Profa. Adja. Walkyria de Paula Pimenta Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Departamento de Clnica Mdica Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP

Diabetes Mellitus

DefinioDiabetes Mellitus (DM) compreende um grupo heterogneo de distrbios crnicos do metabolismo, devido deficincia absoluta ou relativa de insulina. caracterizado por hiperglicemia nos perodos ps-prandial e/ou de jejum que, em sua forma mais grave, se acompanha de cetose e protelise. Quando presente por perodos prolongados, o diabetes complicado pelo desenvolvimento de doena dos pequenos vasos (microangiopatia), envolvendo particularmente retina e glomrulo renal, alm de neuropatia e aterosclerose acelerada.

PrevalnciaA importncia do conhecimento do DM est no fato de ser provavelmente a doena endcrinometablica mais importante no Brasil, com grande impacto na sade pblica do pas. A prevalncia de diabetes na populao brasileira, urbana, adulta (30 a 69 anos) de 7,6%, comparvel de vrios outros pases, incluindo aqueles mais desenvolvidos. A grande maioria dos pacientes diabticos pertence a uma das duas classes etiopatognicas: diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) e diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). No Brasil, como na maioria dos outros pases, o DMT2 o estado hiperglicmico mais comum dessas duas classes, constituindo cerca de 90% dos diabticos.

ClassificaoI. Diabetes mellitus tipo 1 (destruio clulas deficincia absoluta insulina) a) doena auto-imune (maioria) b) idioptico II. Diabetes mellitus tipo 2 (associao de vrios graus de resistncia insulina e de deficincia insulnica) III. Outros tipos especficos a) Defeitos genticos da funo clulas : Tipos de MODY; DNA mitocondrial; outros. b) Defeitos genticos da ao insulina: Resistncia insulnica tipo A; diabetes lipoatrfico; outros. c) Doenas do pncreas excrino: Pancreatites (alcoolismo); hemocromatose; fibrose cstica; pancreatopatia fibrocalculosa; outras. d) Endocrinopatias: Sndrome Cushing; Acromegalia; Feocromocitoma; Hipertireoidismo; Outras. e) Induzido por drogas ou agentes qumicos: Glicocorticides; Agonistas -adrenrgicos; tiazdicos; -interferon; cido nicotnico; difenilhidantona; outros. f) Associado, s vezes, a sndromes genticas: Sndrome Down; Sndrome Klinefelter; Sndrome Turner; Sndrome Laurence-Moon-Biedl; Sndrome PraderWilli; outras. g) Outros IV. Diabetes mellitus gestacional (DMG) (intolerncia glicose cujo incio ou reconhecimento feito durante a gestao)* Obs.: Alguns grupos da classe III e o DMG exigem reclassificao do indivduo cessada a situao especfica em que se encontrava; mesmo passando para o estado de tolerncia glicose normal so indivduos com risco aumentado para o desenvolvimento do DM e portanto necessitam de acompanhamento e de orientaes.

EtiopatogneseI. Diabetes mellitus tipo 1 (doena auto-imune): Est fortemente associado ao complexo HLA, desenvolvendo-se quase exclusivamente em indivduos expressando as molculas DR3 ou

DR4 ou ambas. Susceptibilidade est intimamente ligada ao gene DQB. Os alelos DQB1*0302 e DQB1*0201 predispem ao DMT1 enquanto o alelo DQB1*0602 eminentemente protetor. A predisposio gentica mltipla necessria, mas no suficiente para causar a

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doena. Fatores ambientais (ainda pouco definidos) devem dar incio ao processo autoimune nas clulas . Vrus e substncias txicas s clulas podem iniciar uma insulite auto-imune progressiva que causa a destruio das clulas . A intensidade da resposta imunolgica seria determinada pelos genes HLA que conferem susceptibilidade ou proteo e pelo nvel de resposta em citocinas, que tambm pode ser geneticamente determinada. O processo auto-imune lentamente progressivo tornando-se o DMT1 clinicamente manifesto somente depois que mais de 90% das clulas foram destrudas (geralmente aps 3 anos). Anticorpos a vrias protenas podem ser demonstrados no citoplasma e na superfcie das clulas (geralmente so marcadores do processo destrutivo) antes da manifestao clnica do DMT1. A insulite que leva destruio das clulas envolve a imunidade celular. Linfcitos T (helper, citotxico/supressor, clulas natural killer NK) interagem com as clulas apresentadoras de antgeno (nas clulas ), o que culmina com a secreo de citolisinas e apoptose das clulas . Adicionalmente, macrfagos produzem citocinas: interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF), que tm efeitos destrutivos sobre as clulas . Os efeitos lesivos da IL-1 sobre as clulas podem ser mediados pelos radicais livres derivados do oxignio. As clulas so extremamente sensveis (tm pouca defesa contra) a radicais livres, incluindo os nions

