Aus dem Pharmakologischen Insti tut der Medizinischen Akademie Dtisseldorf (Dir.: Prof. Dr. O. G i r n d t ) .

Der Gesamtkreislauf unter der Wirkung yon Methylimidazol.

Von

Fr. Axmaeher.

Mit 4 Textabbildungen.

(E4~ngegangen am 16. September 1936.)

Die mannigfachen Beziehungen, die der Imidazolring zu pharmako- logisch wichtigen Verbindnngen besitzt - - cs sei namentlich an das Histamin erinnert ---, waren Veranlassung, diesen erneut nachzugehen. Unter- suchungen yon G u n d e r m a n n 1, A u v e r m a n n 2 und S a k u r a b a 3 tiber hierher gehSrigc Verbindungen liegen vet. G u n d e r m a n n land Methyl- imidazol wirkungslos, er verwandtc zu geringe Gaben. Etwas eingehender wird Imidazol yon den letztgenannten Autorcn untersuchL doch handelt es sich vorwicgend um Vcrsuche an isolierten Organen und an KMtbliitern. Gleich die ersten eigenen Versuche mit Methylimidazol, welches wegen seiner lcichten pr~ps.rativcn Zuggnglichkeit zuerst untcrsucht wurde, deckten am Kreislauf eine ganz andere wie erwartete Eigenschaft ~uf, namlich statt rein histamin~thnlicher Wirkungen offcnbar eine pharmakologischc Verwandt- schaft zu den Analepficis. Auch in chemischer Hinsicht sind ja zweifellos gewisse Beziehungen zum Coffcin und Cardiazol vorhanden. In der vor- stehenden Mitteilung ~ wurde berichtet, da~ Methylimidazol zwar tat- s~ehlich analeptische Eigenschaften besitzL dait es abet bei der gcw~hltcn Versuchsanordnung in seincm pharmakologischen Verhalten zwischen dem Cardiazol und Coramin steh~. Die Kreislaufuntersuchung wurde fortgesetzt und fiihrte zu dem Ergebnis, dal]i wie vermutet, aueh bier Wirkungs- beziehungen des Methy]imidazols zu den analeptischen Mitteln bestehen.

I. Methodik.

Die Versuehe wurden an 32 Katzen und Kaninehen durehweg in Urethan- narkose (1,0 g/kg s. c.) ausgefiihrt. Blutdruckschreibung in der Carotis mit Hg- Manometer, zur Verhiitung yon Oerinnung diente 2~oige CitratlSsung. In einigen Versuchen wurde das Halsmark an der Grenze zur Medulla durchschnitten oder es wurde das l~tiekenmark nach vorausgegangener Decerebrierung nach S h e r r i n g t o n zerst6rt; kiinstliche Atmung mit der Starling-Pumpe, Warmhaltung durch Bestrah- lung mit einer Gliihlampe. Das Herzvolumen wurde nach Thoraxer6ffnung mit einem Onkometer unter Lufti ibertragung auf eine M a r e y s e h e Kapsel gemessen. Die Injektionen yon Methylimidazol erfolgten beim Kaninchen in die Ohrvene, bei der

1 G u n d e r m a n n , K. : Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 65, 259 ( 1 9 1 1 ) . - 2 A u v e r m a n n , H. : Ebenda 84, 155 ( 1 9 1 9 ) . - s S a k u r a b a , S.: The Tohoku J. of exper. Med. 23, 1 (1934). - - 4 A x m a e h e r , Fr . : Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 183, 478 (1936).

Der G e s a m t k r e i s l a u f u n t e r der W i r k u n g y o n Me thy l im idazo l . 501

Katze in die V. femoralis, injiziert wurden lackmusneutr~le, blutisotonische oder dreifaeh konzentriertere LSsungen, wobei zur Kontrolle mehrfaeh eine gleieh konzentrierte KoehsalzlSsung gespritzt wurde. Die Darstellung des Methylimidazols erfolgte naeh Windaus und Knoop 5.

