farmacologia clínica das infecções fúngicas
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Universidade Estadual do Sudoeste da BahiaProjeto de Extensão
Farmacologia Clínica das Infecções Fúngicas
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior
Doutor em Biotecnologia
Jequié
2015 1
Introdução
• Fungos são micro-organismos de vida livre:
– Leveduras
– Fungos filamentosos
– Fungos dimórficos
• Combinação de ambas as formas
• Fungos são seres eucarióticos
Desenvolvimento de antifúngicos é mais complexo que antibacterianos
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Introdução
• Pacientes suscetíveis à infecções fúngicas:
– Pacientes cirúrgicos
– Pacientes em UTI
– Pacientes com próteses
– Pacientes imunocomprometidos
• Transplante de órgão
• Terapia imunossupressora
• Terapia contra o câncer
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Introdução
• Diagnóstico de infecções fúngicas
– Clínico
– Microbiológico
• Cultura
• Exame direto de amostra à microscopia ótica
• Limitações
– Sintomatologia ambígua
– Crescimento indolente dos fungos
– Exame microscópico direto não diferencia de modo definitivo a espécie
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Introdução
• Exames com maior precisão e rapidez
– Reação em cadeia da polimerase (PCR)
– western blot
– Detecção de antígenos
– Identificação de metabólitos de fungos
Técnicas apenas investigacionais,devem ser associadas aos métodos tradicionais baseados em cultura
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Introdução
• As opções de tratamento para asinfecções fúngicas estão se ampliando,mas ainda de forma lenta
• Foco de atuação de antifúngicos
– Síntese de ácidos nucleicos
– A mitose
– A síntese e estabilidade das membranas
• Azólicos e polienos
– Síntese da parede celular
• Equinocandinas 6
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
• Diferenças bioquímicas entre animais e fungos singulares devem ser exploradas na descoberta de fármacos:
– Colesterol X Ergosterol
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BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
• Parede celular fúngica
– Quitina
• Formada de 2.000 unidades de N-acetilglicosamida unidas por ligações β -(1,4).
– β-(1,3)-D-glicano,
– β-(1,6)-D-glicano
– Glicoproteínas da parede celular (mannanoproteina)
Mais abundante
Mamíferos não possuem parede celular: drogas antifúngicas que agem na parede
celular são seletivas 8
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
• Terceiro alvo potencial de ação dos fármacos:
– Adesinas
• Medeiam a ligação dos fungos às células dos mamíferos
• Nas levedura são as aspartil proteases e fosfolipases
Atualmente é alvo de desenvolvimento de fármacos antifúngicos
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Fisiopatologia das infecções fúngicas
• Classificação:
– Superficiais
– Cutânea
– Subcultâneas
– Sistêmicas
• São infecções oportunistas em sua maioria
– Pacientes imunocomprometidos sofre infecção com fungos não patogênicos em indivíduos imunocompetentes. 10
• Defesa imunológica:
– Polimorfonucleares
– Imunidade celular
– Imunidade humoral
• Fatores de virulência
– Adesão
• Pele, mucosas e superfícies de prótese
– Capacidade de invasão, colonização e proliferação de tecidos
• Produção de enzimas líticas (proteases).
Fisiopatologia das infecções fúngicas
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• Fatores de virulência
– Diminuição de proteínas de superfície que servem como detecção pelas células de defesa do hospedeiro
– Mudança fenotípica
• De leveduras para hifas– Aumenta a capacidade proliferativa
– Diminui a efetividade fagocítica de neutrófilos e macrófagos.
Fisiopatologia das infecções fúngicas
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Classes de agentes farmacológicos
Agente antifúngico ideal
Amplo espectro de ação
Baixa toxicidade
Múltiplas vias de
administração
Boa penetrabilidade
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• Mesmo antifúngico a depender da forma farmacêutica pode ser usado tanto para micoses superficiais quanto sistêmicas
• Outros antifúngicos tem usa utilização restrita: tópico, oral ou injetável
Classes de agentes farmacológicos
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Classes de agentes farmacológicos
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• Uso de antifúngicos em diversas classes de indivíduos:
– Crianças
– Lactentes
– Gestantes
– Idosos
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
– A flucitosina é o representante da classe
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
Classes de agentes farmacológicos
dUMP – Desoxiuridilato
dTMP – Desoxitimidalato
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• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
– Atividade fungistática
– Posologia:
• 100mg/kg/dia divididas em 4 doses (6/6h)
– Seletivo para os fungos:
• Ausência de permeases de citosina em mamíferos
– Microbiota do intestino convertem parte do flucitosina em 5-fluoracila
• Reações adversas
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
– Flucitocina é usado em associação com a anfotericina B (infecções sistêmicas)
• Ação sinérgica
• Monoterapia com alta incidência de resistência
– Monoterapia usada na:
• Candidíase
• Criptococose
• Cromomicose
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos – Flucitosina
– Vantagens farmacocinéticas
• Alto volume de distribuição
• Alta permeabilidade no SNC, olhos e trato urinário
– Reações adversas:
• Supressão da medula: leucopenia e trompocitopenia
• Náuseas e vômitos
• Diarréia
• Disfunção hepática
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina
– Derivado do fungo Penicilium griseofulvum em 1950
– Inibe a mitose nos fungos:
• Se liga a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso mitótico
– Se liga firmemente a queratina:
• Ação contra dermatófito de cabelos e unhas
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina
– Uso limitado devido a outros agentes menos tóxicos
– Usados contra infecções de pele, cabelos e unhas
• Trichophyton,
• Microsporum
• Epidermophyton.