superxidos, o perxido de hidrognio e os radicais hidroxilas. As aes da IL-1 sobre as clulas so muito potenciadas pelo TNF e interferon (INF-) e pela estimulao da atividade secretria das clulas . Indivduos geneticamente susceptveis iniciam suas vidas sem qualquer alterao detectvel. Um evento precipitante (ex. infeco viral), que diretamente causa destruio mnima das clulas , desencadeia o processo auto-imune. Tal processo expresso pela deteco de anticorpos: contra as clulas (ICA), contra a descarboxilase do cido glutmico (GAD) presente nas clulas , contra a insulina (IAA). Embora a massa de clulas diminua, a reserva funcional de clulas suficiente para a manuteno de nveis normais de glicemia. Continuado o processo auto-imune e lesivo s clulas , a perda destas agora de tal grandeza que causa diminuio de secreo de insulina ao estmulo com glicose e finalmente altera o teste oral de tolerncia glicose (TOTG). Como a destruio das clulas continua, a glicemia de jejum se eleva e o diabetes se manifesta clinicamente. Os pacientes com DMT1 so vulnerveis a outras doenas auto-imunes tais como: Tireoidite de Hashimoto, Doena de Graves, Doena de Addison, vitiligo e anemia perniciosa.

Figura 1: Estgios do desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 1 autoimune (Adaptado de Williams Textbook of Endocrinology)

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II. Diabetes mellitus tipo 2: uma doena ou sndrome freqentemente associada a uma grande predisposio gentica (maior que a que ocorre no DMT1), onde 38% dos irmos e um tero dos filhos de diabticos tipo 2 tm diabetes ou tolerncia glicose diminuda (TGD) e a concordncia de DMT2 entre gmeos univitelnicos geralmente de 70 a 80%. Entretanto, a gentica desta forma de diabetes complexa, provavelmente polignica e no est bem definida. O DMT2 envolve dois defeitos: resistncia insulina e deficincia de secreo de insulina para compensar a menor ao insulnica. Se um ou ambos os defeitos so primrios, e, portanto, geneticamente herdados, permanece controverso. A manifestao do componente gentico est sujeita a importante influncia de fatores ambientais. Assim, o risco de desenvolver o DMT2 aumenta com a idade, obesidade (principalmente a do tipo abdominal) e sedentarismo. Ocorre mais freqentemente em mulheres com passado de DMG e em associao hipertenso arterial e dislipidemia e sua prevalncia varia entre os diferentes grupos raciais/tnicos.

nmero e tamanho das ilhotas, constituindo em mdia um tero do volume do pncreas endcrino de indivduos controle, no-diabticos. As clulas tornam-se praticamente ausentes. H atrofia do pncreas excrino, com diminuio do volume do pncreas total, que pode ser visualizada ultrasonografia. II. Diabetes Mellitus Tipo 2: Aps anos de doena h moderada reduo da massa de clulas em associao a depsito de fibrilas de amilina (processo degenerativo secundrio). Com freqncia h infiltrao gordurosa do pncreas.

FisiopatologiaOs nveis de glicose plasmtica so normalmente mantidos numa faixa relativamente estreita, aproximadamente entre 70 e 150 mg/dL, apesar das grandes variaes de entrada e sada de glicose como as que ocorrem aps refeies e durante exerccio fsico. A manuteno dos nveis glicmicos crtica para a sobrevivncia porque a glicose plasmtica o substrato energtico principal utilizado pelo sistema nervoso central; a hiperglicemia crnica exerce efeitos degenerativos sobre os vasos que culminam com a morte dos tecidos e rgos envolvidos. Para a manuteno da glicemia na faixa de normalidade de fundamental importncia o sistema hormonal, assim constitudo: de um lado a insulina (hormnio hipoglicemiante) e do outro, o glucagon, as catecolaminas, o cortisol e o hormnio do crescimento - GH (hormnios hiperglicemiantes ou contra-reguladores). A insulina liberada nos perodos psprandiais (aps alimentao) e o glucagon nos perodos de jejum. As clulas so estimuladas pela glicose, principalmente, mas tambm por aminocidos, cidos graxos livres e medicamentos como as sulfonilurias e as glinidas (potenciam a ao da glicose). A glicose transportada de forma eficaz para o interior das clulas pelo GLUT2 e imediatamente fosforilada em glicose-6P pela glicokinase, que considerada o sensor de glicose para as clulas . A glicose-6P oxidada aumentando a relao ATP/ADP com fechamento dos canais de K+ sensveis ao ATP das clulas . H ento desporalizao da membrana destas clulas com abertura dos canais de Ca++, aumento da concentrao do Ca++ citoplasmtico, ativao provvel de cinases, com extruso dos grnulos secretores e liberao de insulina (prinsulina insulina + peptdeo C). Podemos observar os principais passos da secreo de insulina estimulada pela glicose, na figura abaixo:

Patologia do Pncreas (Ilhotas de Langerhans)

Endcrino

O pncreas glndula mista, cuja poro excrina constitui 98% de seu volume e envolve a poro endcrina. Alm da proximidade anatmica das duas pores, h uma interao morfolgica e funcional entre ambas. Assim, os elevados nveis e insulina que perfundem o tecido acinar por meio dos vasos pancreticos exerceriam efeito trfico sobre os cinos. Por outro lado, as enzimas digestivas pancreticas fazem parte da incretina, que estimula a secreo de insulina aps ingesto de alimentos. A poro endcrina ou ilhotas de Langerhans, que a nossa glndula alvo, , por sua vez, constituda por grupos celulares distintos: clulas (61%), clulas (16%), clulas (9%) e clulas produtoras do polipeptdeo pancretico (14%). As clulas produzem insulina, as , glucagon e as , somatostatina. Existe uma interao parcrina entre estas clulas: insulina inibe a secreo de glucagon e este estimula a de insulina; a somatostatina inibe ambas as secrees de insulina e de glucagon. I. Diabetes Mellitus Tipo 1: Nos primeiros seis meses do incio clnico do DMT1, estudos de autpsia observaram infiltrao das ilhotas pancreticas por linfcitos e macrfagos denominada insulite. Posteriormente, geralmente aps cinco anos do incio clnico do DMT1, h diminuio do

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Figura 2 - Vias da secreo de insulina pela clula b estimulada pela glicose (Adaptado de Williams Textbook of Endocrinology)

A secreo de insulina bifsica. A 1a fase ocorre nos primeiros 10 minutos aps o estmulo, sendo aguda e de curta durao. constituda pela insulina pr-formada. de fundamental importncia para o controle dos nveis glicmicos

ps-prandiais e a primeira a ser alterada no DM (liberao lentificada e diminuda). Persistindo o estmulo glicmico, ocorre a 2a fase, que menos intensa e mais prolongada (figura 3).

Figura 3 - Secreo bifsica da insulina pelas clulas pancreticas.

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A insulina liberada na circulao atinge seus receptores em seus rgos-alvo sem necessitar de transportador. O receptor da insulina um htero-tetrmero constitudo de duas subunidades , extracelulares e duas subunidades , transmembrana celulares e intracelulares: --. A ao da insulina comea com sua ligao s

subunidades , que muda de conformao e ativa a subunidade , que uma tirosina quinase. Assim, inicia-se a fosforilao em cascata de substratos e enzimas, que culmina com as aes da insulina: anabolismo, estmulo do transporte da glicose pelo GLUT4 (msculo, tecido adiposo), crescimento celular (fig. 4).

Figura 4 - Resposta dos tecidos perifricos insulina aps interao com seu receptor

As principais aes metablicas da insulina so: estimular a captao de glicose e sua utilizao produzindo energia (oxidao da glicose/gliclise) e/ou armazenando-a Metablitos Energticos Carboidrato Fgado Gliclise Glicognese Neoglicognese Glicogenlise Lipognese

(glicognio/glicognese e sntese de triglicerdeos/lipognese); estimular o depsito de cidos graxos livres (AGL) no tecido adiposo; estimular a captao de aminocidos e a sntese protica (tabela 1). Clula Adiposa Transporte Glicose Gliclise Sntese Glicerol Entrada Agl Depsito Tg Liplise Captao AA Sntese Protica Msculo Transporte Glicose Gliclise Glicognese

