz,Alkol tüketimi kısıtlı

İLAÇ TEDAVİSİ:ACEI VEYA ARB (gerekirse ek ilaç/diüretik), yatmadan önce kullanım, BFT ve K takibi

AJKD 2012;60(5):850-886

448 Tip 2 DM+HT hastasının 5.4 yıllık

takibinde en az 1 antiHT ilacın yatmadan

önce verilmesinin kardiyovasküler olayları

ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiş.

Diabetes Care 2011;34:1270–1276

DBH+HT

DBH/Albuminüri→amlodipin/HCTZ/klortalidon

GFR<30 mL/dk/1.73m2 ise loop diüretik

eklenmesi

Albuminüri kontrolü yönünden ACEI/ARB+NDP

KKB tercih edilmesi (KDOQI 2007)

AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease:

2011 UpdateA Guideline From the American Heart Association and American

College of Cardiology Foundation (Circulation. 2011; 124: 2458-2473 )

ACE inhibitörleri

LVEF≤40%,HT,DM,KBH (kontraendikasyon yoksa) başlanmalı ve sürekli kullanımı önerilir.

Diğer hasta gruplarında da tavsiye edilir.

ARB

KKY, MI sonrası LVEF≤40%, ACEI tolere edemeyenlerde önerilir.

ACEI tolere edemeyen diğer hasta gruplarında da önerilir.

Sistolik kalp yetmezliğinde ACEI+ARB kullanımına dair bilgiler yetersizdir.

Aldosterone blokajı

MI sonrası terapödik dozlarda ACEI ve beta bloker kullanan, LVEF≤40% ve DM/KKY olan,böbrek fonksiyon bozukluğu veya hiperkalemisi olmayan hastalarda önerilir.

DM VE KBH: HİPERGLİSEMİ YAKLAŞIMI

Hedef HbA1c 7% (DM mikrovasküler kompl. ve DBH önlemek ve geciktirmek için)

Hipoglisemik hastalarda hedef HbA1c 7% düşürülmemelidir

Komorbid hst ve KVH olan, beklenen yaşam süresi kısa olan ve hipoglisemik seyreden hastalarda hedef HbA1c >7% olabilir

KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD 2012;60(5):850-886)(Guideline 2)

SKB düşürülmesi etkisi HbA1c

düşürülmesinin yarattığı etki ile

maskelenmektedir

Bu sebeple SKB düşüklüğünün sorun

olduğu durumlarda HbA1c değerinin hedef

düzeyde tutulmaya çalışılması önerilir

DM VE KBH: HİPERLİPİDEMİ YAKLAŞIMI(SHARP,AURORA)

KBH’da (DM dahil) statinlerle LDL-C düşürülmesimajor aterosklerotik olayları önlemekle beraber,tüm sebeplerden kaynaklanan mortaliteye etkisizdir.

DM ve KBH beraber olan hastalarda,böbrek nakli sonrasında da statin,statin+ezetimib ile LDL-C düşürülmesi majör aterosklerotik olayları azaltır

Diyaliz tedavisi altındaki DM hastalarında statin tedavisi önerilmez

KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD)(Guideline 4)

NORMOTENSİF DM HASTALARINDA ALBUMİNÜRİ YAKLAŞIMI

HT (+/-) albuminüriye yönelik tedaviler KBH gelişimini yavaşlatır

Normotansif,normoalbuminürik DM hastalarında DBH primer korunma için ACEI /ARB kullanımı önerilmez

Normotansif DM ve albuminüri≥30 mg/g olan hastalarda (DBH riski ve ilerleme ihtimali yüksek olduğu için) ACEI /ARB kullanımı önerilir

KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD)(Guideline 6)

DM hastalarında KBH ilerlemesi yönünden risk faktörleri varsa,

RAS blokerlerinden fayda görebilir

Mikroalbuminüriden makroalbuminüriye ilerleme

Glomerül filtrasyon hızında progresif azalma KB yüksekliği Retinopati varlığı Lipids ve/veya ürik asit yüksekliği Ailede HT, makrovasküler hst veya DBH