– Ineficaz contra leveduras e fungos dimórficos: Candida albicans
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofuvina
– Ineficaz contra micoses subcutânea ou profundas
– Posologia:
• Crianças:– 5 a 15mg/kg/dia dividido em 2 ou 4 tomadas
• Adultos:– 500 a 1000mg ao dia dividido em 2 a 4 tomadas
– Doses de 1,5 a 2g devem ser usadas em curto intervalo de tempo
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina
– Usos clínicos
• Desmatofitoses– Tinha da cabeça, mãos e barba
– “pé de atleta”
• Onicomicoses– Preferível itraconazol ou a terbinafina
Doses muito altas são carcinogênicas e teratogênicas
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina
– Reações adversas
• Cefaléia (15% dos usuários)
• Letargia
• Vertigem
• Visão embaçada
• Hepatotoxicidade
• Albuminúria
• Indução enzimática– Diminuição da ação de contraceptivos orais
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da síntese do ergosterol:
– Inibidores da Esqualeno Epoxidase
• Terbinafina é usada tanto oral quanto tópica– Dose oral de 250mg ao dia
– Biodisponibilidade oral de 40%
– Meia vida de 300h
– Usada de forma oral para onicomicose, tinha no corpo, cabelo, crural e pé.
– Contra indicada para pacientes com insuficiência renal, hepática e gestantes.
– Monitorar ALT e AST
– Disponível na forma tópica: creme e spray
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da Esqualeno Epoxidase
– Naftifina é semelhante à terbinafina
• Antifúngico de amplo espectro
• Exclusivo de uso tópico– Creme e gel
• Eficaz contra tinha do corpo, crural e do pé
– Butenafina semelhante à terbinafina e naftifina
• Mais efetivos que os azóis contra dermatófitoscomuns
• Menos efetivo que os azóis quando se trata de cândida sp.
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Forte inibição do CYP-450– Observar interações medicamentosas a nível de
metabolismo
– Ajuste posológico de ciclosporinas
• Ativos contra muitas espécies de fungos, inclusive Cândida
• Representantes da classe:– Clorimazol, cetoconazol, miconazol, intraconazol,
fluconazol entre outros.
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Cetoconazol oral tem sido substituído por itraconazol– Pouca penetração do LCR e urina
– Alta incidência de náuseas vômitos e anorexia (20%)
– Incidência considerável de alterações hepáticas (1 a 2 %)
– Alto poder de inibição enzimática
– Causa diminuição da síntese de esteróides
» Ginecomastia
» impotência
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Interação de Omeprazol e antiácidos na biodisponibilidade de cetoconazol
• + =
Classes de agentes farmacológicos
Cetoconazol Acido do estômago
Sal facilmente absorvido
AntiácidosInibidores da bomba de prótons
Antagonistas H232
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Cetoconazol tem sido usado na dose de 200mg ao dia
• O tempo de tratamento com cetoconazol varia de acordo com a infecção., podendo girar em torno de 10 a 30 dias.
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Dentre os triazólicos estão inclusos o Itraconazol, fluconazol, voriconazol e terconazol.
• Intraconazol:– Apresentações orais e injetáveis
– Forte inibidor enzimático
– Forma metabólito ativo
– Contra indicado em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30ml/min
– Contra indicados em gestantes
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Intraconazol:– Ocorre o mesmo problema de absorção oral com
alteração da acidez estomacal
– Muito útil em infecções superficiais, sistêmicas e como profilaxia
– Verificar lesão hepática com o uso contínuo
– Doses e freqüência de uso varia com o estado clínico
– Doses de 300mg 3 vezes ao dia pode resultar em insuficiência suprarenal.
