diabetes mellitus farmacologia clínica

Diabetes Mellitus Farmacología Clínica

Ana Cristina Ochoa Farmacología Clínica

Universidad de La Sabana

Definición

• Conjunto de trastornos metabólicos caracterizado por hiperglicemia secundaria a una alteración absoluta o relativa de la secreción de insulina.

Ferri's Clinical Advisor 2012, 1st ed

Epidemiologia

20 - 79 años:

285 pacientes

6.4%

439 millones en el año 2030 (7.7%)

Shaw J.E. et al. Diabetic Research And Clinical Prictice 2010Juan Camilo González et al. Rev Panam Salud Publica. 2009

> Incidencia hombres en menores de 60 años

Epidemiologia

• Mortalidad – Mundial 6% Países en desarrollo 38%– Colombia 14.6/100 000 habitantes

www.asivamosensalud.org

Epidemiología

• Morbilidad– Enfermedad renal crónica 5-39%– Aumento riesgo cardiovascular 5 veces – ACV 12%– Primera causa de ceguera adquirida– 50% de los pacientes con terapia remplazo renal– Aumento riesgo amputaciones 25 veces

Susan van Dieren et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2010

Diagnostico

Criterios diagnósticos ADA 2011

HbA1c > 6.5% oGlicemia en ayuno ≥ 126 mg/dloGlicemia ≥ 200 posterior a 2 h de ingesta de carga glucosa 75g oGlicemia al azar de ≥ 200 + sintomatología clásica de diabetes

Diagnostico

Prediabetes, amento riesgo de diabetes ADA 2011

HbA1c > 5.7-6.4% oGlicemia en ayuno ≥ 100-125 mg/dloGlicemia 140-199 posterior a 2 h de ingesta de carga glucosa 75g

Clasificación• DM tipo 1 Destrucción de las células ß del

páncreas, deficiencia total en la secreción de insulina. Puede ser autoinmune o idiopática autoinmune.

• DM tipo 2 resistencia a la insulina y deficiencia relativa de esta hormona,

• Diabetes gestacional disminución sensibilidad de los tejidos a la insulina por hormonas ováricas y placentarias

María Dolores Murillo et all, Guía De Seguimiento Farmacoterapéutico Sobre Diabetes. 2011

Clasificación

• Otros tipos de diabetes– Infecciones– Medicamentos– Endocrinopatías– Enfermedades de páncreas exocrino – Síndromes genéticos predisponen a DM

María Dolores Murillo et all, Guía De Seguimiento Farmacoterapéutico Sobre Diabetes. 2011

Fisiopatología DM tipo 1

Anticuerpos 90% pacientesAb Acido Glutamico descarboxiloAb insulinaAb islotes pancreáticos

• Adolecentes y niños• 15-20% de los casos• 80% destrucción inicio de hiperglicemia

Joseph Dipiro et al. 7th edition. 2010


La insulina permite la activación GLUT 4 transportador de glucosa

La insulina no es afín a GLUT 4 no entrada glucosa

Glucosa puede entrar a célula

Aumento glicemia



• Tejido adiposo visceral tejido graso alrededor vísceras (Perímetro abdominal)– Aumento lipolisis de ácidos grasos VLDL disminuye

sensibilidad insulina– Aumento citoquinas

• Adiponectina– Producida por adipocitos y aumenta sensibilidad

de insulina– Producción disminuida en obesos


Tratamiento

Diabetes Care January 2011

Objetivo

• Evitar complicaciones micro y macrovasculares– HbA1C <7.0% (ADA, NICE) ≤6.5% (Esp, AACE) – TA: 130/80 mmHg– LDL <100 mg/dl si > 2 riesgos CV ≤ 70mg/dl

Triglicéridos <150 mg/dl, HDL >50mg/dl

• En pacientes con enfermedad avanzada o complicaciones – 7.5%

Objetivos

• Mortalidad– RR 1.6 HbA1C ≥10 %

• Hospitalizaciones Falla cardiaca– RR 1.33

• Nefropatía– RR 1.36

• Eventos cardiovasculares– RR 1.13

Observational study of participants on the Kaiser Permanente Medical Care Program of Northern California diabetes registry. Circulation 2001HOPE, Diabetology 2005

