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Dashe Detección de Aneuploidías en el Embarazo

© 2016 The American College of Obstetricians and Gynecologists (Obstet Gynecol 2016;128:181–94) www.greenjournal.org

Series de Especialidad Clínica

Detección de Aneuploidías en el Embarazo Jodi S. Dashe, MD ________________________________________________________________________________________________________

La detección prenatal de aneuploidías ha cambiado dramáticamente en los últimos años debido al aumento de los tipos de anomalías cromosómicas que se pueden identificar confiablemente y a la proporción de fetos aneuploides detectados. Inicialmente, la detección estaba disponible sólo para las trisomías 21 y 18 y se ofrecía sólo a los embarazos de bajo riesgo. La detección mejorada mediante las pruebas cuádruple y de marcadores múltiples en el primer trimestre llevó a contar con la opción de detección de aneuploidías para mujeres de 35 años de edad y mayores. Las pruebas de ADN fetal libre en sangre materna actualmente detectan trisomías autosómicas comunes y aneuploidías del cromosoma sexual. La detección de ADN fetal libre en sangre materna es particularmente eficaz en mujeres mayores por sus valores predictivos positivos más altos e índices más bajos de falsos positivos. Las pruebas integradas de marcadores múltiples en el primer y segundo trimestres proporcionan resultados de riesgo específico para las trisomías 21, 18, y posiblemente 13 y pueden detectar una gama aún más amplia de aneuploidías. Dada la precisión actual de la evaluación del riesgo basada en la edad materna y las preferencias por pruebas de detección o de diagnóstico, la asesoría se ha vuelto más compleja. Esta revisión aborda los beneficios y limitaciones de los métodos disponibles de detección de aneuploidía junto con las consideraciones de asesoría al ofrecerlos.

(Obstet Gynecol 2016;128:181–94) DOI: 10.1097/AOG. 0000000000001385 ______________________________________________________________________________________________________________ De la División de Medicina Maternofetal, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro Médico Sudoccidental de la Universidad de Texas, y Hospital Parkland, Dallas, Texas. Reconocimiento de educación médica continua disponible para este artículo en http://links.lww.com/AOG/A805. Autor a quien se puede remitir correspondencia: Jodi S. Dashe, MD, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9032; e-mail: [email protected]. _____________________________________________________________________________________________________________________ Declaración Financiera La autora no reportó conflicto potencial de interés alguno. _____________________________________________________________________________________________________________________ © 2016 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos los derechos reservados. ISSN: 0029-7844/ 16 _____________________________________________________________________________________________________________________

La aneuploidía es la herencia de uno o más cromosomas adicionales, que por lo general da como resultado

una trisomía o la pérdida de un cromosoma, monosomía. La detección prenatal de aneuploidía fetal ha estado

disponible clínicamente desde hace casi 30 años. Durante ese tiempo, se han producido importantes mejoras

en la proporción de fetos aneuploides detectados y en los tipos de anomalías cromosómicas identificadas de

forma confiable. Además, la proporción de embarazos en mujeres de 35 años o más ha pasado de

aproximadamente 5% a más de 15%,1 y la detección de aneuploidías ha evolucionado de ser una prueba para

mujeres menores de 35 años a una prueba ofrecida en todos los embarazos.

Las anomalías cromosómicas afectan aproximadamente al 0.4% de los nacimientos (1/250) de

acuerdo con los registros de población que incluyen nacidos vivos, muertes fetales e interrupciones del

embarazo.2 La trisomía 21 representa más del 50% de los casos, la trisomía 18 el 15%, y la trisomía 13 el

5%.2 Aproximadamente el 12% son anomalías cromosómicas sexuales tales como 45, X, y 47, XXX, XXY y

XYY. El resto, aproximadamente 8% de las anomalías cromosómicas, o bien no son aneuploidías per se–

poliploidía, mosaicismo y reordenamientos estructurales–o no se identifican actualmente a través de detección

en suero materno.

La trisomía 21 fetal ha sido el foco de los programas de detección de aneuploidía desde su comienzo,

porque es la aneuploidía más común compatible con la supervivencia a largo plazo. A pesar de que la trisomía

http://links.lww.com/AOG/A805


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21 afecta aproximadamente a 1 de cada 500 embarazos en general, las pérdidas fetales y las interrupciones del

embarazo dan como resultado una prevalencia de nacidos vivos de 13.5 por 10,000 en los Estados Unidos, 1

por cada 740.3,4 El índice de muerte fetal más allá de las 20 semanas de gestación es de aproximadamente

5%. 3 La trisomía 18 se presenta en aproximadamente 1 de cada 2,000 embarazos reconocidos y 1 de cada

6,600 neonatos vivos; la trisomía 13 se identifica en aproximadamente 1 de cada 5,000 embarazos y 1 de cada

12,000 neonatos vivos.3,4 Las dos últimas son menos comunes que la trisomía 21 y rara vez son compatibles

con la vida más allá del período neonatal. Los datos de población sugieren que la prevalencia fetal de estas

anomalías cromosómicas se ha incrementado, lo que corresponde a un aumento en la proporción de

nacimientos en mujeres de 35 años o más al momento del parto, pero que la prevalencia de nacidos vivos es

relativamente estable.3

Los índices de trisomía 21 y otras trisomías autosómicas aumentan con la edad materna, en particular

después de los 35 años. La Figura 1 muestra la prevalencia combinada de embarazos con trisomías 21, 18, y

13 de acuerdo a la edad materna.5 Actualmente este dato se utiliza en primer lugar en la consideración de una

evaluación de riesgo a priori. La edad por sí sola no determina si una mujer es candidata para detección

prenatal o pruebas diagnósticas; éstas son opciones en todos los embarazos,6,7 y es importante destacar que la

toma de decisiones centrada en la paciente nos permite proporcionar a cada mujer la información sobre sus

riesgos específicos, de acuerdo a todos sus factores de riesgo y preferencias.

Fig. 1. Prevalencia de trisomías 21, 18, y 13 por cada 10,000 nacidos vivos de acuerdo a edad materna al momento del parto. Datos de Mai CT, Kucik JE, Isenburg J, Feldkamp ML, Marengo LK, Bugenske EM, et al. Selected birth defects data from population-based birth defects surveillance programs in the United States, 2006 to 2010: featuring trisomy conditions. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2013;97:709–25. Dashe. Aneuploidy Screening. Obstet Gynecol 2016.

Para fines de este documento, la trisomía 21 se usa como sinónimo de síndrome de Down. La

trisomía 21 representa el 95% de los casos de síndrome de Down siendo las traslocaciones Robertsonianas

responsables de 34%, y el resto el resultado de mosaicismo o isocromosoma 21. De modo similar, la

trisomía 13 se usa como sinónimo del síndrome de Patau, aunque las traslocaciones Robertsonianas

representan hasta el 20% de los casos. Los fetos con traslocaciones Robertsonianas desequilibradas pueden

mostrar un resultado positivo en la detección para trisomía 21 o 13; una consideración de asesoría en ese

diagnóstico prenatal y evaluación posterior de los padres permitirá proporcionar orientación precisa acerca de

los riesgos de recurrencia.

Trisomía 21

Trisomía 18

Trisomía 13

Edad materna en el momento del parto (años)

Pre

vale

nci

a p

or

cad

a 1

0,0

00 n

acid

os

vivo

s


3



Esta revisión aborda los beneficios y limitaciones de los métodos de detección de aneuploidía

disponibles en la actualidad, junto con consideraciones para la asesoría cuando se ofrecen las pruebas. No

aborda la utilización de detección mediante ADN fetal libre para condiciones distintas a aneuploidía, como

los síndromes de microdeleción. No se refiere a productos de una empresa en particular ni a cuestiones de

costo o reembolso, sino a mencionar que la detección de ADN fetal libre en sangre materna está disponible

actualmente a través de un número relativamente pequeño de laboratorios comerciales y es más costosa que

otras pruebas de detección de aneuploidía, ambas identificadas como situaciones que han sido barreras a la

accesibilidad.8

CARACTERÍSTICAS DE LAS PRUEBAS DE DETECCIÓN DE ANEUPLOIDÍA Las pruebas de detección pueden ser evaluadas y comparadas utilizando cuatro características: sensibilidad,

especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Estas son características de validez,

porque aplican a qué tan bien una prueba de detección diferencia los individuos afectados de los no afectados.

Se calculan utilizando las ecuaciones que se muestran en la Figura 2.

Fig. 2. Características de las pruebas de detección de aneuploidía. Dashe. Aneuploidy Screening. Obstet Gynecol 2016.

La sensibilidad es el índice de detección o la proporción de mujeres que llevan un feto aneuploide

que tienen un resultado de detección positivo. La sensibilidad de las pruebas de detección de analitos ha

aumentado significativamente con el tiempo, de sólo 25% con la prueba de alfafetoproteína sérica materna

(AFP) a 95% con la prueba integrada (Tabla 1). La especificidad, que es la proporción de mujeres que lleva

un feto no afectado que tiene un resultado negativo en la detección, se ha mantenido en aproximadamente

95% en los laboratorios que realizan la prueba. Así pues, sólo aproximadamente 5% de las mujeres recibenn

un resultado positivo para trisomía 21. A pesar de que se ha obtenido una mejora marginal en la sensibilidad

con las pruebas de ADN fetal libre en comparación con la prueba integrada, una ventaja importante ha sido un

menor índice de falsos positivos (mayor especificidad) que conduce a una disminución en el número de

procedimientos de diagnóstico invasivos.