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Intraconazol:– Apresentação oral: Cápsulas de 100mg em
embalagens com quantidade variadas.
– Indicações: Onicomicoses, meningite criptocócica, candidiase oral, dermatofitoses em geral (tinha vesicolor, entre outras).
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Fluconazol é o triazólico mais utilizado
• Possui alta distribuição pelos líquidos corporais
• Potente inibidor enzimático
• Não tem sua biodsponibilidade oral diminuída com o uso de antiácidos
• Usos terapêuticos:– Candidíase orofaríngea (100mg ao dia por 2
semanas)
– Candidíase vaginal (150mg em dose única)
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Usos terapêuticos do Fluconazol:– Criptococose (meningite criptocócica) com 400mg
ao dia por 8 semanas
– Outras dermatofitoses preferir o itraconazol
– Ineficaz contra Aspergilose pulmonar
– Contra indicado na gravidez
– Pode causar náuseas e vômitos com doses acima de 200mg/dia
– Uso prolongado gera cefaléia, exantema, vômitos, dor abdominal e diarréia
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos: Voriconazol
• Disponível na forma oral e injetável
• Primeira escolha no tratamento da Aspergilose
• Associado a um melhor desfecho em infecções mais graves quando comprados a outros antifúngicos
• Potente inibidor enzimático
• Hepatotoxicidade é comum mas pode ser controlada com a diminuição da dose
• Contra indicada para gestantes (teratogênico)
Classes de agentes farmacológicos
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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos: Voriconazol
• Reações adversas:– Alteração na visão (visão turva, fotofobia e
alucinações visuais transitória)
• Posologia:– Injetável: 6mg/kg a cada 12 horas 2 doses seguida
de 4mg/kg a cada 12h (casos mais graves)
– Dose oral: 200mg a cada 12h longe das refeições
– Terconazol• Usado para candidiase vaginal na forma de óvulos
• Mecanismo de ação e espectro semelhante aos outros
Classes de agentes farmacológicos
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INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
• Principais representantes da classe: Anfotericina B e nistatina
– Ambos os agentes são produtos naturais derivados de espécies de Streptomyces
• Mecanismos de ação
– Se liga com alta afinidade ao ergosterol produzindo poros na membrana do fungo
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• O efeito terapêutico e toxicidade dessa classe está pela sua afinidade pelos esterois de membrana
– Afinidade ao ergosterol é 500x maior que ao colesterol
– O mecanismo de resistência está ligado a diminuição do ergosterol na membrana do fungo
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
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• Anfotericina B
– Além de sua atividade na formação deporos, desestabiliza as membranas dosfungos através da geração de radicaislivres tóxicos com a oxidação do fármaco.
– Altamente insolúvel;
• Apresentação na forma de suspensão coloidal
– Pouca absorção no TGI; Administração IV
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
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• Anfotericina B
– Reações adversas
• Estimulação intensa do sistema imunológico (TNF-α, IL-1)– Febre, calafrio e hipotensão
– Necessidade de administração prévia de AINES
ou Aes
• Toxicidade renal:– Causa vasocontrição e isquemia renal
– Suspender o uso temporariamente caso tenha uréia acima de 50mg/dL ou creatinina acima de 3mg/dL
– Diminuição de eritropoetina causa anemia
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
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• Anfotericina B
– Toxicidade renal e hematológica são dose-dependentes
• Evitar associação de fármacos nefrotóxicos (aminoglicosídeos por exemplo)
– Estratégia para diminuir a toxicidade renal
• Adição da Anfotericina B a lipossomas ou outros carreadores lipídicos – Anfotericina B lipossômica ( C-AMB)
– Diminui a exposição ao túbulo renal.
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
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• Anfotericina B
– Usos terapêuticos:
• Dose habitual: 0,5 a 0,6mg/kg em glicose 5% durante 4h
• Meningite causada por Cocidióides: Injeção direta no LCR– 0,1 a 0,5mg 3 vezes por semana.
