Propiverin HCL Etki Mekanizması Bedreddin Seçkin

24.10.2015

2

Propiverin – Çift Yönlü Etki Mekanizmasına Sahiptir

Propiverin nervus pelvicus’un eferent nörotransmisyonunu

baskılayarak antikolinerjik etki gösterir.

Propiverin mesane düz kas hücrelerine kalsiyum girişini

inhibe edip spazmolitik etki gösterir.

Mictonorm KÜB Madersbacher H. World J Urol. 2001

Farmakodinamik Özellikler Propiverin muskülotropik ve nörotropik etkileri olan bir benzilik asit

türevidir . Propiverin mesane düz kasında muskarinik reseptörleri bloke ederek mesane kontraktilitesini, ayrıca kalsiyum girişini inhibe ederek ve intraselüler kalsiyumu modüle ederek kas spazmını azaltır.

Oral uygulama sonrasında propiverin büyük ölçüde çeşitli aktif

metabolitlere dönüştürülür, bunlar N-oksitler M-5 ve M-6 ile M-4’tür . Ana metabolitlerden her biri, ilacın genel etkililiğine katkıda bulunan farklı farmakodinamik özelliklerle ilişkilidir . Propiverin ve başlıca metabolitleri tüm muskarinik reseptörler (M1 -M5 ) için genellikle benzer bir afinite sergiler, bununla birlikte her bileşiğin M2 reseptörüne ilişkin afinitesi diğer alt tipler için olandan daha düşüktür;

M3 reseptör alt tipi detrusor kontraksiyonundan sorumlu en önemli

alt tiptir . Propiverinin kardiyak M2 reseptörlerine ilişkin afinitesinin diğer bazı muskarinik antagonistlerden daha düşük olduğu da gösterilmiştir .

•  Farmakodinamik özellikler •  Kalsiyumun içeri alımının inhibisyonu ve

muskülotropik spazmolizise neden olan mesane düz kas hücreleri arası kalsiyumun düzenlenmesi ve antikolinerjik etkiye bağlı olarak pelvik sinirin efferent bağlantısının inhibisyonu ile etki eder.

•  Hayvan modellerinde propiverin hidroklorür

doza bağlı olarak mesane iç basıncında azalmaya ve mesane kapasitesinde artışa neden olmuştur.

•  Farmakokinetik özellikler •  Propiverin HCl gastrointestinal sistem tarafından

hemen hemen tamamı absorbe edilir. Büyük oranda ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Mesane düz kas hücreleri üzerindeki etkileri ana bileşene ve aynı zamanda idrara hızla atılan üç aktif metabolitine bağlıdır.

•  Emilim: Oral alımını takiben propiverin, 2.3 saatten sonra ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonları ile birlikte gastrointestinal sistem tarafından hızla absorbe edilir.

•  Son bulgular propiverinin a1 -blokajı etkileri olduğunu da göstermektedir . İnsan prostatı ve domuz trigonunda propiverin ve M-14 fenilefrin ile indüklenen a1 -adrenoseptör aracılı kontraksiyonları, konsantrasyona bağımlı bir biçimde gevşetmiştir . Antimuskarinik etkisine ilave olarak propiverin, adenozin trifosfat (ATP) ile indüklenen aşırı aktiviteyi tersine çevirerek mesane aşırı aktivitesini baskılayabilmektedir . Sıçanlarda, intravezikal ATP ile indüklenen mesane aşırı aktivitesi propiverin ve oksibutininle baskılanmıştır .

•  Biyotransformasyon: Propiverin, bağırsak ve karaciğer enzimleri tarafından büyük oranda metabolize edilir. Başlıca metabolik yol, Piperidil-N’in oksidasyonunu içerir. Piperidinil-N’in oksidasyonu, CYP 3A4 ve Flavin-monooksijenaz (FMO) 1 ve 3 ile yürütülür ve bu oksidasyonun sonucunda daha az etkili olan N-oksit oluşur. N-oksitin plazma konsantrasyonu ana metabolitinkinden fazladır. İdrarda dört metabolit tanımlanmıştır: bunlardan ikisi farmakolojik olarak aktiftir ve ilacın terapötik etkinliğine katkıda bulunabilmektedir.

•  Propiverin ER’nin propiverin IR’ye biyoeşdeğerliliği kabul edilmektedir . Propiverin IR ile karşılaştırıldığında propiverin ER gecikmiş bir emilim sergiler, konsantrasyon zaman profilinin daha düz olması da günde bir kez uygulanmasını mümkün kılar .

•  Gıda alımı propiverin ER’nin biyoyararlanımını etkilemez çünkü ilaç, emilim ve efflux transportun gastrointestinal sistemin proksimal alanlarından daha düşük olduğu ince bağırsağa erişinceye kadar emilmez .

•  Sağlıklı Çinli gönüllülerde yürütülen yeni bir çalışmada, propiverin ER 30 mg kapsüllerin farmakokinetik parametrelerinde açlık ve açlık dışı durumlarında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir

•  Propiverinin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30 ml/dak) olan hastalarda ya da yağlı karaciğer hastalığından kaynaklanan hafif ila orta düzeyli karaciğer yetmezliği olan hastalarda anlamlı bir değişkenlik sergilemez . Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda propiverin kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Propiverin farmakokinetiği genç sağlıklı erişkinlerle karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (60-85 yaş) değişmemiştir .

•  Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

•  Trisiklik antidepresanlar (örn.: imipramin), trankilizanlar (örn.: benzodiazepinler), antikolinerjikler, amantadin, nöroleptikler (örn.: fenotiyazinler) ve beta-adrenoseptör agonistler (beta-sempatomimetikler) ile birlikte kullanımına bağlı olarak propiverinin etkisi artar. Kolinerjik ilaçlarla birlikte kullanımına bağlı olarak propiverinin etkisi azalır. İzoniyazid ile tedavi edilen hastalarda kan basıncını düşürür. Metoklopramid gibi prokinetiklerin etkisi azalabilir.

•  Sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) tarafından metabolize edilen diğer ilaçlar ile farmakokinetik etkileşimler olasıdır. Ancak, klasik enzim inhibitörleri ile (ör: ketokonazol ya da greyfurt suyu) karşılaştırıldığında propiverinin etkileri az olduğundan bu tip ilaçların konsantrasyonlarda belirgin bir artış beklenmemektedir.

Önemli Not

•  ER ya da SR özellikli ilaçlarla birlikte anti asit ya da mide reseptör blokeri alınması durumunda ilacın IR formunda etki göstererek umulmayan yan etki profili çıkarabileceği akılda tutulmalıdır.

•  Teşekkürler.