Detección +

Detección

Enfermedad +

Enfermedad

Sensibilidad

Índice de falsos negativos

Especificidad

Índice de falsos positivos

Valor predictivo positivo

Valor predictivo negativo


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Tabla 1. Características de Pruebas de Detección para Trisomía 21 en Fetos Únicos3,4,10–12,20,28,34,42

Prueba de Detección Sensibilidad Índice de Falsos Positivos

Valor Predictivo Positivo*

AFP 25 5 1 Prueba triple AFP, hCG, estriol 69 5 2 Prueba cuádruple de marcadores AFP, hCG, estriol, inhibina 8082 5 3

Detección del primer trimestre traslucidez nucal, hCG, PAPP-A 8084 5 34 Detección integrada 9496 5 5

Detección integrada en suero 8588 4.9 5

Detección secuencial Por pasos 92 5.1 5 Contingente 91 4.5 5

Detección de ADN fetal libre en sangre materna† Sólo resultado positivo 99 0.1 Ver Tabla 3

AFP, alfafetoproteína; hCG, gonadotropina coriónica humana; PAPP-A, proteína plasmática A asociada al embarazo. Los datos están expresados en % a no ser que se especifique lo contrario. * El valor predictivo positivo representa la población general estudiada y no se puede aplicar a una sola paciente individual. † Si existe una fracción fetal baja o un resultado “no-call” (indeterminado o no interpretable), el valor predictivo positivo es de hasta 4%

para cualquier aneuploidía, y el índice positivo de detección general es de aproximadamente 5%.

Si se presentan diferentes opciones antes de la detección de aneuploidías, puede ser útil incluir la

sensibilidad y el índice de falsos positivos para cada prueba ofrecida, como una manera de comparar cuán

bien funciona cada prueba. Lo que puede ser confuso acerca de las pruebas de detección de analitos es que su

sensibilidad y el índice de falsos positivos son más altos en mujeres mayores.9 Por ejemplo, en el estudio de

Evaluación de Riesgos del Primer y Segundo Trimestres,10 la sensibilidad de la detección del primer trimestre

para trisomía 21 fue de 95% en las mujeres de 35 años o mayores, con un índice de falsos positivos de 22%,

en comparación con una sensibilidad de 75% en mujeres menores de 35 años con un índice de falsos positivos

de solamente 5%. Cuando se asesora a mujeres mayores acerca de sus opciones de detección y pruebas de

aneuploidías, el alto índice de resultados falsos positivos en la detección con pruebas de analitos puede ser

una consideración importante a tomar en cuenta.

El valor predictivo positivo (PPV, Positive Predictive Value) es la probabilidad de que una paciente

con un resultado de detección positivo tenga un feto afectado. En términos más simples, PPV es el resultado

de la prueba de detección, expresado como 1:X o como porcentaje. También se puede evaluar el PPV en una

cohorte de embarazos cuando se comparan diferentes pruebas de detección, lo que refleja el número de

mujeres con resultados positivos de detección que de hecho tienen fetos afectados. Para las pruebas con

analitos, esto va desde aproximadamente 3% con la prueba cuádruple de marcadores, a 5% con la detección

integrada (Tabla 1). El PPV de detección de ADN fetal libre puede ser mucho más alto que con las pruebas de

analitos. Es importante destacar, sin embargo, que el PPV está directamente relacionado con la prevalencia y

varía con la edad materna (Tabla 2).

El valor predictivo negativo es la proporción de pacientes que tienen un resultado negativo de prueba

de detección que no tienen la enfermedad. Aunque varía según la prevalencia, el valor predictivo negativo

tanto de la prueba de analitos como de la detección de ADN fetal libre generalmente es superior a 99%,

independientemente de la edad materna.11,12 Por tanto, aunque un resultado negativo no puede garantizar que

el feto no esté afectado, es bastante tranquilizador en la mayoría de los casos. Para las mujeres con una alta

probabilidad de aneuploidía previa a la prueba o que sienten ansiedad a pesar de una baja probabilidad previa

a la prueba, esta característica puede ser particularmente importante.

Hay otros factores que afectan la confiabilidad, como lo es la reproducibilidad o la consistencia de

una prueba. Las pruebas de detección de aneuploidía que utilizan analitos son menos confiables en las

gestaciones múltiples, ya que las concentraciones de analitos en suero a partir de dos o más fetos (y

placentas) se miden en la madre.13 La detección de ADN fetal libre también puede ser menos confiable en las

gestaciones múltiples, ya que la muestra incluye ADN de ambas placentas y, en la actualidad, no se

recomienda.6,14 En mujeres obesas, la detección por ADN fetal libre es menos probable que produzca un

resultado debido a la baja fracción fetal,15 lo que justifica ya sea repetir la prueba de detección o realizar una

prueba de diagnóstico. Por tanto, se puede considerar menos confiable en el contexto de la obesidad.


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Tabla 2. Valor Predictivo Positivo de Detección por ADN Fetal Libre para Trisomías Autosómicas de Acuerdo a la Edad Materna

Edad Materna (años)

Trisomía 21

Trisomía 18

Trisomía 13

20

48

14

6

25 51 15 7 30 61 21 10 35 79 39 21 40 93 69 50 45 98 90 NA

NA, no disponible. Los datos están expresados en % a no ser que se especifique lo contrario. Los valores predictivos positivos se obtuvieron utilizando la Calculadora de Valor Predictivo de Pruebas de Detección NIPT/ADN Fetal

Libre de la Fundación para la Calidad Perinatal. Disponible en: http://perinatalquality.org/. Consultado el 1 de abril de 2016. Los cálculos están basados en la prevalencia a las 16 semanas de gestación utilizando sensibilidades y especificidades obtenidas de Gil MM, Quezada MS, Revello R, Akolekar R, Nicolaides KH. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for fetal aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:249–66.

PERSPECTIVA HISTÓRICA En 1979, una Conferencia para Desarrollo de Consenso de los Institutos Nacionales de Salud recomendó que

a todas las mujeres embarazadas de 35 años o más se les aconsejara acerca de la posibilidad de someterse a

una amniocentesis para cariotipo fetal.16 A partir de entonces, la edad materna de 35 años se convirtió en el

umbral utilizado para definir edad materna avanzada o "AMA", Advanced Maternal Age, con base en el

incremento del riesgo de determinadas anomalías cromosómicas fetales con el aumento de la edad materna y

en el supuesto (en ese momento) de que el índice de pérdida atribuible al procedimiento era más o menos

equivalente al riesgo de síndrome de Down en una mujer de 35 años de edad. La amniocentesis también se

ofrecía en el contexto de otros factores de riesgo tales como un neonato afectado previamente. En ausencia de

un factor de riesgo, sin embargo, no se ofrecía diagnóstico prenatal.

El inicio de la detección en suero llegó en 1977 después de que un estudio colaborativo estableciera

la asociación entre la elevación de la AFP en suero materno y los defectos del tubo neural en el feto.17 Luego,

en 1984, Merkatz y colaboradores18 informaron que los embarazos con trisomías 21 y 18 se caracterizaban

por niveles inferiores de AFP en suero materno entre las 1521 semanas de gestación. Esta observación

marcó el comienzo de la difusión de la detección de aneuploidías fetales como un componente de la atención

prenatal. La edad materna fue incorporada en el cálculo para poder asignar un riesgo específico.19,20 El nivel

de AFP sérico fue capaz de detectar alrededor de 25% de los casos de síndrome de Down en mujeres menores

de 35 años de edad (Tabla 1). Es importante destacar que este índice de detección se basó en establecer el

punto de corte para una detección positiva a 1:270, que es el riesgo aproximado en el segundo trimestre para

síndrome de Down a la edad materna de 35 años y, hacerlo así, identificó aproximadamente 5% de los

embarazos con resultados positivos en la detección.19,20 Este punto de corte de riesgo de trisomía 21 y el

índice de falsos positivos de 5% se convirtieron en normas aceptadas que todavía se utilizan hoy en día en

algunos laboratorios. De las mujeres que se sometieron a amniocentesis por niveles bajos de AFP, 1 de cada

90 tuvo un feto con síndrome de Down y 1 de cada 65 tuvo un feto con cualquier otra aneuploidía (Tabla 1).