II. Arterielle Druck~inderung unter der Wirkung von Methylimidazoi.

Wenn man einem in Urethannarkose befindlichen Kaninehen etwa 5 mg Methylimidazol/kg einspritzt, so tritt eine mehr oc[er weniger laohe Blut- drueksteigerung auf, die sehnell einsetzt und unter Umstgnden 1/a Stunde und l~nger anhalten kann. Wiederholt man die Dosis, so kann eine noeh- malige Drueksteigernng eintreten oder die erste [iberIagern oder es tritt

b

Abb. 1. Katze c~, 3,65 kg (1,0 g Urethan/kg s.c.) b=6 t /2Minu ten spi~ter; $ = 2, $ 1 = 9 m g Me-

thylimidazol/kg i. v.

statt dessert eine Blutdrucksenkung auf, wie nach grSgeren Gaben yon 15--20 mg/kg. Itgufig kann man bei der wiederholten Gabe eine zwei- phasische Reaktion beobaehten, indem zuerst eine Drueksenkung, dann eine Steigung erfolgt, viel seltener tritt das Umgekehrte ein, n~mlieh erst Steigung, dann Senkung. Die Empfindliehkeit sehwankt yon Tier zu Tier nieht unerheblieh, die blutdrueksteigernde Wirkung seheing bei niederem Blutdruek am ausgesproehensten zu sein. Mitunter tritt bereits bei der Erstinjek~ion Blutdrueksenkung auf. Katzen verhalten sieh ganz iihnlieh wie Kaninehen, doeh sind sie hinsiehtlieh der blutdrueksenkenden Wirkung des Methylimidazols besonders empfindlieh, wie Abb. 1 zeigt.

Wenn vorher bereits geniigende Mengen Methylinfidazol gespritzt worden waren, kann die Drueksenkung gelegentlieh minutenlang bestehen bleiben und erst allm~hlieh wieder ausgegliehen werden. Der Methyl- imidazolverabreiehung folgt oft ziemlieh unmittelbar starke Zunahme der Atemfrequenz, zum Teil mit sehr ausgiebiger In- und Exspiration, so dag

W i n d a u s , A. u. F . K n o o p : Bet . d. D t s e h . Chem. Oes. aS, 1166 (1905).

502 Ft~. AX)~ACttER :

die Atmung keuchend wird, zum Teilmit oberfliichlichem ,,Atem-Flimmeril". H~ufig tritt die Frequenzsteigerung der Atmung allm~hlich auf, verbunden mit allgemeiner Unruhe des Tieres.

Nur selten ist die Wirkung zweier gteicher, sich folgender Dosen gleich, h~ufiger ist sie in ihrem Ausmal3 untereinander verschieden.

Eine geringe Blutdrucksteigerung nach Imidazol beschreibt bereits A u v e r m a n r l 3.

III. Einflul~ yon Yagusausschaltung und Atropinisierung.

Da Katzen ira Vergleich zu Kaninchen nach allgemeinen Erfahrungen einen hohen Vagustonus besitzen, wurde als Ursache ihrer besonderen Empfindlich]~eit gegeniiber der blutdrucksenkenden Wirkung des Methyl- imidazols eine Mitbeteiligung parasympathischer Apparate vermutet. Hierbei konnte es sich einmal urn eine zentrale Wirkung, d. h. also Reizung des Vaguszentrums handeln, andererseits war an eine periphere Beein- flussung, am ehesten der parasympathischen Endapparate des tterzens zu denken, sei es ira Sinne einer direl~en Erregung, sei es im Sinne der Erreg- barkeitssteigerung fiir normale vagische Impulse. Um diese MSglichkeiten zu trennen, wurde die Wirkung des 5[ethylimidazols sowohl nach vorheriger Vagusdurchschneidung, als auch nach Atropingabe gepriift. Bei der Katze, die fiir diese Versuche hauptsgchlich benutzt wurde, wurden etwa 2 mg Atropinsulfat/kg langsam intravenSs gegeben; trotzdem war dabei eine Blutdrucksenkung meist unvermeidbar, da die Ausschaltung vollkommen sein mul~te.

Es stellte sich bei den Versuchen mit Methylimidazol heraus, dal3 trotz beiderseitiger Vagotomie nnd ebenso trotz Atropinvorbehandlung eine Blutdrucksenkung auftreten kann. Demnach sind an der Blutdrucksenkung dutch Methylimidazol sicher auch andere Kreislauffaktoren beteiligt, z. B. kSnnte man an zentral dutch L~hmung oder peripher hervorgerufene Gefgl]erweiterung denken. Von 8 Versuchea mit Vagusdurchschneidung verliefen 7 mit einer beinahe oder ebenso starken Blutdrucksenkung, wie man sie auch sonst bei gleicher Dosierung erwarten konnte. Ein genauer Vergleich ist auch am gleichen Tier wegen der unterschiedlichen Wirkung der einzelnen Gaben nicht durchfiihrbar. Von 6 Atropinversuchen liel3en dagegen 3 die gewohnte Blutdruckcrniedrigung vermissen. Jedenfalls mul~ dem Atropin bei der Katze zweffellos ein hemmender EinfluI~ auf die Methylimidazo!wirkung zugesprochen werden.