Cambios estilo de vida

Recomendaciones (A)

Peso perdida 7% del peso

Ejercicio 150min/semanal (50-70% función cardiaca)

Nutrición contar carbohidratos Suprimir grasas saturadas< 7% de la dieta Rica en fibra

Alcohol Máximo 1 Vaso whiskey /día

Tabaquismo cesar tabaquismo

Cambios estilo de vida

Juan Rosas Guzmán et al. Rev Panam Salud Publica 2010

Farmacológico

• Hiperglicemia• HTA• Dislipidemia• Riesgo cardiovascular• Nefropatía

Manejo integral

• Dislipidemia iniciar tratamiento con Estatinas con cambio estilo de vida en pacientes:

– Antecedente cardio vascular (ECV)– Sin antecedente, > 40 años con ≥ 1 factor de

riesgo ECV– LDL > 100, HDL – Triglicéridos > 150

Manejo integral

• Híper Tensión Arterial (HTA) iniciar tratamiento con IECAs o ARAII en pacientes con tensión:– ≥ 140/90– Sin mejoría adicionar diurético– Si Ta 130-139/80-89 cambios de estilo de vida,

evaluar a los 3 meses, sin mejoría iniciar tratamiento farmacológico

Manejo integral

• Antiagregantes plaquetario Iniciar aspirina 75-162 mg en pacientes:– Alto riesgo de ECV (Hombres > 50, mujeres >65,

dislipidemia, tabaquismo)

Hiperglicemia• HbA1C = 6.5-8.5%• Iniciar tratamiento con hiperglicemiantes

orales – Metformina – Tiazolidindionas o Glitazonas– Sulfonilureas– Inhibidores DPP-4– Metiglinidas– Insulina Basal

Biguanida:•Anti-hiperglicemiante disminución glicemia basal y postprandial• Activación presencia insulina

< Acetil CoA reductasa

Inhibe expresión de RNAm factor trascripción SREBP1 traslocación GLUT4 membrana liposomal a membrana citoplasmática, bloquea downregulation

Fármaco CKBD: 50-60%V1/2: 6 horasEliminación por secreción tubular renal 90% (TCO 1 y 2) dializableRAMSíntomas gastrointestinales 15%Acidosis láctica Sepsis IRA IAM Medicamentos ( Furosemida, Nifedipino, Ranitidina, Amiodarona y Medios de contraste)

Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12eFlorez . Farmacología Humana 5°edición Macías-Robles . An. Sist. Sanit. Navar. 2011 Van Sloten . International Diabetes Federation. 2011

< Glicogénesis y Piruvato-deshidrogenasaInhibe proceso oxidativa mitocondria mas lactato

Dosis: 850 a 1.000 mg cada 12 hIniciar a dosis bajas ½ tableta cada 12 horas por 4-5 dias

Metformina

• Primera elección en el tratamiento de la DMT2– No aumento peso, hipoglicemia

• Por efectos pleiotropicos antiinflamatorio• Disminución riesgo cardiovascular (UKPDS)

– Disminuye VLDL, triglicéridos, glucogénesis,– Disminuye factor VII, Factor plaquetario– Disminuye estrés oxidativo y Mejora relajación

vascular

Stolar MW, Hoogwerf BJ, Gorshow SM, et al. Managing type 2 diabetes: going beyond glycemic control. J Manag Care Pharm. 2008;14(5 Suppl B):s2–19.