Posteriormente, se encontró que los niveles de gonadotropina coriónica humana (hCG, human

Chorionic Gonadotropin) estaban elevados en los embarazos con trisomía 21, y los de estriol no conjugado

estaban disminuidos. 21,22 La combinación de estos dos analitos con el nivel de AFP formó la prueba triple o

detección triple, una enorme innovación en ese momento. La sensibilidad para detectar la trisomía 21 alcanzó

aproximadamente 60%, aunque el PPV general era todavía de aproximadamente 2% (Tabla 1). 23 Además, si

los tres analitos estaban disminuidos, la detección de la trisomía 18 también alcanzaba 60%.24 Desde la

perspectiva de las características de la prueba, la prueba triple funcionó aún mejor para la trisomía 18 que para

la trisomía 21, debido a que el índice de falsos positivos era inferior al 1% y el PPV era justo un poco más del

10%.24 Los investigadores razonaron que si bien la prevalencia de la trisomía 18 era menor que la de

cualquier enfermedad para la cual la detección se había ofrecido previamente, podría estar justificada porque

los analitos ya se estaban midiendo y la prueba funcionaba bien.

http://perinatalquality.org/


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Durante aproximadamente la primera década en que la detección de aneuploidías en suero estuvo

disponible, se destinaba solamente a los embarazos de bajo riesgo. La detección en suero simplemente no

tenía una sensibilidad lo suficientemente alta y una mujer de 35 años de edad tenía un riesgo a priori

equivalente al resultado positivo de la prueba de detección. Apenas en 1996, la posición del Colegio

Americano de Obstetras y Ginecólogos era que las pruebas de marcadores múltiples no podían ser

recomendadas de rutina para la detección del síndrome de Down en mujeres mayores de 35 años como una

alternativa equivalente al diagnóstico prenatal, pero que podría ser una opción para quienes se negaban a

pruebas de diagnóstico o que deseaban primero información adicional. 25

DETECCIÓN TRADICIONAL DE ANEUPLOIDÍA En un interesante giro de los acontecimientos, las pruebas de detección de aneuploidía que fueron

implementadas ampliamente en los Estados Unidos apenas en la última década (después de la publicación del

estudio de Bioquímica, Ultrasonido y Traslucidez Nucal,26 el estudio Evaluación de Riesgo en el Primer y

Segundo Trimestres,10 y de un taller por el Instituto Nacional de Salud infantil y Desarrollo humano)27 se han

denominado "tradicionales" o "convencionales" como una forma de diferenciarlas de las pruebas de detección

mediante ADN fetal libre.6,14 Existen tres categorías: detección del primer trimestre, detección del segundo

trimestre y combinaciones de detección del primer y segundo trimestres: integrada y secuenciales. También

denominadas pruebas de detección de marcadores múltiples, cada una implica una combinación de más de un

analito en suero, y la detección del primer trimestre incluye la traslucidez nucal ultrasonográfica. Los analitos

individuales se convierten en múltiplos de la mediana ajustada para la edad materna, el peso de la madre y la

edad gestacional. En las pruebas con un componente del segundo trimestre, el analito AFP también se ajusta

para raza y diabetes como parte del cálculo del riesgo de defectos del tubo neural. Cada prueba se basa en una

relación de probabilidad compuesta y tiene un valor predeterminado en el cual se considera positiva o

anormal. Los proveedores de atención a la salud deben estar familiarizados con los umbrales de laboratorio

para las pruebas que ofrecen. Para la trisomía 21, esto a menudo se presenta como un riesgo en el segundo

trimestre de 1:270 o un riesgo en el embarazo a término de aproximadamente 1:365. Para la trisomía 18, un

riesgo en la detección del segundo trimestre de 1:150 generalmente se considera positivo, y para la detección

del primer trimestre, algunos laboratorios informan un riesgo combinado para trisomía 18 o 13 en lugar de

solamente la trisomía 18, con un punto de corte similar de 1:150.

Dependiendo del contexto, si la detección es positiva puede hacer que una paciente se considere de

"alto riesgo" y reciba asesoría formal. Sin embargo, el umbral seleccionado para un examen de detección

positivo refleja el requisito del laboratorio para un punto de corte y puede no tener relación con las

preferencias de la paciente. A medida que los médicos se han alejado del uso de la expresión "edad materna

avanzada", centrándose en cambio en el riesgo individual, también nos hemos alejado de la toma de

decisiones médicas en función de si una prueba de detección de diagnóstico prenatal se considera positiva o

negativa. El énfasis del médico o del asesor está en proporcionar información y en explicar los resultados; no

en dictar un curso de acción. Cada paciente debe tener la opción de una prueba de diagnóstico prenatal. Para

algunas, un riesgo de 1:1,000 es lo suficientemente alto como para justificar la amniocentesis, mientras que,

para otras, un riesgo de 1:100, equivalente a 99% de probabilidad de que el feto no se vea afectado, es

tranquilizador.

Detección en el Primer Trimestre A principio de 1990, el trabajo de Nicolaides y colaboradores demostró que la detección ecográfica al final

del primer trimestre de una simple acumulación de líquido traslúcido detrás del cuello del feto –la traslucidez

nucal– estaba fuertemente asociada a aneuploidía fetal.28,29 La detección de aneuploidía fue tan exitosa que la

medición de la traslucidez nucal se convirtió en una indicación específica para la ultrasonografía del primer

trimestre, como parte de un programa de detección de aneuploidía fetal.30,31

La detección del primer trimestre, también llamada detección combinada del primer trimestre,

combina la traslucidez nucal con la hCG en el suero materno y la proteína A plasmática asociada al embarazo.

El patrón de aumento o disminución de los niveles de analito afecta el riesgo de las trisomías 21 y 18 y 13

(Tabla 3). Dependiendo del laboratorio, el análisis de hCG es o bien una prueba para hCG intacta o para -

hCG libre y, en la práctica clínica, las dos se consideran comparables.29 La traslucidez nucal es la medición

del espesor máximo del área traslúcida subcutánea entre la piel y el tejido blando que cubre la columna fetal

en la parte posterior del cuello en el plano sagital (Fig. 3). Es válida entre aproximadamente las 11 y las 14


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semanas de gestación, cuando la medida de la longitud cráneo caudal está entre 3845 y 84 mm (el límite

inferior puede variar dependiendo del laboratorio). La traslucidez nucal aumenta con la longitud cráneo

caudal fetal y se ajusta para esta medición como parte del múltiplo del cálculo de la mediana. Como un

marcador aislado, la traslucidez nucal detecta aproximadamente dos tercios de los fetos con trisomía 21 con

un índice de falsos positivos de 5%.10 Se deben hacer mediciones e imágenes exactas de la traslucidez nucal,

de una manera reproducible, para que la detección de aneuploidía sea precisa. Esto ha llevado a programas

estandarizados de capacitación, certificación y revisión continua de calidad. En los Estados Unidos, está

disponible la capacitación, acreditación y monitoreo a través del programa de Revisión de Calidad de la

Traslucidez Nucal de la Fundación para la Calidad Perinatal y a través de la Fundación de Medicina Fetal.

Tabla 3. Anormalidades en Pruebas de Detección de Marcadores Múltiples Asociadas con Trisomías Autosómicas Fetales

Trisomía 21 Trisomía 18*

1er trimestre NT hCG PAPP-A

2º trimestre AFP hCG Estriol Inhibina NA

NT, traslucidez nucal; hCG, gonadotropina coriónica humana; PAPP-A, proteína A plasmática asociada al embarazo; AFP, alfafetoproteína; NA, no aplicable.

Incrementado; disminuido. * En el primer trimestre, puede proporcionarse un riesgo de trisomía 18 ó 13.

Fig. 3. En esta imagen se muestra la medición de la traslucidez de la nuca fetal. Este feto a las 12 semanas de gestación se encuentra en el plano sagital con el cuello en una posición neutral y la imagen está magnificada para llenarla con la cabeza, cuello y parte superior del tórax del feto. Las marcas del calibrador están colocadas sobre los bordes internos del aspecto más ancho del espacio de la nuca, perpendicular al eje más largo del feto, sin que las barras transversales horizontales protruyan hacia el espacio. Dashe. Aneuploidy Screening. Obstet Gynecol 2016.


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Antes de que la evaluación del primer trimestre fuera adoptada ampliamente, se llevaron a cabo

cuatro grandes estudios prospectivos que incluyeron en conjunto más de 100,000 embarazos. Cuando el

índice de falsos positivos se estableció en 5%, la detección general de la trisomía 21 era de 84% (95%

intervalo de confianza 8087%), considerado clínicamente comparable con la prueba cuádruple de

marcadores de detección (Tabla 1).27 La detección es ligeramente inferior, aproximadamente 8082% cuando

se analizan por separado los casos de higroma quístico.10 El higroma quístico es una malformación

venolinfática, y en el primer trimestre se ha definido como un espacio hipoecóico septado detrás del cuello

que se extiende a lo largo de la espalda.32 Siempre que sea posible, es útil diferenciar el higroma quístico del

aumento de la traslucidez nucal, porque el higroma quístico en el primer trimestre confiere una

quintuplicación del riesgo de aneuploidía junto con un mayor riesgo de anomalías cardíacas.32

La edad gestacional óptima para llevar a cabo la detección del primer trimestre es 11 semanas. La

detección de trisomía 21 es aproximadamente 5% superior a las 11 semanas de gestación que a las 13

semanas y a una sensibilidad fija, el índice de falsos positivos es inferior a las 11 semanas de gestación que

más adelante.10,33 En un reciente estudio multicéntrico, la detección del primer trimestre descubrió

aproximadamente el 80% de los fetos con trisomía 21, 80% de los fetos con trisomía 18 y 50% con trisomía

13.11 Del mismo modo, en una revisión de más de 450,000 embarazos del Programa de Detección Prenatal de

California, 76% de los casos de síndrome de Down fue identificado mediante detección del primer trimestre.34