Tabela 1 - Aes metablicas da insulina em seus principais rgos-alvos

Gordura

Protena

Sntese Protica Protelise

As clulas so estimuladas quando os nveis glicmicos esto abaixo do limite inferior de normalidade (jejum), por aminocidos (psprandial) e por vrios hormnios: catecolaminas, cortisol, GH, -endorfina, vasopressina (estresse). Lembramos que nas ilhotas de Langerhans, as clulas (e clulas ) localizadas na regio cortical, recebem fluxo sangneo direto da regio medular, rica em clulas , com concentrao de insulina a mais elevada do organismo. A insulina,

pelo contrrio, exerce efeito inibitrio sobre a secreo de glucagon. O glucagon ento liberado na circulao e, sem necessitar de transportador, atinge seus receptores nos rgos-alvo. A ligao glucagonreceptor causa acmulo citoplasmtico de AMP cclico (AMPc) e clcio. Os efeitos do glucagon ocorrem principalmente no metabolismo intermedirio heptico por meio dos segundos mensageiros antes citados, que ativam as protenas quinases A (dependente do AMPc) e C5/23

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(dependente de Ca++). Estas quinases, por sua vez, afetam um amplo espectro de processos enzimticos, incluindo ativao da glicogenlise e da neoglicognese com aumento da produo heptica de glicose, da oxidao de AGL com a produo de corpos cetnicos (cetognese) pelo fgado e da sntese de uria. Assim, no estado ps-prandial (alimentado) importante que os alimentos sejam aproveitados seja para a produo de energia ou para seu armazenamento, seja para fins plsticos, o que ocorre sob as aes da insulina. Por outro lado, no estado ps-absortivo (jejum) importante que o organismo produza glicose e que os tecidos perifricos utilizem AGL como principal fonte energtica, poupando a glicose, como substrato energtico, para o sistema nervoso central, o que realizado pelas aes do glucagon. Temos ento, os hormnios insulina e glucagon inteferindo nas vias metablicas de formas opostas: a) por meio de controle rpido dos complexos enzimticos por fosforilaoTabela 2.

desfosforilao; b) por meio de controle de longa durao por regular a sntese das vrias enzimas. Os hormnios liberados em situaes de estresse: catecolaminas, cortisol e GH atuam metabolicamente aumentando a liplise e a produo heptica de glicose (ativao da glicogenlise e/ou neoglicognese) e diminuindo a captao e a utilizao perifrica da glicose. Portanto, intensificam as aes metablicas do glucagon. No Diabetes mellitus o mecanismo fisiopatolgico fundamental a diminuio da razo: insulina/glucagon, que mais intensa no DMT1 que no DMT2. Tal ocorre por diminuio de secreo de insulina, que grave no DMT1 e menos intensa e associada a resistncia insulina no DMT2, e por secreo aumentada de glucagon. Conseqentemente, ocorrero, em grau varivel de intensidade, os distrbios metablicos apresentados na Tabela 2, que caracterizam um estado catablico.

Alteraes metablicas do diabetes descompensado pelo distrbio bi-hormonal*.

Alteraes utilizao glicose produo glicose: glicogenlise neoglicognese liberao aminocidos liplise cetognese heptica

Deficincia Insulina ++++ + + + ++++ ++++ + (?)

Excesso Glucagon O ++++ ++++ ++++ O + (?) ++++

Obs.: As alteraes metablicas so intensificadas pela secreo dos hormnios de estresse *Magnitude do efeito em escala semiquantitativa: do menor (+) para o maior (++++); O: sem efeito; ?: efeito incerto.

Quadro ClnicoI. Diabetes Mellitus Tipo 1: O diagnstico geralmente feito por ocasio da puberdade, aps curto perodo dos sintomas: poliria (glicosria e diurese osmtica), polidipsia (desidratao pela diurese osmtica), polifagia e emagrecimento (estado catablico), que freqentemente evoluem para a cetoacidose (descompensao metablica mxima). necessrio o tratamento imediato com insulina para a sobrevida destes pacientes. II. Diabetes Mellitus Tipo 2: A maioria dos pacientes com este tipo de diabetes tem mais de 40 anos de idade e so obesos ou tm aumento da gordura intraabdominal. Freqentemente o diagnstico feito aps vrios anos de doena porque a hiperglicemia desenvolve gradualmente e nos estgios iniciais geralmente no intensa o suficiente para o paciente perceber qualquer dos sintomas clssicos do diabetes. No entanto, tais pacientes

tm risco aumentado para desenvolverem as complicaes macro e microvasculares, que podem ser o quadro de apresentao da doena. O diagnstico muitas vezes feito por dosagem da glicemia em exames de rotina. Mais tarde, com a evoluo da doena, os sintomas mais freqentes so: poliria, polidipsia, emagrecimento e micoses de pele ou do trato genital. Raramente, o incio dos sintomas agudo como no DMT1 (cetoacidose) ou com o estado hiperosmolar no-cettico, ocorrendo na maioria das vezes como resultado do estresse por doena aguda intercorrente. Os antecedentes pessoais so importantes, como passado obsttrico sugestivo de DMG, diagnstico prvio de DMG e de hiperglicemia diria gestacional, de hipertenso arterial e de dislipidemia. Com freqncia h presena de familiares com DMT2. Neste tipo de diabetes de grande importncia o diagnstico precoce da doena.

