de medicina... · 27/05/2017 1 terapia etiotropă a infecţiei istoric •seroterapia a reprezentat...
TRANSCRIPT
27/05/2017
1
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine (cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline, inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g. forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
2
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
3
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici, conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim (parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală, realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g. sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide (AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
4
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice, stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
5
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin, fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele, interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
6
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
7
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană, la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină, streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
8
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican, cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar, o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
9
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
10
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi, pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar, o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
11
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular, intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
12
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici, conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
13
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice, stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
14
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
•daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
15
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
16
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
•daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic, interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
17
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican, cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline, inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
18
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular, intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
19
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici, conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim (parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală, realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice,
stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g. sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –
protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide (AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
27/05/2017
20
Terapia etiotropă a infecţiei
ISTORIC
• seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfârşitul
secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococică)
• Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infecţiei prin compuşi chimici,
conceptul de “glonţ magic” exprimând principiul de bază a acestei terapii: toxicitate
selectivă. A descoperit în 1909 salvarsanul, folosit în terapia sifilisului.
• în 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamidă, prontozil, experimentat iniţial în infecţia stafilococică şi streptococică pe animal, apoi testat cu succes în 1935 la om.
• în 1928 Alexander Fleming descoperă întâmplător efectul antibacterian al penicilinei
produsă de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
• Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la om, după 1940.
• în prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică (chimioterapice) sau prin
biosinteză (antibiotice) sunt folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
•
Microorganisme producătoare de antibiotice
•
• Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicină
eritromicină
kanamicină Bacillus spp
rifampicină bacitracină
streptomicină polimixină
tetraciclină
vancomicină
daptomicină
• Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaţia bacterie-antibiotic in vitro
• concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă
cultivarea unei tulpini bacteriene
• concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaţia bacterie-antibiotic in vivo
• bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei)
• bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eşec terapeutic)
• bacterii intermediare: CMI ≈ nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii)
Calităţile ideale ale unui agent terapeutic
• proprietăţi antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect –cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară
• proprietăţi farmacologice:
- lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă
- persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung
- bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR
- lipsa reacţiilor de sensibilizare
- lipsa interacţiunii cu alte medicamente
• condiţii de ordin economic
- preţ de cost scăzut
Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni
- după modul de obţinere
• diferenţierea în chimioterapice şi antibiotice a pierdut din importanţă
• termenul de antibiotice este acceptat pentru toţi agenţii antimicrobieni
- după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează
• anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- după efectul asupra microorganismelor
• -cid (omoară microorganismele)
• -static (inhibă microorganismele, cooperând cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni
- după mecanismul de acţiune
• inhibarea sintezei peretelui celular
• afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare
• perturbarea sintezei proteinelor celulare
• blocarea sintezei acizilor nucleici
- după spectrul de activitate
• spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
• spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală
- În funcţie de tipul de PLP implicate efectele secundare variază de la liza bacteriană,
la apariţia formelor filamentoase şi formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive
cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Farmacocinetica – difuzibilitate tisulară medie
- difuzibilitatea meningiană scăzută, dar bună la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaţia III ( intervine şi
creşterea permeabilităţii meningelui inflamat)
- Eliminate sub formă activă în concentraţii crescute în urină
- Concentraţii biliare mari – amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectivă toxicitate
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosinteză
- reprezentanţi: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina, procain penicilina
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete
semisinteză
a. Rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, nafcilina
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază
1. Peniciline
semisinteză
b. Distruse de penicilinaze
→ aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active față de unii bacili gram negativi
- p.o., parenteral
→ carboxipeniciline: ticarcilină, carbenicilina
→ ureidopeniciline: piperacilină, azlocilină, mezlocilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Pseudomonas
c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi:
- ampicilină & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilină & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilină & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilină & acid clavulanic
2. Cefeme
Cefalosporine I
- reprezentanţi: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic
Cefalosporine II
- reprezentanţi: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. anaerobi GN)
Cefalosporine III
- reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazonă, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoximă-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima şi cefoperazona au activitate şi pe Pseudomonas aeruginosa
2. Cefalosporine
Cefalosporine IV
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
Cefalosporine cu activitate anti-SARM
- reprezentanţi: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3
Cefamicine
- reprezentanți: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezistenţă importantă la ß-lactamaze
Oxacefeme
- reprezentanți: moxalactam (parenteral)
Carbacefeme
- reprezentanți: loracarbef (oral)
Glicopeptide
• reprezentanţi:
- glicopeptide: teicoplanină, vancomicină
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin
• mecanism de acţiune:
– vancomicina se ataşează la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala –D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
– efect bacteriostatic faţă de Enterococcus şi Staphylococcus
– derivaţii semisintetici au activitate antibacteriană îmbunătăţită, la telavancin efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de acţiune –perturbarea permeabilităţii mb. celulare
Glicopeptide
• spectru de activitate:
– bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus meticilino-rezistente şi tulpini S.pneumoniae şi Enterococcus spp multirezistente
– efect sinergic în asociere cu aminoglicozide şi rifampicina
– specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural rezistente la vancomicină
• Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. în tratamentul enterocolitei postantibiotice cu C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice: efect sistemic după administrare parenterală, cu bună
distribuţie în ţesuturi, eliminarea fiind predominant renală; după administrare orală
realizează concentraţii înalte în intestin
• fenomene adverse:
– oto- şi nefrotoxice
– vancomicina poate determina sindromul “omului roşu”
– strict i.v. – riscul flebitei
•
Fosfomicina – derivat de acid fosforic
- utilizat în asociere pentru a evita selecţia mutantelor
rezistente
- intervine în faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg – gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi
- bună difuzibilitate tisulară, se elimină prin urină în concentraţii crescute şi formă activă
Cicloserina – inhibă încorporarea D-alaninei în PG
- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizată din cauza accidentelor neurotoxice
Bacitracina – polipeptid de biosinteză cu spectru restrâns pe gram-pozitivi, numai în
aplicaţii topice din cauza toxicităţii.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice
Polimixine
- reprezentanţi: polimixina B, colistin (polimixina E )
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de acţiune – inserţie în membranele biologice cu dezorganizarea funcţiei de permeabilitate selectivă şi transport activ
- din cauza toxicităţii şi difuzibilităţii scăzute în ţesuturi utilizate în aplicaţii locale, excepţional în infecţii sistemice
- soluţii de polimixina B sulfat – aplicate pe suprafeţe, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienţilor imunocompromişi
(absorbţia intestinală scăzută)
- i.v., i.m. – difuzibilitate scăzută, nu ajunge în LCR
(posibilă administrarea intrarahidiană)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită
Lipopeptide
• reprezentanţi: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, în studiu)
• mecanism de acţiune: daptomicina se inseră ireversibil în membrana citoplasmatică şi produce pori cu scurgere a ionilor și depolarizare, ceea ce
determină în final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN şi moarte celulară
• spectru antibacterian:
•daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraţie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faţa de bacterii gram-negative, activitate minimă faţă de bacterii anaerobe
• Surotomicina – in studiu pentru diareea produsă de C. difficile
• proprietăţi farmacocinetice:
• daptomicina administrata i.v., realizează concentraţii active serice, la nivelul
tegumentului şi părţilor moi, dar nu în LCR, ţesut osos sau pulmonar (inactivatde surfactantul pulmonar)
• fenomene adverse: creşterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminoglicozide
- reprezentanţi: amikacină, gentamicină, kanamicină, netilmicină, plazomicină,
streptomicină, tobramicină
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina – active asupra M. tuberculosis
- Amikacina – activă asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina – piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru că mecanismul prin care penetrează AG în celula bacteriană este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- În asociaţie cu
- ß-lactamine acţionează sinergic → acţiune -cidă asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acţionează sinergic asupra piocianic
-
Aminoglicozide
• Mai active la pH alcalin
• Mecanisme de rezistenţă: inactivarea enzimatică este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă
• Farmacocinetica
– nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinală, nu sunt distruse în intestin -
realizează concentraţii mari ( streptomicina – BDA)
– uzual administrare i.m.
– difuzibilitate tisulară mediocră, limitată extracelular
– nu traversează bariera hematoencefalică, dar pot fi administrate intrarahidian
– eliminare renală
• Efecte adverse – ototoxice, nefrotoxice
• Amikacin-fosfomicină 5:2– efect sinergic; administrare în nebulizare în pneumonia de ventilație cu bacterii gram-negative
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Aminociclitoli
• Spectinomicină
• Trat gonoree
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe (excepţie P. aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia – rezistenţă naturală (cromosomală)
- Rezistenţa plasmidică – realizează printr-o enzimă care elimină activ tetraciclina din citoplasmă, prezentă la numeroase bacterii → nu mai pot fi utilizate azi în
infecţii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistenţa este încrucişată
- Sunt uşor absorbite din intestin, difuzează bine în ţesuturi, dar penetrează slab în LCR
- Administrare – p.o, i.m, i.v.