Además de las trisomías autosómicas comunes, el aumento de la traslucidez nucal se asocia con otras

aneuploidías, síndromes genéticos y diferentes defectos del nacimiento, especialmente anomalías cardíacas

fetales.35 Si la medición de la traslucidez nucal llega a 3.0 mm,36,37 también se ofrece una ultrasonografía

dirigida, con o sin ecocardiografía fetal, entre las 1822 semanas de gestación. La traslucidez nucal se utiliza

a veces como un marcador aislado para detección en gestaciones múltiples, en las cuales la detección

mediante el suero materno no es tan precisa o puede no estar disponible. En los embarazos de gemelos, los

niveles séricos de -hCG libre y de proteína A plasmática asociada al embarazo son aproximadamente dos

veces más altos que en los embarazos de un solo feto.38 Incluso con rangos de referencia específicos para

gemelos, un gemelo bicoriónico normal tiende a normalizar los resultados de los exámenes, de tal manera que

la detección de aneuploidía es por lo menos 15% más baja.13

Si se elige la detección del primer trimestre, se debe realizar por separado la detección de defectos

del tubo neural en el segundo trimestre, ya sea con la evaluación del nivel de AFP en el suero materno o con

ultrasonografía.37

Detección en el Segundo Trimestre

La adición de inhibina alfa dimérica a la prueba triple de detección forma la prueba de detección cuádruple,

que es la única prueba de detección de marcadores múltiples del segundo trimestre ampliamente utilizada en

los Estados Unidos. Se lleva a cabo aproximadamente entre las 15 a 21 semanas de gestación y varia la edad

gestacional en dependencia del laboratorio. El patrón de aumento o disminución de los niveles del analito

afecta el riesgo de trisomías 21 y 18 (Tabla 3). Cuando se informó inicialmente, el índice de detección para la

trisomía 21 fetal de la prueba de detección cuádruple, era de aproximadamente 70%,39 pero a principio de la

década de 2000, en dos grandes estudios prospectivos –el Estudio de Detección de Suero, Orina y

Ultrasonido33 y el Estudio de Evaluación de Riesgos en El Primer y Segundo Trimestres–10 se encontró que el

índice de detección era de 8183% con un índice de prueba positiva de 5%. Se presume que la mejora en la

detección es atribuible, al menos en parte, a la evaluación precisa de la edad gestacional con la ultrasonografía

de primer trimestre. El Estudio de Evaluación de Suero, Orina y Ultrasonido demostró que para un índice de

detección fijo, el índice de falsos positivos para todas las pruebas se redujo cuando la edad gestacional fue

evaluada ultrasonográficamente.33

Desde el punto de vista de la detección de aneuploidía, la prueba de detección cuádruple no ofrece

beneficios sobre la prueba de detección del primer trimestre. Generalmente, se usa sólo cuando la prueba de

detección del primer trimestre no está disponible o si la mujer embarazada se presenta a atención médica

demasiado tarde en la gestación para recibir la detección del primer trimestre. A partir de 2011, las mujeres

que inician la atención prenatal más allá de las 14 semanas de gestación representaban casi el 25% de los

embarazos en los Estados Unidos.40


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Detección en el Primer y Segundo Trimestres Si las detecciones en suero y de traslucidez nucal se combinan con una prueba de detección

cuádruple de marcadores en el segundo trimestre, la detección de aneuploidía será significativamente mayor.

Toda prueba de detección en suero requiere de la coordinación entre el proveedor de atención a la salud y el

laboratorio para asegurar que se obtenga la segunda muestra durante la ventana de edad gestacional

apropiada, se envíe al mismo laboratorio y se vincule con los resultados del primer trimestre. Las detecciones

del primer y segundo trimestres no deben llevarse a cabo como pruebas independientes, debido a que el índice

de falsos positivos sería inaceptablemente alto y porque si los resultados de las pruebas difieren, el

asesoramiento es problemático.

La detección integrada incluye la traslucidez nucal ultrasonográfica y los analitos en suero hCG y

proteína A plasmática asociada al embarazo entre aproximadamente 1114 semanas de gestación, seguidos de

la prueba cuádruple de marcadores de AFP, hCG, estriol no conjugado e inhibina dimérica aproximadamente

entre las 1521 semanas de gestación. Estos siete parámetros se integran para calcular un solo riesgo, y la

sensibilidad es la más alta de cualquiera de las pruebas de detección tradicionales (Tabla 1). En una revisión

de población de más de 450,000 embarazos del Programa de Detección Prenatal de California, la detección

integrada también logró 94% de detección de la trisomía 21 y 93% de detección de la trisomía 18.34 Aunque

la detección produjo resultados de riesgos específicos sólo para estas dos aneuploidías, el resultado fue

anormal en el 93% de los casos con trisomía 13, en 91% con triploidía y en 80% con 45, X. Esto sirve como

una interesante comparación con la detección mediante ADN fetal libre (Fig. 4). Si la medición de la

traslucidez nucal no está disponible, se pueden evaluar los seis marcadores séricos del primer y segundo

trimestres, que componen la llamada detección integrada en suero, lo cual puede producir la detección de

trisomía 21 en 8588% con un índice de falsos positivos de 5% en embarazos con datos correctos.10

Fig. 4. Sensibilidad de detección integrada y de ADN fetal libre para anomalías cromosómicas fetales clínicamente significativas seleccionadas. Datos de Baer RJ, Flessel MC, Jellife-Pawlowski LL, Goldman S, Hudgins L, Hull AD, et al. Detection rates for aneuploidy by first-trimester and sequential screening. Obstet Gynecol 2015;126:753–9 and Gil MM, Quezada MS, Revello R, Akolekar R, Nicolaides KH. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for fetal aneuploidies: updated metaanalysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:249–66. Los resultados de detección de ADN

Po

rce

nta

je

Integrado ADN fetal libre

Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 13

45,X Triploidía


10



fetal libre se reportan como positivos para las aneuploidías mencionadas, y los resultados de detección integrada se reportan como positivos para trisomía 21 ó trisomía 18, enfatizando la importancia de las pruebas diagnósticas prenatales siempre que un resultado de pruebas de detección sea anormal. Sharp. Urologic Injuries in Gynecologic Surgery. Obstet Gynecol 2016.

La detección secuencial implica realizar la detección del primer trimestre con traslucidez nucal y

analitos séricos y luego informar a la paciente sobre los resultados en el entendido de que, si el riesgo supera

un punto de corte especificado de antemano, se proporcionará asesoría y se le ofrecerán pruebas de

diagnóstico. Hay dos tipos de detección secuencial. Con la detección secuencial por pasos, después de

informar a las mujeres en más alto riesgo de sus resultados en el primer trimestre, el resto recibe la detección

cuádruple de marcadores en el segundo trimestre, luego de lo cual algunas mujeres más reciben resultados

positivos. Cuando se aplicó a los datos del estudio de Evaluación de Riesgo del Primer y el Segundo

Trimestres, usando un punto de corte de riesgo en el primer trimestre de 1:30 y un punto de corte general de

1:270, la detección secuencial por pasos produjo 92% de detección de trisomía 21 con un índice aproximado

de 5% de falsos positivos.41

Con la detección secuencial contingente, después de informar sus resultados a las mujeres en riesgo

más alto, se divide a las pacientes restantes en dos cohortes. A aquellas en riesgo más bajo para trisomía 21,

por ejemplo menos de 1:1,500, se les tranquiliza y ya no se les somete a más detecciones, mientras que con

las que están en riesgo intermedio se procede a la detección cuádruple de marcadores. Utilizando los datos del

estudio Evaluación de Riesgos del Primer y el Segundo Trimestres, la detección de trisomía 21 fue de 91%

con detección contingente, con un índice de aproximadamente 5% de falsos positivos.41 Un beneficio

adicional de esta estrategia es que debido a que muchas mujeres tienen riesgos por debajo de 1:1,500, más del

75% de una población sometida a detección sería tranquilizada después de la prueba en el primer trimestre y

no requeriría estudios de detección adicional.

DETECCIÓN DE ADN FETAL LIBRE EN SANGRE MATERNA Introducida en 2011, la tecnología de ADN fetal libre en sangre materna ha cambiado dramáticamente la

forma en que los proveedores de cuidados a la salud, y las pacientes, piensan acerca de la detección de

aneuploidía fetal. El desempeño del ADN fetal libre es excelente, en particular para las trisomías fetales 21 y

18, y así mismo para la trisomía 13 y las aneuploidías del cromosoma sexual. Algunos laboratorios

igualmente reportan el sexo del feto. La detección con ADN fetal libre identifica fragmentos de ADN

circulantes que son principalmente de origen placentario, de trofoblastos apoptóticos, y por tanto, el término

ADN fetal de células libres es en cierto modo un nombre inapropiado. En la actualidad hay tres diferentes

métodos de estudiar el ADN fetal libre para la detección de aneuploidías: secuenciación de genoma completo,

también denominado secuenciación masiva paralela o de escopeta; secuenciación selectiva (o dirigida) del

cromosoma; y análisis de polimorfismo de un solo nucleótido. La detección puede realizarse en cualquier

momento del embarazo después de 910 semanas de gestación, y los resultados están disponibles

generalmente en 710 días.6 Si se escoge la detección mediante ADN fetal libre, debe llevarse a cabo la

detección de defectos del tubo neural en el segundo trimestre por separado, ya sea con evaluación de la AFP

en suero materno o con ultrasonografía.