Die Tatsache, dal~ im ]?ilocarpin ein Imidazolring vorkommt, macht es im Verein mit den genannten Befunden nicht unwahrscheinlich, dad die blutdrucksenkende Wirkung - - bei der Katze wenigstens -- auf Reizung parasympathischer Endapparate des Herzens mit beruht. Dal~ sicher auch zentrale Vaguserregung mitspielen kann, geht aus einem Versuch hervor, in welchem Durchschneidung des Vagus die 5[ethylimidazolwirkung stark abschw~chte bzw. aufhob, "ferner aus Abschnitt V.

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IV. Aussehaltung des Zentralnervensystems oder yon Teilen desselben.

Das Zustandekommen des naeh Methylimidazol verursachten Blut- druckanstiegs wird nach Aussehaltung des gesamten Zentralnervensystems verhindert, wie Abb. 2 b an einem Beispiel zeigt. Die anfiingliche kurze und geringgradige Druckschwankung diiISte eine Folge der vermehrten Herz- fiillung bei der Injektion sein.

Bleibt das Riickenmark in Funktion, so tritt eine geringe Druck- steigerung zwar ein, sie unterseheidet sich abet sowohl dutch den ver- zSgerten Anstieg als auch dutch das geringe Ausmal~ der erreichten Steigung deutlich yon dem Verhalten des unter zentralnervSser Regulation stehenden Kreislaufs, wie Abb. 2 a zeigt. Bei normalem Vasomotorenzentrmn ist abet gerade bei niedrigem Blutdruck die Wirkung des Methylimidazols am besten. Auch in diesem Versueh finder sichiibri- gens die alffiingliehe sehr charakteristischeDruek- sehwankung, die bereits erwiihnt wurde.

Die Wirkung des Methylimidazols richter u sich also auf das Ge: fii/3zentrum,wahrschein- lieh abet auch auf vaso- Abb. 2. a Kaninchen ~, 2,25 kg (1,0 g Urethan/kg s. c.)

Halsmark durchschnitten, b Katze ~, 2,45kg (1,0 g konstriktorisehe Appa- Urethan/kg s. c.) docerebriert und Rfickenmark zer- rate des giickenmarkes, s t ~ t . b be1 a nnd b je 1,0 ecru 4,l o/o ~[ethylimid-

azollSsnng i .v .

V. Verhalten des Herzvolumens.

Der Ausfall der Atropinversuche an der Katze liel~ es nieht ausge- sehlossen erseheinen, daft das ~ethylimidazol eine unmittelbare I-Ierz- wirkung besitzt. Die Messung des Herzvolumens ersehien geeignet bei Wahrung der natiirliehen Kreislaufverhi~ltnisse und damit physiologiseher Arbeitsbedingungen einen Einbliek in diese Frage zu geben. Die Beurteilung einer sehi~digenden oder f6rdernden Herzwirkung wird sieh in erster Linie naeh dem Verhalten der Herzleistung zu riehten haben; das gesehieht dutch Messung des Zeit-Strom-Volumens, das mit dieser Methode immerhin in reeht brauehbarer Weise erfagt wird. Nati~rlieh hat die Starling-Methode den Vorteil, dal~ man eine dosierte Arbeitsbelastung durelffiihren karm, allerdings unter Verzieht auf die nervSse Regulation. Von den an Kaninehen ausgeftihrten Versuehen ist besonders der in Abb. 3 dargestellte bemerkens- wert.

5 0 4 F ~ . AX~ACHER :

v g ~

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506 F~. Ax~xcE~R:

Die dutch Methylimidazot bewirkte Herzsch~digung, kenntlich ail der starken Dilatation, ist naeh doppelseitiger Vagusdurehsehneidung bei Wiederholung der gleiehen Gabe nicht mehr naehweisbar und somit dutch zentralen Vagusreiz entstanden. Das beobachtete Verhalten ist bei Kaninehen eine Ausnahme; dag es sich au~erdem offenbar um ein Tier mit ausnahmsweise hohem Vagustonus gehandelt h aben mul~, wird aueh dadureh wahrscheinlich gemaeht, da~ es bereits bei der ersten Methylimidazol- injektion, die normalerweise mit Steigerung beantwortet wird, mit Blut- drucksenkung reagierte.

In Abb. 4 finde~ sich ein Versuch abgebildet, wie er in tiblieher Weise zu verlaufen pflegt.