- Se elimină activ prin urină, bilă, fecale
- efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani determină coloraţia brună a dinţilor şi
afectează procesul de creştere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală
Glicilcicline
- reprezentanţi: tigeciclina (derivat minociclină)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu și Pseudomonas), anaerobi
- tigeciclina acţionează şi pe tulpini cu rezistenţă dobândită la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezistenţi
- tigeciclina se administrează i.v., fiind indicată în infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
– bacterii gram-negative arobe și anaerobe MDR (fără P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
– spectru larg (G+, G-), în studiu
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Fenicoli
- reprezentanţi: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii şi anaerobi
- natural rezistente – piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate să apară rezistenţă mediată plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica – rezorbţie digestivă bună şi foarte bună difuzibilitate în toate
compartimentele inclusiv intracelular şi SNC
- eliminare renală sub formă inactivă
- efecte secundare – toxicitate medulară – utilizare scăzută
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Macrolide
- Reprezentanţi:
- Gen 1: eritromicină, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicină, claritromicină, diritromicină
- efect bacteriostatic, dar la concentraţii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activă pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activă asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistenţa faţă de macrolide este încrucişată
- Efecte secundare – hepatotoxice la gravide
creşte nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepţie tulpinile S.aureus cu rezistenţă tip MLSB constitutivă)
- proprietăţi farmacocinetice: administrare orală, bună absorbţie intestinală,
realizează concentraţii active în ţesuturi dar nu în LCR, bună penetrabilitate
intracelulară., eliminare predominant biliară
- fenomene adverse: intoleranţă gastrică, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Lincosamide
- reprezentanţi: clindamicina
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi
- Clindamicina f activă pe anerobi, în special Bacteroides
- C. difficile natural R – p.o. – enterocolita pseudomembranoasă post-antibiotice
- p.o., i.v.
Streptogramine
- reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină, linopristin/flopristin
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistenţa la ß-
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este
bactericidă
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală
Oxazolidinone
- Reprezentanți: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
Quinolonil oxazolidinone
– cadazolid
– Activitate împotriva C. difficile
– În studiu
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Chinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil
generaţia 1 (chinolone)
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
Fluorochinolone
generaţia 2
- reprezentanţi: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Fluorochinolone
generaţia 3
– reprezentanţi: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
– spectru de activitate: > generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai
active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia
generaţia 4
– reprezentanţi: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
– spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe
Benzochinolozine
- Levonadifloxacin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoză, lepră, MAC), coci gram-
pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvoltă rapid rezistență
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei
Rifaximina
-Biodisponibilitate orală redusă → tratament diareea călătorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicații: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatică
-
-
-
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: sulfizoxazol
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacţionând cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi cu excepţia P. aeruginosa, A.israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de M.leprae
- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele,
interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Iclaprim
• structură chimică şi mecanism de acţiune asemănătoare cu trimetoprim, dar cu efect bactericid;
• spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-rezistenţi, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezistenţi; in vitro a
demonstrat activitate faţă de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
• proprietăţi farmacocinetice: administrare i.v.sau orală, eliminare preponderent
urinară; studii clinice în infecţii cutanate sau de părţi moi.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei
bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme ușoare/medii; vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)
Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar în ITU
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
şunturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea şi identificarea agentului etiologic
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infecţiei
particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice, stări de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active
selectarea unor mutanţi rezistenţi
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizează informaţii reale
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
-
- rezistenţă naturală
• reprezintă un caracter de specie;
• contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a
unui antibiotic
- rezistenţă câştigată
• atribut de tulpină;
• permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistenţa la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin:
- presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor
- răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente.
Toleranța bacteriilor la antibiotice
• Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleranță.
– Variante fenotipice (nu mutanți!) ale bacteriilor care se divid
– Celule dormante, care nu cresc
• Rol în apariția mutanților rezistenți la antibiotice
• Sunt omorâte lent
• Își reiau creșterea când scade concentrația antibioticului → recădere
• Este nevoie să fie descoperite antibiotice care omoară și bacteriile care se divid, și pe cele dormante
Rezistenţa la antibiotice
După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică
1. Bacteriile în faza logaritmică – cele mai sensibile
staţionară – mai puţin sensibile
stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente până la reactivarea
infecţiei
2. Bacteriile care pierd ţinta antibioticului devin la nivel populaţional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)
Rezistenţa genetică
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţintamoleculară a antibioticului
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R frecvent la multiple antibiotice
- Genele plasmidice codifică enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poartă gena de rezistenţă, fondul plasmidic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene se amplifică ( îşi manifestă rezistenţa şi la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poartă plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în
absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezistenţă plasmidică)
- sub presiunea selectivă a antibioticelor (agenţi terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambientului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Cauze:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare – aminoglicozide
- nucleul activ comun – tetracicline
- receptor comun – peniciline, macrolide
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin :
1.Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L
2.Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc
NU 2 antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizării (în
special în spitale sau hrana animalelor)
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezistenţă
Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene
1. antibioticoterapie de primointenţie funcţie de examenul clinic
• administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei
• spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul – boală
infecţioasă clasică. E.g. scarlatina, febra tifoidă
• patologie infecţioasă actuală e dominată de sindroame polietiologice (sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibioticoterapia
• putem recurge la antibiotice de rezervă dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun. E.g. infecţii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUŢII – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenţie – funcţie de antibiogramă
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă
- modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular
- modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei)
- substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică)
- inactivarea enzimatică a antibioticului
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
1.tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa. E.g. Sepsis la gazda imunocompromisă, meningite purulente
2.tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structurile vasculare)
3.obţinerea efect -cid în bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenţia selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durată
Mecanisme de acţiune
Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
• indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
• aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele administrate separat
• sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia
blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam –protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
• antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din asociaţie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina) + unul -cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului faţă de fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77