La detección mediante ADN fetal libre tiene una sensibilidad más alta y un menor índice de falsos

positivos que las modalidades de detección tradicional (Tablas 1 y 2). Un reciente metaanálisis de 37 estudios

de detección de ADN fetal libre predominantemente en embarazos de alto riesgo demostró una consistencia

impresionante de las características de la prueba en diferentes plataformas y poblaciones.12 La sensibilidad

combinada para detectar trisomía 21 fue de 99.2% (95% intervalo de confianza 98.599.6%), y la

especificidad fue de 99.9%, de manera que el índice de falsos positivos fue de sólo 0.1% (Tabla 1). En la

detección de las trisomías 18 y 13, las sensibilidades fueron aproximadamente 96% y 91%, respectivamente,

cada una con especificidad de 99.9%. En la detección de la monosomía X (síndrome de Turner), la

sensibilidad del ADN fetal libre fue de aproximadamente 90% con una especificidad del 99.8%.12 Debido a

que la detección se realiza generalmente para cada una de estas anomalías cromosómicas, el índice de falsos

positivos es acumulativo, sin embargo, es sólo 0.51%, incluso en embarazos predominantemente de alto

riesgo.12


11



Relativamente pocas series han informado resultados de detección de ADN fetal libre en embarazos

de mujeres de menos de 35 años. Es difícil estudiar los embarazos con bajo riesgo de aneuploidía fetal, ya que

los índices de la mayoría de las trisomías autosómicas son tan poco comunes que incluso los grandes estudios

incluyen pocos fetos afectados. Sin embargo, sí parece que la alta sensibilidad y especificidad de la prueba de

detección del ADN fetal libre se conservan, con sensibilidad para detectar trisomía 21 de al menos 99% y

especificidad de aproximadamente 99.9%.11,42,43

El PPV del ADN fetal libre es mayor que con la detección tradicional, pero es altamente dependiente

de la edad materna al momento del parto (Tabla 2). En las mujeres más jóvenes, un resultado de prueba de

detección positivo es más probable que sea falsamente positivo, independientemente de la aneuploidía. Para

una mujer de unos 20 años, el PPV puede ser de aproximadamente 50% para trisomía 21 fetal, 15% para

trisomía 18 y menos del 10% para trisomía 13 (Tabla 3). Estos porcentajes son sustancialmente más altos en

las mujeres mayores, y la diferencia es clínicamente relevante. El PPV de un resultado de detección positivo

puede estimarse a partir de sitios web, tales como el proporcionado por la Fundación para la Calidad Perinatal

(disponible en: perinatalquality.org; consultado el 1 de abril de 2016) o la Universidad de Carolina del Norte

(disponible en: mombaby.org/ nips_calculator.html; consultado el 1 de abril de, 2016). Esta información debe

proporcionarse como resultado de la prueba de detección.

Las pruebas de detección de ADN fetal libre fueron llamadas inicialmente pruebas prenatales no

invasivas. Sin embargo, todas las pruebas de detección de aneuploidía son no invasivas y prenatales. El grupo

de comparación lógica para una prueba que se titula como no invasiva sería una prueba invasiva, y se debe

enfatizar que la detección de ADN fetal libre no es comparable con una prueba diagnóstica invasiva. La

placenta y el feto no siempre tienen el mismo complemento cromosómico. Los resultados falsos positivos

pueden ocurrir cuando existe mosaicismo placentario confinado o muerte temprana de un gemelo aneuploide,

y, si se identifica un embarazo de gemelos, actualmente no se recomienda la detección de ADN fetal

libre.6,14,44,45 Además, debido a que la detección de ADN fetal libre analiza el ADN placentario y materno, ha

habido casos de mosaicismo materno y, en contadas ocasiones, condiciones malignas maternas ocultas

identificadas después de resultados falsos positivos en una prueba de detección de ADN fetal libre.46,47 Estos

casos poco comunes de malignidad materna no tuvieron resultados positivos de detección típicos, sino que

por lo general tuvieron más de una aneuploidía que se identificó y, en un análisis más detallado, demostraron

aumentos y pérdidas de número de copias no específicas en múltiples cromosomas.46

Una diferencia importante entre la detección de ADN de células libres y la detección tradicional es

que algunos laboratorios informan los resultados del análisis como positivos, negativos, o como una categoría

diversamente denominada "no call", indeterminada, o no interpretable. Esta última categoría comprende

aproximadamente 48% de los embarazos estudiados y puede ser consecuencia de una falla en el estudio, alta

variación en el estudio, o fracción fetal demasiado baja.43,48,49 La fracción fetal es la proporción total de ADN

fetal libre que es de origen placentario (siendo el resto materno), y por lo general es de aproximadamente

10%. Una fracción fetal baja, definida por debajo del 4%, confiere un riesgo significativamente mayor de

aneuploidía fetal.11,15,43,48,50,51 Las mujeres con resultados no-call o de baja fracción fetal tienen índices de

aneuploidía fetal de alrededor de 4%, que es aproximadamente tan alto como el PPV promedio para trisomía

21 conferido por una prueba positiva de detección del primer trimestre (Tabla 1).11,12,49 La fracción fetal no

está relacionada con la edad materna ni con los hallazgos en las pruebas de detección tradicionales, pero es

más baja al principio de la gestación y disminuye con el aumento de peso de la madre.11,51,52 Un estudio

estimó que entre las mujeres que pesan 250 libras o más, hasta 10% tuvo una fracción fetal baja.15 La asesoría

antes de la detección debe incluir la posibilidad de resultados en esta categoría.

Si una prueba de detección de ADN fetal libre regresa con un resultado de baja fracción fetal o un

"no-call", estaría indicada la asesoría genética y se debe ofrecer amniocentesis. También se recomienda la

ultrasonografía dirigida,6 pero no es un sustituto de la amniocentesis, ya que no está claro cuál sería el riesgo

residual de aneuploidía después de un ultrasonograma normal. Aunque la paciente puede elegir repetir la

prueba de detección, el riesgo de fracaso de la detección excede por mucho el 40% en dos series recientes.49,51

Si las mujeres que no reciben resultados de detección de ADN fetal libre se consideran resultados de

detección positivos, en el entendido de que este resultado no es normal y de que el seguimiento está indicado,

el índice positivo general de la detección sería de aproximadamente 5%, comparable al de una prueba de

detección en el primer trimestre.

La detección de ADN fetal libre puede ser utilizada ya sea como una prueba de detección primaria o

como una prueba de detección secundaria (Tabla 4). Debido a su alta sensibilidad y bajo índice de falsos


12



positivos, la detección de ADN fetal libre se puede ofrecer a las mujeres que reciben un resultado positivo en

una prueba de detección tradicional y preferirían una prueba de detección secundaria antes de considerar o de

proceder a una prueba diagnóstica. En comparación con la amniocentesis, la detección de ADN fetal libre

como una modalidad de detección secundaria puede dar como resultado una reducción aproximada del 20%

de los diagnósticos de aneuploidía, teniendo en cuenta las aneuploidías indetectables y los diagnósticos falsos

negativos.53,54 Dicho de otra manera, si un resultado anormal en la detección tradicional es seguido por un

resultado normal (negativo) en una prueba de detección de ADN fetal libre, el riesgo de una anomalía

cromosómica es de aproximadamente 2%.53 Por otra parte, el tiempo requerido para la detección de ADN

fetal libre (710 días) puede retrasar el diagnóstico de aneuploidía hasta el punto en que la interrupción del

embarazo ya no sea una opción para quienes la eligen. La detección tradicional no se recomienda después de

la detección de ADN fetal libre y tampoco se recomienda realizar pruebas concurrentes o paralelas.6,37 La

Sociedad para la Medicina Materno Fetal ha declarado que después de un estudio de detección de ADN fetal

libre, la utilidad clínica adicional de la traslucidez nucal para detectar otras anomalías cromosómicas o

estructurales es desconocida, pero parece ser limitada.14

Tabla 4. Comparación de Pruebas de Detección Tradicionales y de ADN Fetal Libre

Prueba de Detección Tradicional de Aneuploidía

Detección por ADN Fetal Libre

Recomendada para detección primaria

Modalidad de detección primaria o secundaria

El Colegio y SMFM la recomiendan como detección de primera línea para embarazos de bajo riesgo

Como detección primaria, puede ser más apropiada para embarazos de alto riesgo

No debe llevarse a cabo concurrentemente con, o después, detección por ADN fetal libre

Se puede ofrecer como prueba de detección secundaria si la detección tradicional es anormal

Índice de detección 80% para trisomía 21 y trisomía 18, ya sea con

detección en el primero o en el segundo trimestres Índice de detección de 99% para trisomía 21, 96% para trisomía

18, y aproximadamente 90% para trisomía 13 y monosomía X Índice de detección de alrededor de 94% para trisomía 21 y 93%

para trisomía 18, con detección integrada

Los resultados positivos de detección pueden incluir otras

anormalidades cromosómicas no detectadas con ADN de células libres

Si se usa como una prueba de detección secundaria, reducción general en diagnósticos de aneuploidía comparado con amniocentesis

Índice de falsos positivos aproximadamente 5% Aproximadamente 95% tienen un resultado de detección negativo

Índice de falsos positivos aproximadamente 0.1% para trisomía 21, aproximadamente 0.5-1% para aneuploidías actualmente detectadas

Un 48% adicional de pruebas tiene un resultado “no-call” o una baja fracción fetal

Aproximadamente 95% tiene un resultado negativo de detección La evaluación precisa de la edad gestacional es esencial para

calcular el resultado de detección, y la detección se debe llevar a cabo dentro de un rango de edad gestacional específico

La edad gestacional no se utiliza para calcular resultados La detección se puede llevar a cabo en cualquier punto más allá

de las 910 semanas de gestación

Los marcadores ultrasonográficos menores (signos suaves o intangibles) se usan a menudo para modificar el riesgo de aneuploidía

Los marcadores ultrasonográficos menores (signos suaves o intangibles) no se usan para modificar el riesgo de aneuploidía

Se debe ofrecer diagnóstico prenatal si se identifica una anomalía mayor

Se debe ofrecer diagnóstico prenatal si se identifica una anomalía mayor

El Colegio, Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos; SMFM, Sociedad de Medicina Maternofetal.