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Diagnstico (ADA, 2003)A presena dos sintomas clssicos do diabetes facilmente conduzem ao seu diagnstico, que porm, pode ser tardio no DMT2. So 3 os critrios para o diagnstico de diabetes mellitus: 1. Sintomas de diabetes-poliria, polidipsia, emagrecimento e glicemia de qualquer momento dia 200 mg/dL; ou 2. Glicemia de jejum (GJ) 126 mg/dL. Jejum considerado como no ingesto calrica por pelo menos 8 hs; ou 3. Glicemia 2 h aps carga oral de 75 g de glicose (anidra) 200 mg/dL. O TOTG s deve ser realizado quando h indicaes bem precisas: GJ alterada (110-125 mg/dL), ou GJ normal (< 110 mg/dL) com indcios clnicos de diabetes. O TOTG quando realizado deve seguir as condies em que o teste foi padronizado: indivduos saudveis e ambulatoriais; com ingesto mnima de 250 g de carboidratos/dia, por pelo menos 3 dias que antecedem o teste; no fazendo uso de medicamentos que sabidamente interferem no metabolismo da glicose. *Obs.: Na ausncia de sintomas e hiperglicemia inequvoca, os critrios 2 e 3 devem ser confirmados por repetio do teste em dia subseqente e prximo. O padro-ouro para o diagnstico de diabetes a elevao dos nveis glicmicos aps o jejum noturno. A Associao Americana de Diabetes (ADA) tem recomendado o uso da GJ para o diagnstico de diabetes preferencialmente ao TOTG, mas com tal medida h subdiagnstico de DM. Os resduos valina da regio N-terminal da hemoglobina eritrocitria tornam-se irreversivelmente glicosilados na proporo das concentraes da glicose circulante e o produto resultante denominado hemoglobina A1C (HbA1C). Devido meia-vida do eritrcito, aQuadro 1.

porcentagem de sua hemoglobina (HbA) representada pela HbA1C (normalmente, 4-6%) fornece um ndice da concentrao plasmtica mdia da glicose durante os 2-3 meses precedentes. ferramenta valiosa para o monitoramento das glicemias do paciente diabtico, mas no atualmente recomendada para o diagnstico de diabetes. A presena de glicosria geralmente indicativa de glicemias acima da taxa mxima de reabsoro de glicose pelos tbulos renais (180200 mg/dL). assim, mtodo diagnstico pouco sensvel. Na impossibilidade de se dispor de glicemias de ponta de dedo realizadas pelos pacientes no seu dia-a-dia, a glicosria de 24 hs, fracionada, na avaliao do controle glicmico do paciente uma alternativa satisfatria. Atualmente, so considerados 2 estgios intermedirios entre a tolerncia glicose normal e o diabetes: 1. Glicemia de jejum alterada GJA (GJ: 110 e < 126 mg/dL); 2. Tolerncia glicose diminuda TGD (G 2hs aps 75 g glicose V.O.: 140 e < 200 mg/dL). Ambos estgios so precursores do DMT2 e de doenas cardiovasculares (principalmente o de TGD) e resultam de graus variados de deficincia de secreo insulnica e resistncia insulina, de acordo com a populao considerada. A Federao Internacional de Diabetes (IDF) recomenda que se a TGD no puder ser revertida por mudanas no estilo de vida, se considere a interveno farmacolgica. Os indivduos em cada uma destas 2 classes de risco devem ser acompanhados e incentivados a diminuir os fatores de resistncia insulina (excesso de peso, sedentarismo, tabagismo, outros). Concluindo, com valores da glicemia de jejum e de 2 h aps carga oral de 75 g de glicose (TOTG) fazemos o diagnstico das classes de tolerncia glicose (quadro 1).

Valores de glicose plasmtica para diagnstico de diabetes mellitus e seus estgios pr-clnicos Glicemia 2 h aps 75 g Glicose VO Classes de Tolerncia Glicose Glicemia de Jejum (mg/dL) (mg/dL) Tolerncia Glicose Normal < 110