Tiazolidinedionas

PPAR γ

Transcripción de genes enzimas • Diferenciación adipocitos redistribución lípidos• Almacenamiento lípidos disminuye VLDL•Aumento sensibilidad insulina

EfectosAumenta sensibilidad insulinaDisminuye gluconeogenesisAumenta captación de ácidos grasos

FarmacocinéticaBD: >95%V1/2: Metabolismo : hepáticoEliminación : renal

RAMsInsuficienciaFalla cardiacaEdemaAumento de peso

Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12eFlorez . Farmacología Humana 5°edición Stolar MW et al. Care Pharm. 2008

Tiazolidinedionas

• Rosiglitazona: Salió del mercado por aumento riesgo cardiovascular

• Troglitazona: Salió del mercado por falla hepática

• Pioglitazona: 15-30mg/día• Útil en el manejo como monoterapia o

adyuvante en la DMT2• AHbA1C > 0.5-1.5%

SulfonilureasCélulas β

KUnión receptor K

Sulfonilureas

K

Despolarización célula β Ca

Secreción insulina

Fármaco CKBD: 90%V1/2: 5 horasProteínas :99%Eliminación renal 50% biliar 50%Metabolismo: hepático

InteraccionesAntagonistas H2FluconazolAnticoagulantesIMAOs

RAMHipoglicemia (cuidado deterioro función renal, ancianos)EpigastralgiaNauseas/vomitoIctericia, hepatitis, falla hepáticaAumenta riesgo de falla cel β

Inicio de tratamiento de segunda líneaHbA1c 1.5-2% Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12eFlorez . Farmacología Humana 5°edición Stolar MW et al. Care Pharm. 2008

SulfonilureasMedicamento Dosis Vida 1/2 Duración Metabolismo Unión

proteínasEliminación

1º Generación

Clorpropamida

100-500 >24 24-60 Renal 70 Renal 90%

Tolbutamida 500-2000 6-12 6-12 Hepático 96 Renal 100%

2º Generación

Glibenclamida 2.5-15 3-5 16-24 Hepático 99 Biliar 50%

Glipizida 2.5-20 1-5 12-24 Hepático 98 Renal 70%

Gliquidona 15-180 12-24 12-24 99 Biliar 95%

Glicazide 40-320 6-12 12-24 Hepático 96 Renal 65%

3º Generación

Glimepiride 1-6 10 16-24 Hepático Renal 80%

Stolar MW, Hoogwerf BJ, Gorshow SM, et al. Managing type 2 diabetes: going beyond glycemic control. J Manag Care Pharm. 2008;14(5 Suppl B):s2–19.

Incretinas

ProducidaEnterocitos por estimulo de:• Carbohidratos• Lípidos • Proteínas

Degradada• Dipeptidil Péptidasa-4 (DPP4)• 2 minutos posterior de llegar plasma

Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e

Agonistas GLP-1

• Exenatide: 5-10 μg c/12 horas Sc (60 min previo a comidas)

• Liraglutide: 0.6-1.8 μg/ día Sc

• Aprobados como 2º línea a pacientes que no logran metas con Metformina, Sulfonilureas o Tiazolidinedionas

• En monoterapia o combinaciónGoodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e

Receptor GLP-1

Célula β

AMPc

Ca

GEF

Vesículas insulina

Agonistas GLP-1 EfectosAumentando secreción insulinaDisminuye niveles guagón Disminuye Ingesta alimentos

FarmacocinéticaBD: 55%V1/2: 13 horas, 2.4 horasMetabolismo: endógeno no especificoEliminación: Orina

RAMsHipoglicemiaNauseas vomito 40%No metabolizados por DPP-4

HbA1C 1%


Inhibidores DPP-4

• La Dipeptidil Péptidasa-4 es una enzima distribuida en todos el cuerpo

• Expresada en superficie de Linfocitos T• Aumenta el AUC de GLP-1 y GIP 20-30%• Efectos

– Aumenta secreción de insulina– Reducción de gucagón– Disminución HbA1C 0.8%.