– Espectro de ação incluem, entre outros o (a):
• Candida spp
• Cryptococcus neoformans
• Aspergillus spp
• Penicilium marneffei
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
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• Nistatina:
– Estruturalmente semelhante a Anfotericina B
– Mecanismo de ação semelhante a Anfotericina B
– Usos clínicos:
• Candidíase oral, cutânea a vaginal
Não ocorre absorção sistêmica por nenhuma via
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
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• Parede celular dos fungos:
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULARDOS FUNGOS: Equinocandinas
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• Síntese do β-1,3-glicano
Glicose + Glicose... = β-1,3-glicano
Glicose + Glicose... = β-1,6-glicano
Equinocandinas
β-glicano sintetase
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULARDOS FUNGOS: Equinocandinas
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• Representantes da classe
– Caspofungina
– Micafungina
– Anidulafungina
• Espectro de atividade
– Espécies de Cândida e Aspergillus
• Biodiponibilidade insuficiente pode via oral
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULARDOS FUNGOS: Equinocandinas
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• Caspofungina:
– Posologia:
• Dose inicial de 70mg 1x ao dia por 1 hora de infusão
• Dose de manutenção: 50mg/dia
– Efeitos adversos
• Flebite no local da infusão
• Reações alérgicas (liberação de histamina)
– Não administrar com ciclosporina
• Aumento das concentrações de caspofungina
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULARDOS FUNGOS: Equinocandinas
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Antifúngicos tópicos
• Tratamento tópico é a primeira escolha em micoses superficiais
– Dermatofitoses
– Candidíase
– Tinha vesicolor
– Tinha nigra
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• Ineficaz contra:
– Onicomicose
– Tinha do couro cabeludo
– Micoses subcutânea
Antifúngicos tópicos
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• Imidazois e tiazóis de uso tópico
– Aplicação cutânea
• Indicações– Tinha cutânea
– Tinha do pé
– Tinha vesicolor
– Tinha crural
– Candidíase cutânea
• Aplicação– 1 a 2 vezes ao dia por 3 a 6 semanas
Antifúngicos tópicos
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• Imidazois e tiazóis de uso tópico
– Clotrimazol
• Formas farmacêuticas– Creme, loção e solução a 1%
– Comprimidos vaginais de 100, 200 e 500mg
• Eficácia contra dermatófitos em 60 a 100% dos casos
• Eficácia contra candidíase cutânea de 60 a 100% dos casos
• Pode ocorrer recidivas
Antifúngicos tópicos
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• Imidazois e tiazóis de uso tópico
– Miconazol (nitrato)
• Apresentações farmacêuticas– Pomada, creme, solução e aerosol a 2%
– Creme vaginal com 2 a 4%
• Indicações– Tinha do pé
– Tinha crural
– Tinha vesicolor
Antifúngicos tópicos
Taxa de cura ultrapassa 90% após
uma semana de uso
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• Tioconazol
– Indicações
• Tratamento de vulvovaginite por cândida– 4,6g de pomada (300mg de tioconazol) ao deitar
em dose única
• Ciclopirox olamina
– Indicação
• Tinha do corpo, crural, pé e vesicolor
• Penetra bem nos folículos pilosos e nas glândulas sebáceas– Tratamento da dermatite seborréica
Antifúngicos tópicos
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• Ciclopirox olamina
– Sem registro de toxicidade tópica
– Apresentações farmacêuticas
• Gel a 0,77%
• Xampu a 1%
• Solução tópica a 8% para onicomicose.
Antifúngicos tópicos
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• Terbinafina
– Indicados para:
• Tinha do corpo, crural e do pé
• Tinha vesicolor
• Dermatofitoses e onicomicoses (Oral)
Antifúngicos tópicos
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• Nistatina
– Estrutura semelhante a Anfotericina B
– Não possui absorção por nenhuma via
– Indicação
• Candidíase oral, cultânea e vaginal
• Não tem atividade contra onicomicose, lesões hiperceratinizadas e/ou crostosas
– Posologia
• Creme de 100.000UI/g 2 vezes ao dia
• Comprimido vaginal 100.000UI – 1x ao dia por 2 semanas
Antifúngicos tópicos
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• Nistatina
– Posologia
• Suspensão oral 100.000UI/mL 4 vezes ao dia
• Pastilha 200.000UI para tratamento de candidíase oral
• Comprimido de 500.000UI para candidíase no TGI
• Anfotericina B
– Cremes, pomadas, solução oftálmica 3% aplicados na lesão 3 a 4 vezes ao dia.
Antifúngicos tópicos
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• O desenvolvimento de agentes antifúngicosprogrediu significativamente desde aintrodução da anfotericina B.
• A resistência microbiana se apresenta comoum desafio para pesquisadores e profissionaisde saúde
• Procura por novos fármacos tópicos paratratamento de onicomicoses e tinha do courocabeludo
• Descobertas de novos alvos moleculares sãonecessários
Conclusão e Perspectivas Futuras
65
Obrigado!
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Universidade Estadual do Sudoeste da BahiaProjeto de Extensão
Farmacologia Clínica das Infecções Fúngicas
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior
Doutor em Biotecnologia
Jequié
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