Para las mujeres que tienen la opción de elegir ya sea entre las pruebas tradicionales de detección de

aneuploidías o la detección de ADN fetal libre, existe una consideración adicional. La detección de ADN fetal

libre detecta anomalías cromosómicas específicas, en la actualidad la trisomía 21, 18 y 13; 45, X; y 47 XXX,

XXY, y XYY. En un estudio se estimó que éstas comprendían aproximadamente el 72% de las anomalías

cromosómicas que podrían identificarse con un cariotipo estándar.53 Como se muestra en la Figura 3, las


13



pruebas tradicionales de detección de aneuploidía son ocasionalmente anormales en el contexto de otras

anomalías cromosómicas, y se estima que las pruebas de detección integradas o secuenciales detectan el 82%

de las anomalías cromosómicas que pueden ser identificadas con un cariotipo estándar.14,34,53 Puesto que el

índice de trisomías autosómicas aumenta con la edad materna (Fig. 1), las trisomías autosómicas representan

la mayoría de anomalías cromosómicas en las mujeres mayores. Sin embargo, la proporción relativa de otras

anomalías cromosómicas es mayor en mujeres más jóvenes, quienes por esta razón pueden elegir la detección

secuencial o la integrada.

Debido a las limitaciones antes mencionadas, así como a los datos limitados sobre costo efectividad

en embarazos de bajo riesgo, las pruebas de detección tradicionales actualmente se consideran la opción más

apropiada para detección de primera línea en embarazos de bajo riesgo.6 Las categorías de embarazos con un

riesgo incrementado de aneuploidía, para los cuales se recomienda la detección de ADN fetal libre como una

opción de detección, incluyen a las mujeres que tendrán 35 años o más al momento del parto, a las que están

en mayor riesgo de aneuploidía en base a una detección tradicional del primer o del segundo trimestre, a las

pacientes con un hallazgo ultrasonográfico (marcador menor) que confiere un mayor riesgo de aneuploidía,

embarazo previo con trisomía autosómica o portador conocido (en la paciente o su pareja) de una traslocación

Robertsoniana equilibrada que afecte a los cromosomas 21 o 13.6,14 Los embarazos con un riesgo

incrementado de aneuploidía se pueden beneficiar de asesoría adicional previa a realizar pruebas, que debe

incluir (entre otros temas) las posibles limitaciones de la detección en comparación con las pruebas

diagnósticas. Se recomienda el diagnóstico prenatal cuando una prueba de detección de aneuploidía es

anormal. Las decisiones de manejo, tales como la interrupción del embarazo no deben basarse en los

resultados de ninguna prueba de detección. La Tabla 4 muestra un resumen de las diferencias entre las

pruebas de detección de aneuploidía tradicionales y de ADN fetal libre.

PAPEL DE LA ULTRASONOGRAFÍA Los hallazgos ultrasonográficos pueden afectar la detección de cuatro maneras: 1), proporcionando evaluación

precisa de la edad gestacional, 2) detectando una gestación múltiple, 3) identificando anomalías fetales

estructurales mayores, y 4) identificando marcadores menores de aneuploidía. Cada prueba tradicional de

detección de aneuploidía es válida sólo dentro de una ventana específica de edad gestacional, típicamente

1114 semanas para la detección del primer trimestre y aproximadamente 1521 semanas para la detección

del segundo trimestre. Cada componente de una prueba tradicional de detección debe ser ajustado para la edad

gestacional al calcular múltiplos de la mediana, y los índices de falsos positivos se reducen cuando la edad

gestacional es evaluada ultrasonográficamente.33 Desde el punto de vista de la detección de ADN fetal libre,

se debe considerar un examen de ultrasonido de referencia para confirmar un embarazo único, excluir

gestación anembriónica o muerte fetal, y para evaluar la edad gestacional, que debe ser de al menos 910

semanas de gestación cuando se realiza la prueba.6

Con raras excepciones, la identificación de una anomalía fetal importante confiere un mayor riesgo

de anomalía genética al grado que deba ofrecerse (o recomendarse) el diagnóstico prenatal; siendo,

generalmente, el análisis de micromatriz o microarray cromosómico la prueba de elección. También está

indicada la ultrasonografía dirigida. Las anomalías tales como higromas quísticos y defectos del relieve

endocárdico confieren un riesgo particularmente alto, pero no es raro que los fetos con anomalías genéticas

tengan malformaciones estructurales no específicas. Es probable que un síndrome genético afecte el

pronóstico y la atención de un recién nacido, puede afectar las decisiones relativas al manejo de un embarazo,

y puede afectar el riesgo de recurrencia en embarazos futuros. No se recomienda la detección de aneuploidías,

ya sea tradicional o mediante ADN fetal libre, si se ha identificado una anomalía mayor. El riesgo para el feto

no puede normalizarse con un resultado normal de pruebas de detección, no sólo porque las pruebas de

detección tienen falsos negativos, sino debido a que las anomalías importantes confieren riesgo de síndromes

genéticos no cubiertos por las pruebas de detección.

También la ultrasonografía dirigida tiene un papel después de un resultado positivo en una prueba de

detección de aneuploidía.6 La ultrasonografía no es una alternativa a una prueba de diagnóstico, pero el riesgo

de aneuploidía se incrementa aún más si se identifica una anomalía. Un estudio realizado en la década de

1990 encontró que 2530% de los fetos en el segundo trimestre con trisomía 21 tienen una anomalía

importante que puede ser detectada ultrasonográficamente en el segundo trimestre.55 Se estima que la

ultrasonografía puede detectar 5060% de los fetos con trisomía 21 en el segundo trimestre cuando se

consideran anomalías importantes y marcadores menores de aneuploidía.37 Esto difiere de la trisomía 18 y 13,


14



en que la gran mayoría de los fetos afectados tiene malformaciones mayores que a menudo son visibles

ultrasonográficamente. La ultrasonografía dirigida también se ofrece con el propósito de identificar

marcadores menores de aneuploidía (signos suaves o intangibles) que pueden modificar el riesgo de

aneuploidía fetal.

Los marcadores menores usados más comúnmente en el segundo trimestre son aumento del espesor

del pliegue cutáneo nucal, hueso nasal ausente o hipoplásico, foco intracardíaco ecogénico, intestino

ecogénico, pielectasia, y longitud del fémur o del húmero acortada.31 Los marcadores menores están

presentes, en al menos, 10% de los embarazos no afectados. Cuando se ha identificado un marcador menor, se

puede aplicar una relación de probabilidad para ese marcador para aumentar el riesgo de trisomía 21 y,

alternativamente, la ausencia de un marcador menor se ha utilizado para reducir el riesgo.56 Esto se debe hacer

de manera sistemática siguiendo un protocolo que especifica los marcadores individuales incluidos en el

modelo, una definición de cada uno, y los índices de probabilidad positivos y negativos.31

Se ha informado también que los marcadores ultrasonográficos del primer trimestre aumentan la

posibilidad de trisomía 21, pero aparte de la traslucidez nucal, la mayoría no se utiliza rutinariamente en los

Estados Unidos. El Programa de Revisión de la Calidad de Traslucidez Nucal de la Fundación para la Calidad

Perinatal ofrece un programa educativo sobre evaluación del hueso nasal en el primer trimestre. La Fundación

de Medicina Fetal también proporciona instrucción y certificación en línea sobre la evaluación del hueso

nasal, flujo del ductus venoso y flujo tricuspídeo en el primer trimestre.

El paradigma es diferente si ya se ha realizado el examen de ADN fetal libre porque la asociación

entre los marcadores aislados menores y el riesgo de aneuploidía ya no se considera relevante.31 Si el

resultado de la detección de ADN fetal libre es negativo, el riesgo de aneuploidía fetal no se modifica por el

marcador. Si un resultado de detección de ADN fetal libre es positivo, la ausencia de marcadores menores no

se considera tranquilizadora.