öyküsüKDOQI clinical practice guideline for

Diabetes and CKD:2012 update (AJKD)

(Guideline 6)

DBH’DA GELECEĞE BAKIŞ

ALBUMİNÜRİ AZALTAN TEDAVİLER› Protein kinaz C inhibitörü (Riboxistaurin)› Glomeruler membran

glikozaminoglikanlarını etkileyen (Sulodexide)

› Vitamin D reseptör aktivatörü (Parikalsitol)› Endotelin A reseptör blokeri (Atrasentan)

GFR’Yİ ARTTIRAN TEDAVİLER› TGF-ß yapım inhibitörü (pirfenidone)› Anti-inflamatuar (Bardoxolone)

RAS ETKİLİ YENİ AJANLAR

AVOID: Aliskiren+Losartan (6 Ay)Albuminüride belirgin azalma ALTITUDE: 3 grup tip 2 DM1) albuminüri 200 mg/g2) albuminüri ≥20 mg/g ve <200 mg/g;eGFR

30-60mL/dk/1.73m23) eGFR 30-60 mL/dk/1.73 m2 ve KVH

Erken sonlanım→inme, hiperkalemi, hipotansiyon,SDBY gelişmesi ve böbrek yetm. bağlı ani ölümler

FDA (Nisan 2012) →aliskiren+ACEI/ARB kullanımını kontraendikasyonlara ekledi

VİT D RESEPTÖR AGONİSTLERİ YAN ETKİLERİ OLMAYAN RAS BLOKERLERİ Mİ?

PARİKALSİTOL+ACEI/ARB 281 TİP II DM hastası (24 hf takip)

Albuminüride azalmaParikalsitol 1 mcg ile %15

2 mcg ile %18

Doz artışı ile hiperkalsemi,ABY,diyaliz ihtiyacı,ölüm riskinde artış

Lancet. 2010 Nov 6;376(9752):1543-51Kidney Int. 2005 Dec;68(6):2823-8Hypertension. 2008 Aug;52(2):249-55

ACEI ARB

Tip I-II DM Tip II DM

Major KV olaylardan korunma

(AMI,İnme,Ölüm),KKY ilk

tercih

Mikro-makroalb.üri dönüşümü

ve SDBY geçişi geciktirme (Tip I

DM)

Mikro-makroalb.üri dönüşümü

ve makroalb.üride GFR

düşüşünü geciktirme (Tip I

DM)

Normotansiflerde mikroalb.üriye

etkisiz

Öksürük yapmaz

SKB<140 mmHg (iyi

kontrol,daha avantajlı) (Tip I

DM)

Potasyum daha az yükselir (?)

DM+HT ilk tercih

(Diabetes Care,vol 35,suppl 1,jan

2012)

KKY 2.tercih, KV morbiditeye

etkili (valsartan/candesartan)

(losartan hariç)

yeni DM gelişim riski %23-75

daha az

ACEI-ARB Major renal ve KV sonuçlarda fark yoktur

DM+HT varsa ilk tercih ACEI/ARB fark yoktur

HT için kombinasyonda HCTZ/Klortalidone/Amlodipine (ilk tercih diüretik)

GFR<30 mL/dk/1.73m2 ise furosemid eklenmesi (HCTZ yerine)

Hamilelerde kontraendike

Alb.üride gerilemenin KVH gerilemesi yapıp yapmadığı (?)

Beraber kullanımda BFT ve potasyum takibi önerilir

Aliskiren kombinasyonu kontraendikedir

ACEI+ARB kullanımında kanser riskinde artış (?)

(Lancet Oncol. 2011 Jan;12(1):65-82)

RAS BLOKAJ ETKİSİNİN BİLİNMEYENLERi

DBH ilerlemesinde KB kontrolü dışında etkisi olup olmadığı

Her iki DM tipinde normotansif hastalarda mikroalbuminüri gelişimine etkisi

Değişik RAS blokerlerinin beraber kullanımının HT ve albuminüri üzerine faydaları

KDIGO VE JNC 2013 raporları bekleniyor