Inhibidores DPP-4

• Sitagliptina: 100mg/día VO• Vildagliptina: 50-100mg/día• Saxagliptina: 5 mg/día VO

• Aumenta eficacia de tratamiento en pacientes sin control con otros hiperglicemiantes orales

• RAM– No conocidos


IncretinasSitagligtina Vildagliptina Exenatida

Dosis diaria 100mg 50-100 5-20

Vía de administración

Oral Oral Subcutánea

Frecuencia de administración

Cada 24 horas C/12 horas Cada 12 horas

Eficacia 0.84-0.63% 0.94-0.52% 1.18-0.94%

Uso en insuficiencia renal

Depuración > 50ml/min



Uso insuficiencia hepática

Levo –moderada Contraindicado Datos ND

Presentación Tabletas 100mg Tabletas 50mg Vial 5-10

Fakhoury W, et al. A Meta-Analysis of Placebo-Controlled Clinical Trials Assessing the Efficacy and Safety of Incretin-Based Medications in Patients with Type 2 Diabetes. Pharmacology 2010;86:44–57

Meglitinidas

• Repaglinida: 0.5-4 mg/3v/d• Nateglinida: 60 - 120 mg/3v/d

• Secretores de insulina mediados por receptor de K (Sulfonilureas)

• Cuidado pacientes con falla hepática y renal• 15 minutos antes de las comidas• Uso en fallos terapéuticos


Insulinas

• La insulina es adquirida por tecnología recombinante a partir de plásmidos de E.coli o levaduras

• Acción rápida• Acción intermedia• Acción lenta

Tipos de insulinasInsulinas Inicio efecto Efecto máximo Duración total

Regular 30 min 1-3 horas 8 horas

Glulisina 0-15 min 40-60 min 2-5 horas

Aspart 5-15min 1-2 horas 3-5 horas

Lispro 0-15 min 40-60 min 2-5 horas

NPH 1-2 horas 5-7 horas 12-18 horas

Glargina 1.5-4 horas 20-24 horas

Detemir 1.5-4 horas 24 horas

Rápida/NPH 30 min 2-8 horas 24 horas

Aspart/Aspart protamina

10-20 min 1-4 horas 24 horas

Lispro/Lispro protamian

15 min 40-1.5 horas 15 horas

Tipos de insulinas

Insulinas

• Iniciar: 0,1-0.2 UI/kg/ día o 10 UI /día– Insulina de larga duración 1 al acostarse– Insulinas premezcladas HA1C > 8.5% / 12 horas,

HbA1C < 8.5%/ día– Bolos de insulina cristalina 8/horas

Joshua J. Neumiller. Et al. Diabetes Spectrum.2009

Insulinas

• Ajuste de las dosis de insulina se debe hacer según glicemias capilares

• Se aumentará o disminuirá de 1-2 UI a la vez en una dosis del día; iniciando por la insulina basal.


Ajuste esquema de insulina intensivo


Cambio de insulinas

Cambio de esquemas Recomendaciones

1 dosis de larga duración Premezclada /12 horas

Dividir dosis en 2, administrar la mitad cada 12 horas.Disminuir 20% si hipoglicemia

1 dosis de larga duración Mediana duración c/12 horas + Corta duración

Disminuir 10% dosis de larga duraciónAdministrar 10% de corta duración antes del almuerzo

2 dosis mediana duración 1 dosis larga duración

Administrar el 75% de la dosis

Esquema basal infusión continua regular

Calcular las unidades por k, administrarlo equivalente en las 24 horas


Pacientes hospitalizados

• Pacientes con glicemia > 140mg/dl • HbA1C >6.5 %• Siempre cambiar tratamiento a insulina• Hip0glicemiantes orales aumentan riesgo de

hipoglicemia por dificultad de ajuste • NUNCA metformina aumento riesgo

acidosis láctica• Objetivo : 140-180 mg/dl

Amir Qaseem et al. Ann Intern Med. 2011

Ajuste insulina intrahospitalarioEsquema recomendaciones

Paciente sin vía oral

Con insulina controlado

Nuevo insulina

Continuar 80% de dosis larga duración50% dosis de NPH0.2 UI/k dividido en 2. NPH c/12 horas Correcciones con insulina cristalina c/8 horas

Pacientes comiendo

Con insulina controlado Continuar esquema ambulatorio

Nuevo insulina 0.4 UI/k dividido en 2 50% NPH 50% insulina rápida

Thomas W. Donner et al. Med Clin N Am 2008)

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