CONSIDERACIONES PARA LA ASESORÍA La asesoría para la detección de aneuploidía se ha convertido en una conversación. Aunque los proveedores

de atención a la salud a menudo se centran en los pros y los contras de una prueba de detección sobre otra, la

detección no es la opción "preestablecida" para muchas mujeres. Al menos el 20% de las mujeres optan por

no recibir ninguna detección de aneuploidías, incluso cuando se eliminan las barreras financieras.57 Desde

luego, querer saber si el feto está en mayor riesgo de aneuploidía es un requisito previo para la detección. Una

mujer puede decidir que no quiere la incertidumbre y preocupación de saber que puede estar en mayor riesgo

y puede preferir hacerse una prueba de diagnóstico. Alternativamente, una paciente puede rechazar la

evaluación del riesgo porque no consideraría aceptar los riesgos asociados a una prueba de diagnóstico, o

porque siente que los resultados no afectarían su toma de decisiones y no quiere la información. La detección

puede elegirse con la expectativa de tranquilidad, teniendo en cuenta que al menos 95% reciben resultados

negativos o normales. Muchas mujeres con resultados anormales de detección no continúan con las prueba de

diagnóstico. En una serie reciente de más de 28,000 embarazos estudiados con ADN fetal libre, menos del

40% de las mujeres con detecciones positivas eligieron diagnóstico prenatal invasivo.51

Los temas a analizar antes de la detección se enumeran en el Cuadro 1. La lista no es exhaustiva y no

sustituye la asesoría realizada por un especialista en genética, un genetista u otros profesionales capacitados

en genética cuando esté indicado. Parte de esta información puede proporcionarse en formato escrito, y

existen recursos disponibles a través de organizaciones como el Colegio Americano de Obstetras y

Ginecólogos, el Colegio Americano de Medicina Genética y Genómica, la Fundación para la Calidad

Perinatal y la Sociedad Nacional de Asesores Genéticos.

Inevitablemente, cuando una mujer elige realizarse estudios de detección de aneuploidías, la pregunta

que surge es si ofrecer (o recomendar) una prueba de detección tradicional o una prueba de ADN fetal libre.

Un tipo de prueba no es simplemente "mejor" que el otro, ya que ningún examen es superior para todas las

características de las pruebas.37 La edad es un componente importante del análisis. Para las mujeres que

tendrán 35 años o más al momento del parto, la detección de ADN fetal libre tiene varios beneficios:1) la tasa

de falsos positivos es muy baja, por debajo del 1% para todas las aneuploidías detectadas combinadas; 2) el

PPV es considerablemente mayor que con las pruebas tradicionales debido a la mayor prevalencia de trisomía

fetal entre las mujeres de más edad; y 3) los marcadores menores de ultrasonido aislados por lo general ya no

son una preocupación.


15



En las mujeres menores de 35 años, las trisomías autosómicas son menos prevalentes y comprenden

una proporción inferior de anomalías cromosómicas. Si la meta es seleccionar una prueba de detección que

identifique la mayor proporción de fetos con cualquier anomalía cromosómica, esto puede ser comparable o

incluso ligeramente superior con la detección integrada o secuencial que con la actual detección de ADN fetal

libre. 13,53 Debido a que las mujeres más jóvenes están en un riesgo más bajo, la atención se puede centrar en

la probabilidad de recibir un resultado negativo (y que no sea necesario recibir más evaluación ni asesoría),

que es aproximadamente de 95%, ya sea con la detección tradicional o con la de ADN fetal libre. El PPV de

un resultado positivo en la detección de ADN fetal libre es mayor que con un resultado positivo de la

detección tradicional, pero la mayoría de los resultados positivos son falsamente positivos con cualquiera de

las dos pruebas. Esto no quiere decir que las mujeres más jóvenes no deberían tener la opción de detección de

ADN fetal libre. Por el contrario, a todas las mujeres embarazadas se les debe hacer conscientes de los

riesgos, beneficios y limitaciones de cada opción de prueba de detección y de diagnóstico.

Cuadro 1. Asesoría Previa a Estudios de Detección de Aneuploidía

1. Todas las mujeres embarazadas cuentan con tres opciones: pruebas de detección, pruebas diagnósticas, y no hacer detección ni pruebas.

La decisión de proceder a llevar a cabo la detección es una decisión personal, y no hay tal cosa como una respuesta equivocada.

El propósito de la prueba de detección es sólo proporcionar información, no dictar un curso de acción (como la interrupción del embarazo).

Las pruebas diagnósticas se ponen a disposición de todas las mujeres embarazadas porque se consideran seguras y efectivas.

2. La diferencia entre una prueba de detección y una prueba diagnóstica es:

Una prueba de detección evalúa si el embarazo se encuentra en mayor riesgo y proporciona un grado de riesgo.

o Un resultado positivo con frecuencia no significa que el feto esté afectado (muchos resultados positivos son falsos positivos).

o Un resultado normal no significa necesariamente que el feto no esté afectado (los falsos negativos pueden ocurrir).

o En el caso de la detección de ADN fetal libre, en ocasiones la prueba no proporciona un resultado, y se necesita evaluación adicional.

Las decisiones irreversibles no deben basarse únicamente en los resultados de cualquier prueba de detección.

Si la prueba de detección es positiva, se recomienda una prueba diagnóstica si la paciente desea saber si el feto está afectado.

3. Información básica acerca de las condiciones que cubre cada prueba de detección (prevalencia, anomalías relacionadas, pronóstico), y aquello que las pruebas no pueden detectar:

El beneficio del diagnóstico incluye la identificación más temprana de anomalías relacionadas.

En caso de trisomía 18 ó 13, el diagnóstico puede afectar el manejo del embarazo (si se desarrolla restricción del crecimiento o hay una frecuencia cardiaca fetal no alentadora en el trabajo de parto).

En caso de aneuploidías del cromosoma sexual, existe un amplio rango de expresiones, varias de ellas con frecuencia tan leves, que no podrían diagnosticarse de otra manera.

4. El índice de detección y el índice de falsos positivos para cada prueba ofrecida, las implicaciones de un resultado falso positivo de una prueba de detección y, si aplica, el costo para la paciente:

La posibilidad de identificar una anomalía cromosómica materna o una malignidad oculta es bastante baja, pero se debe proporcionar información al respecto.

5. El riesgo de aneuploidía a priori de la paciente puede afectar sus opciones o elecciones de pruebas de detección. El riesgo relacionado con la edad se puede encontrar en tablas de referencia.

Si una paciente ha tenido un feto o neonato previo con trisomía autosómica, traslocación Robertsoniana, u otra anomalía cromosómica, se sugiere evaluación y asesoría adicionales.


16



REFERENCIAS 1. Martin JA, Hamilton BE, Osterman MJK. Births in the United States, 2014. NCHS Data Brief No. 216.

Hyattsville (MD): National Center for Health Statistics; 2015.

2. Wellesley D, Dolk H, Boyd PA, Greenlees R, Haeusler M, Nelen V, et al. Rare chromosome abnormalities,

prevalence and prenatal diagnosis rates from population-based congenital anomaly registers in Europe. Eur J

Hum Genet 2012;20:521–6.

3. Loane M, Morris JK, Addor M, Arriola L, Budd J, Doray B, et al. Twenty-year trends in the prevalence of

Down syndrome and other trisomies in Europe: impact of maternal age and prenatal screening. Eur J Hum

Genet 2013;21:27–33.

4. Parker SE, Mai CT, Canfield MA, Rickard R, Wang Y, Meyer RE, et al. Updated national birth prevalence

estimates for selected birth defects in the United States, 2004–2006. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol

2010;88:1008–16.

5. Mai CT, Kucik JE, Isenburg J, Feldkamp ML, Marengo LK, Bugenske EM, et al. Selected birth defects

data from population-based birth defects surveillance programs in the United States, 2006 to 2010: featuring

trisomy conditions. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2013;97:709–25.

6. Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy. Committee Opinion No. 640. American College of

Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015;126:e31–7.

7. Driscoll DA, Gross SJ; Professional Practice Guidelines Committee. Screening for fetal aneuploidy and

neural tube defects. Genet Med 2009;11:818–21.

8. Borrell A, Stergiotou I. Cell-free DNA testing: inadequate implementation of an outstanding technique.

Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:508–11.

9. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Cunningham GC, Lustig LS, Boyd PA. Reducing the need for

amniocentesis in women 35 years of age or older with serum markers for screening. N Engl J Med

1994;330:1114–8.

10. Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First-trimester or

second-trimester screening, or both, for Down’s syndrome. N Engl JMed 2005;353:2001–11.

11. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, Laurent LC, Ranzini AC, Brar H, et al. Cell-free DNA analysis for

noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 2015;372:1589–97.

12. Gil MM, Quezada MS, Revello R, Akolekar R, Nicolaides KH. Analysis of cell-free DNA in maternal

blood in screening for fetal aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:249–66.

13. Bush MC, Malone FD. Down syndrome screening in twins. Clin Perinatol 2005;32:373–86, vi.

14. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Publications Committee. #36: Prenatal aneuploidy

screening using cellfree DNA. Am J Obstet Gynecol 2015;212:711–6.

15. Ashoor G, Syngelaki A, Poon LC, Rezende JC, Nicolaides KH. Fetal fraction in maternal plasma cell-free

fetal DNA at 11–13 weeks’ gestation: relation to maternal and fetal characteristics. Ultrasound Obstet

Gynecol 2013;41:26–32.