Wenn es a.ueh streng genommen nieht erlaubt ist, bei der bier benutzten Methode yon Herz-Minuten-Volumen zu spreehen, da der Coronardurehflug damit nieht erfaftt werder~ kann, so geht aus dem abgebildeten Versueh immerhin so viel hervor, dal~ das Minutenvolumen in gewissen Grenzen wenigstens unveriindert geblieben ist, einerlei, ob die drueksteigernde oder die drueksenkende Wirkung des Methylimidazols betraehtet wird. Die mittlere Faserl~nge des Herzmuskels allerdings wird voriibergehend ge- indert, unfi zwar nimmt sie bei Drueksteigerung etwas zu (in Abb. 4 wenig ausgeprggt), bei Drueksenkung deutlieher ab. Das Sehlagvolumen und die Frequenz bleiben dabei beinahe unver~ndert. Die J~nderungen der tterzweite sind als Anpassungserseheinungen an die vergnderten Druek- und Arbeitsbedingungen aufzufassen, es ist bekannt, dal] der gr513ere Druek mit grSgerer Ausgangsl~nge tier ~'aser iiberwunden wird als der geringere. Naeh Abklingen der Druekiinderung sind die friiheren Verhi~ltnisse wiederhergestellt.

Eine Drueksenkung kann allerdings unter Umstiinden aueh eine Ver- mehrung des Minuterrvolumens zur Folge haben, wie es Abb. 3a zeigt; die Vermehrung gesehieht hier dutch VergrSIterung des Einzelsehlagvolumens des tIerzens. Offenbar hat es sieh bier um ein Herz im Stadium einer gewissen Insuffizienz gehandelt, das bei Druekerniedfigmlg besser arbeiten kann. Dag diese relative Insuffizienz sieh bereits bei einem physiologisehen Blutdruek bemerkbar maehen soll, ist durelaaus nieht uawahrseheinlieh, wenn man die Vergnderungen beriieksiehtigt, die dutch die ThoraxerSffnung und das Onkometer entstehen; sieherlielt mug man mit einer zusgtzliehen Arbeitsbelastung des Herzens bzw. Versehleehterung der Arbeitsbedingun gen reehnen.

Umgekehrt kann das Minutenvolumen eines solehen I-Ierzens bei Drueksteigerung versehleehtert werden als Ausdruek dafiir, dag es bereits an der Suffizienzgrenze arbeitete oder diese ttbersehritten hatte. Eine Zunahme des Minutenvolumens bei Blutdrueksteigerung wurde in den bier besprochenen Versuehen nieht beobaehtet. Es handelt sieh abet bei den am tterzen naeh Methylimidazol auftretenden Erseheinungen offenbar um Folgen der verinderten Kreislaufdynamik und nieht um spezifisehe Be-

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einflussung des I-Ierzmuskels durch das Methylimidazol; aueh die bei Abb. 3 beobachtete FunktionsstSrung des I-Ierzens war nicht unmittelbar durch alas Methylimidazol, sondern dutch zentralen Vagusreiz hervorgerufen.

Um nicht in Widersprueh zu den an der Katze angestellten Atropin- versuchen zu geraten, mu]] man annehmen, dag entweder die Ansprechbar- keit der parasympa~hischen Endapparate des Katzenherzens fiir Methyl- imidazol sehr viel grSger ist als bei Kaninchen oder dab die Wirkung des Atropins auf eine andere Weise zustande kommt.

Der Abstand der blutdrucksteigernden Dosis des Me~hylimidazols, welche man zu etwa 5 mg/kg veransehlagen kann, zu der mit~leren krampf- maehenden Dosis bei intramuskulirer Darreichung, die etwa 45 mg/kg betrigt, bzw. zu den sehleehter vergleiehbaren intraven6s krampfmaehenden Gaben ist als grog zu bezeiehnen, namentlich da sich die Krampfdosis auf nieht narkogisier~e Tiere bezieht. Dieser Abstand ist aueh in Hinsicht auf die Yerhiltl~isse anderer Analeptica, die Gremels 6 untersuehte, grog.

Die blutdrueksteigernde Wirkung hat das Methylimidazol mig den Analepficis gemein. Wie es von E ieh l e r und H i ldeb rand~ 7 fiir das Cardiazol, yon U h l m a n n s fiir Coramin besehrieben wurde, tritt die Methylimidazolwirkung aneh in Narkose ein.

Aueh die blugdrueksenkende Wirkung des lethylimidazols isg nichg ohne Beispid. Bereits die le~ztgenannten Autoren, neuerdings aber aush Regn ie r und Vleeschhouwer 9, sowie Gollwitzer-l~ieier ~0 berichten fiber voriibergehende BluMrueksenkung naeh Cardiazol bzw. Coramin, Erfahrungen, die immerhin Vorsieht bei intravenSser Injektion groger Mengen geboten erscheinen lassen. E i eh l e r und I t i l d e b r a n d t fiihrten das Verhalten auf Vagusreiz zuriiek.

Wenn vor kurzem Z inn i t z und v. B e r g m a n n li in Bestgtigung friiherer Befunde yon E ieh le r und I I i l d e b r a n d t die Blutdrucksteige- rung naeh tIalsmarkdurchschneidang beim Cardiazol vermissen, so ist in Beriicksiehtigung dieser und der vorher genannten Tatsac]aen die nahe pharmakologische Verwandtsehaft des Methylimidazols zur Gruppe der Ana- leptica auch fiir das Vertlatten des Kreistaufs erwiesen.

Wean ieh fiir das N[etJaylimidazol eine unmittelbare Herzwirksamkeit beim Kaninehen nieht naehweisen konnte, so steht das ebenfalls in Einldang mit dem Verhalgen tier Analeptica, woriiber H i l d e b r a n d t i~ eingehend be- richter hat. ~brigens sprechen auch eigene Versuche am gefensterten Frosch in diesem Sinne; bei einer Dosis yon 1 mg Methylimidazol/g hatte die mittlere HubhShe nach einer Stunde vielleich~ etwas mehr abgenommen als

6 Gremels, H.: Naunyn-Schmiedebergs Arch. 153, 36 (1930). -- 7 Eioh- ]er, O. u. ]~.Hildebr~ndt: Ebenda 116, 110 (1926). -- s Uhlmann, Fr.: Z. exper. Med. 43, 556 (1924). -- o Regnier, P. u. G. de Vleeschhouwer: Arch. int. de Pharm. 50, 65 (1935). -- lo Gollwitzer-lVieier, Kl.: Klin. Wschr. 1936, S. 508. -- 11 Zinnitz, F. u. E. v. Bergmann: Naunyn-Schmiedebergs Arch. 181, 335 (1936). - - 12 Hildebrandt, F.: Verh. d. Dtseh. Pharmako!. Ges. 1935, S. 89.

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das Mittel der Kontrollversuche. Bei einer so hohen Dosierung besagt das nicht viel, vermutlich spielen dabei schon Verschiebungen der H-Ionen- konzentration durch Austauschvorg~nge im Herzmuskel eine Rolle.

Die Vielzahl der Angriffspunkte des Methylimidazols bedingt mitunter die gewisse Willkiir des Wirkungsbfldes; ein fehlender Erfolg kann vielleicht in manchen F~llen auf Interferenzen solcher Teilwirkungen beruhen, indem beispielsweise start der beschriebenen zweiphasischen Reaktion die blut- drucksteigernde und -senkende Wirkung sich gegenseitig auslSschen.

Es wurde im vorhergehenden gezeigt, dal] die Blutdrucksenkung des Methylimidazols sicher nicht ausschliel~lich uuf zentraler oder peripherer Yaguserregung beruht. D~ das Vasomotorenzentrum bereits auf Mengen yon Methylimidazol anspricht, die, gemessen ~n der Empfindlichkeit der die normale KSrperstellung gew~hfleistenden Apparate als gering zu bezeichnen sind, mul~ man sehr wohl mit der MSglichkeit rechnen, dal~ sich bei intra- venSser Zlffuhr L~hmungserscheinungen seitens des Vasomotorenzentrums einstellen kSnnen, bevor sich eine Beeinflussung der KSrperstell- und Labyrinthreflexe nachweisen l~l~t. Andererseits k~nn die Blutdrucksenkung nach ~[ethylimidazol ~uch durch Abnahme des peripheren Widerst~ndes bedingt sein, eine Unte~scheidung auf Grund des zeitlichen Wirkungs- verlaufes ist nicht mSglich.

Zusammenfassung.

1. Methylimid~zol wirkt a uf den Blutdruck yon Katzen und Kaninchen, die mit Urethan narkotisiert wurden, in bestimmten Gaben steigernd, dariiber hinaus senkend. Diese Wirkung kann auch zweiphasisch verl~ufen, erst Senkung, dann Steigung oder (selten) umgekehrt.

2. Va.gusdurchschneidung is~ weniger, Atropinvorbehandlung (bei K~tzen) h~ufiger yon hemmendem Einflul~ ~uf die Blutdrucksenkung nach Methylimidazol.

3. Ausschaltung des gesamten Zentr~lnervensystems hebt die Wirk- samkeit yon Methylimid~zol auf den Blutdruck auf, ~m Riickenmarkstier ist sie abgeschw~tcht.

4. Eine unmittelbare Herzwirkung besitzt das Methylhaidazol nicht (Kaninchenversuche), ~:nderungen im Herz-Minuten-Volumen erfolgen erst mittelbar.