17



16. Antenatal diagnosis: amniocentesis. NIH consensus development conferences. Clin Pediatr (Phila)

1979;18:454–62. Available at: https://consensus.nih.gov/1979/1979AntenatalDx012html.htm. Retrieved May

19, 2016.

17. Wald NS, Cuckle HS, Brock JH, Peto R, Polano PE, Woodford FP. Maternal serum AFP measurement in

antenatal screening for anencephaly and spina bifida in early pregnancy. Report of the First U.K.

Collaborative Study on AFP in relation to neural tube defects. Lancet 1977;1:1323–32.

18. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha-

fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1984;148:886–94.

19. DiMaio MS, Baumgarten A, Greenstein RM, Saal HM, Mahoney MJ. Screening for fetal Down’s

syndrome in pregnancy by measuring maternal serum alpha-fetoprotein levels. N Engl J Med 1987;317:342–

6.

20. New England Regional Genetics Group Perinatal Collaborative Study of Down Syndrome Screening.

Combining maternal serum alpha-fetoprotein measurements and age to screen for Down syndrome in

pregnant women under age 35. Am J Obstet Gynecol 1989;160:575–81.

21. Bogart MH, Pandian MR, Jones OW. Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in

pregnancies with fetal chromosome abnormalities. Prenat Diagn 1987;7:623–30.

22. Canick JA, Knight GJ, Palomaki GE, Haddow JE, Cuckle HS, Wald NJ. Low second trimester maternal

serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down’s syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1988;95:330–3.

23. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick JA, et al. Prenatal screening for

Down’s syndrome with use of maternal serum markers. N Engl J Med 1992;327:588–93.

24. Palomaki GE, Haddow GE, Knight GC, Wald NJ, Kennard A, Canick JA, et al. Risk-based prenatal

screening for trisomy 18 using alpha-fetoprotein, unconjugated oestriol, and human chorionic gonadotropic.

Prenat Diagn 1995;15:713–23.

25. American College of Obstetricians and Gynecologists. Maternal serum screening. ACOG Educational

Bulletin No. 228. Washington, DC: ACOG; 1996. (Replaced May 2001).

26. Wapner R, Thom E, Simpson JL, Pergament E, Silver R, Filkins K, et al. First-trimester screening for

trisomies 21 and 18. N Engl J Med 2003;349:1405–13.

27. Reddy EM, Mennuti MT. Incorporating first-trimester Down syndrome studies into prenatal screening:

executive summary of the National Institute of Child Health and Human Development workshop. Obstet

Gynecol 2006;107:167–73.

28. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening

for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. BMJ 1992;304:867–9.

29. Ville Y, Lalondrelle C, Doumerc S, Daffos F, Frydman R, Oury JF, et al. First trimester diagnosis of

nuchal anomalies: significance and fetal outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 1992;2:314–6.

30. American Institute of Ultrasound in Medicine (AIUM). AIUM practice guideline for the performance of

obstetric ultrasound examinations. J Ultrasound Med 2013;32:1083–101.

31. Reddy UM, Abuhamad AZ, Levine D, Saade GR; Fetal Imaging Workshop Invited Participants. Fetal

imaging: executive summary of a joint Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human

Development, Society for Maternal-Fetal Medicine, American Institute of Ultrasound in Medicine, American


18



College of Obstetricians and Gynecologists, American College of Radiology, Society for Pediatric Radiology,

and Society of Radiologists in Ultrasound Fetal Imaging workshop. Obstet Gynecol 2014;123:1070–82.

32. Malone FD, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Saade GR, Berkowitz RL, et al. First-trimester septated

cystic hygroma: prevalence, natural history, and pediatric outcome. Obstet Gynecol 2005;106:288–94.

33. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walkers J, Chitty L, Mackinson AM, et al. First and second trimester

antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study

(SURUSS). Health Technol Assess 2003;7:1–77.

34. Baer RJ, Flessel MC, Jellife-Pawlowski LL, Goldman S, Hudgins L, Hull AD, et al. Detection rates for

aneuploidy by first-trimester and sequential screening. Obstet Gynecol 2015; 126:753–9.

35. Simpson LL, Malone FD, Bianchi DW, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, et al. Nuchal translucency

and the risk of congenital heart disease. Obstet Gynecol 2007;109:376–83.

36. Wax J, Minkhoff H, Johnson A, Coleman B, Levine D, Helfgott A, et al. Consensus report on the detailed

fetal anatomic ultrasound examination: indications, components, and qualifications. J Ultrasound Med

2014;33:189–95.

37. Screening for fetal aneuploidy. Practice Bulletin No. 163. American College of Obstetricians and

Gynecologists. Obstet Gynecol 2016;127:e123–37.

38. Vink J, Wapner R, D’Alton ME. Prenatal diagnosis in twin gestations. Semin Perinatol 2012;36:169–74.

39. Wald NJ, Densem JW, George L, Muttukrishna S, Knight PG. Prenatal screening for Down’s syndrome

using inhibin-A as a serum marker. Prenat Diagn 1996;16:143–53.

40. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics. Natality public use file.

Rockville (MD): Maternal and Child Health Bureau; 2011. Available at: http://mchb.hrsa.gov/chusa13/health-

services-utilization/p/prenatalcare-utilization.html. Retrieved April 1, 2016.

41. Cuckle HS, Malone FD, Wright D, Porter TF, Nyberg DA, Comstock CH, et al. Contingent screening for

Down syndrome— results from the FaSTER trial. Prenat Diagn 2008;28:89–94.

42. Zhang H, Gao Y, Jiang F, Fu M, Yuan Y, Guo Y, et al. Noninvasive prenatal testing for trisomies 21, 18,

and 13: clinical experience from 146,958 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:530–8.

43. Pergament E, Cuckle H, Zimmermann B, Banjevic M, Sigurjonsson S, Ryan A, et al. Single-nucleotide

polymorphismbased noninvasive prenatal screening in a high-risk and low-risk cohort. Obstet Gynecol

2014;124:210–8.

44. Curnow KJ, Wilkins-Haug L, Ryan A, Kirkizlar E, Stosic M, Hall MP, et al. Detection of triploid, molar,

and vanishing twin pregnancies by single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal test. Am J

Obstet Gynecol 2015;212:79.e1–9.

45. Grati FR, Malvestiti F, Ferreira JC, Bajaj K, Gaetani E, Agrati C, et al. Fetoplacental mosaicism: potential

implications for false-positive and false negative non-invasive prenatal screening results. Genet Med

2014;16:620–4.

46. Bianchi DW, Chudova D, Sehnert AJ, Bhatt S, Murray K, Prosen TL, et al. Noninvasive prenatal testing

and incidental detection of occult maternal malignancies. JAMA 2015;314:162–9.


19



47. Wang Y, Chen Y, Tian F, Zhang J, Song Z, Wu Y, et al. Maternal mosaicism is a significant contributor

to discordant sex chromosomal aneuploidies associated with non-invasive prenatal testing. Clin Chem

2014;60:251–9.

48. Norton ME, Brar H, Weiss J, Karimi A, Laurent LC, Caughey AB, et al. Non-Invasive Chromosomal

Evaluation (NICE) study: results of a multicenter prospective cohort study for detection of fetal trisomy 21

and trisomy 18. Am J Obstet Gynecol 2012;207:137.e1–8.

49. Quezada MS, Gil MM, Francisco C, Orosz G, Nicolaides KH. Screening for trisomies 21, 18, and 13 by

cell-free DNA analysis of maternal blood at 10–11 weeks’ gestation and the combined test at 11–13 weeks.

Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:36–41.

50. Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J, Madankumar R, Saffer C, Das AF, et al. DNA sequencing versus

standard prenatal aneuploidy screening. N Engl J Med 2014;370:799–808.

51. Dar P, Curnow KJ, Gross SJ, Hall MP, Stosic M, Demko Z, et al. Clinical experience and follow-up with

large scale single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal aneuploidy testing. Am J Obstet

Gynecol 2014;211:527.e1–17.

52. Brar H, Wang E, Struble C, Musci TJ, Norton ME. The fetal fraction of cell-free DNA in maternal plasma

is not affected by a priori risk.

53. Norton ME, Jelliffe-Pawlowski LL, Currier RJ. Chromosome abnormalities detected by current prenatal

screening and noninvasive prenatal testing. Obstet Gynecol 2014;124:979–86.

54. Davis C, Cuckle H, Yaron Y. Screening for Down syndrome—incidental diagnosis of other aneuploidies.

Prenat Diagn 2014; 34:1044–8.

55. Vintzileos AM, Egan JF. Adjusting the risk for trisomy 21 on the basis of second-trimester

ultrasonography. Am J Obstet Gynecol 1995;172:837–44.

56. Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH. Meta-analysis of second-trimester

markers for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:247–61.

57. Kuppermann M, Pena S, Bishop JT, Nakagawa S, Gregorich SE, Sit A, et al. Effect of enhanced

information, values clarification, and removal of financial barriers on use of prenatal genetic testing: a

randomized clinical trial. JAMA 2014;312:1210–7.

detección de aneuploidías en el...

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