das meningokokken-netz - meningococcus: startseite
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Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Das Das MeningokokkenMeningokokken--NetzNetz
mit ersten Ergebnissen aus 2007mit ersten Ergebnissen aus 2007
www.meningokokkenwww.meningokokken--netz.denetz.de
C. Müller1, U. Vogel2, B. Rippberger1, J. Seyfarth1, M. Frosch2, R. Berner1
für das Meningokokken-Netz
1 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Freiburg2 Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Universität Würzburg
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Aktueller Fall
17-jähriger Patient
seit dem Morgen schlapp, am Vorabend noch mit Freunden unterwegs
seit wenigen Stunden Fieber
zuhause kollabiert
Verständigung des Notarztes
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Aktueller Fall
Patient ansprechbar
hypoton (RR systolisch 66 mmHg), stabilisiert nach Volumengabe (200 ml Bolus)
einzelne winzige „Pünktchen“ auf der Haut
Mit Sondersignal in die Kinderklinik
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Aktueller Fall
Während des Transportes Blutdruck immer niedrig
Hauteinblutungen nehmen etwas zu
Vitalparameter: – RR syst. 55 mmHg– SaO2 100%– Temp. 39°C
Patient schläfrig, aber ansprechbar
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Aktueller Fall
Sofortige Lumbalpunktion (5 Zellen/µl)
Gabe von Dexamethason und Cefotaxim i.v.
Gleichzeitig Volumengabe
Start Dobutamin über peripheren Venenkatheter
Intubation und ZVK-Anlage
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Aktueller Fall
Kreislaufinsuffizienz (Suprarenin, Arterenol, Vasopressin, Dobutamin)
Azidose (NaBic-Gabe)
DIC (3 FFP, 2 TK)
Gabe von aktiviertem Protein C
Lungenödem
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Aktueller Fall
Exitus letalis nach 8 h Behandlung / 24 h Erkrankung
Im Liquor Neisseria meningitidis Gruppe C
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Meningokokken-Infektion: 4 Variablen
Exposition gegenüber Exposition gegenüber MeningokokkenMeningokokken
Besiedelung der Besiedelung der nasonaso--orooro--pharyngealenpharyngealen SchleimhautSchleimhaut
Penetration der Penetration der nasonaso--orooro--pharyngealenpharyngealen Schleimhaut Schleimhaut
Meningokokken überleben im Meningokokken überleben im BlutstromBlutstrom
Generalisierter Generalisierter EndothelschadenEndothelschadenMultiorganversagenMultiorganversagen
2. Virulenzfaktoren2. Virulenzfaktoren
3. Wirtsfaktoren3. Wirtsfaktoren
1. Epidemiologische Faktoren1. Epidemiologische Faktoren
4. Schwere der Erkrankung4. Schwere der Erkrankung
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Untersuchung von Wirtsfaktoren
Systematische Erhebungder Schwere derErkrankung
Epidemiologische Analyse
Untersuchung von Virulenzfaktoren
Das Meningokokken-Netz
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1. Epidemiologie
Surveillance durch das Nationale Referenzzentrum für Meningokokken (NRZM) in Würzburg– im Auftrag des RKI
Clusteranalyse– Ausbreitung hochvirulenter Stämme
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• apathogen• 1960 Gene
N. meningitidisST-53 (α14)
2. Virulenz-Faktoren
N. meningitidisB MC58
• hochvirulent• 2079 Gene
N. meningitidisA Z2491
• hochvirulent• 2065 Gene
Allgemeines Allgemeines MeningokokkenMeningokokken--GenomGenom„„corecore genomegenome““
Genom für Genom für VirulenzfaktorenVirulenzfaktoren„„pathogenomepathogenome““
1770(85%)
4589129
134
105
56
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3. Wirtsfaktoren
Inzidenz invasiver Meningokokkeninfektionen bei Geschwistern versusInzidenz in der Normalbevökerung
1/3 des relativen Risikos durch genetische Wirtsfaktoren 6
Entwicklung spezifischer Antikörper ist der wichtigste schützende Immunmechanismus 7
– Säuglinge mit abgeklungener Leihimmunität besonders empfänglich– Mit zunehmendem Alter Entwicklung schützender Antikörper, u.a. anhand
von Besiedlung apathogener Meningokokkenstämme 8
– Impfungen erfolgreich
Bildung spezifischer Antikörper etwa eine Woche nach Besiedelung
– Die initiale Abwehr ist angewiesen auf Mechanismen der unspezifischen Immunität
6 Haralambous, Epidemiol Infect 20047 Pathan, Arch Dis Child 20038 Goldschneider, J Exp Med 1969
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Alternative Alternative KomplementKomplement--AktivierungAktivierung
Mannosebindendes
Lectin
C4C2
MembraneAttack
ComplexC5b C9
C3b
C3+B+D
ProperdinC3-Convertase
Fakt
or H
3. Wirtsfaktoren
Aktivierende BakterienAktivierende Bakterien--KomponentenKomponentenLipopolysaccharide, Lipoproteine, Teichonsäuren, PG Monomere, Toxine
ZytokinZytokin--AktivierungAktivierung
TNFαIL1
INFγIL6IL8IL10
GerinnungsGerinnungs--AktivierungAktivierung
Protein CPAI1tPA
toll like Rezeptoren LPS bindendes ProteinTLR2, TLR4, TLR10
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4. Schwere der Erkrankung
Erfassung mittels eines einseitigen, Score-basierten Fragebogens– Für 2007 retrospektiv
an alle Kinderkliniken in Deutschland
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Untersuchung vonUntersuchung vonVirulenzfaktorenVirulenzfaktoren
Microarray-Analyse
VergleichendeUntersuchung des Genomsaller eingesandten Stämmeunter in vivo - Bedingungen
SurveillanceSurveillance desdesNationalen ReferenzzentrumsNationalen Referenzzentrums
für Meningokokkenfür Meningokokken
Schwere der ErkrankungSchwere der Erkrankung
Strukturierter, scorebasierterFragebogen
Untersuchung von Untersuchung von WirtsfaktorenWirtsfaktoren
Das Meningokokken-Netz
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Schwere der ErkrankungSchwere der Erkrankung
Strukturierter, scorebasierterFragebogen
Ergebnisse 2007
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Ergebnisse 2007
436 Meldungen an das RKI
388 Meldungen an das NRZM – NRZM-Melderate von 80%– 199 Fälle < 18 Jahre
geschätzt 224 Fälle < 18 Jahre
96 Meldungen an das Meningokokken-Netz– Schriftlicher und ggf. telefonischer Kontakt zu allen pädiatrischen
Abteilungen in Deutschland
Melderate von 43%– innerhalb der pädiatrischen Subpopulation
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Klassifikation
Klassifikation durch die behandelnden Ärzte:
Klassifikation anhand klinischer Angaben:
0
3641
23
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
fokal meningitisch septisch fulminant
0
73
12 15
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
fokal meningitisch septisch fulminant
Fulminant:schwere Sepsis mit Multiorganversagen (mind. kardiorespiratorisches Versagen)
Septisch:Sepsis ohne Liquorpleozytose und ohne Multiorganversagen
Meningitisch:Meningitis mit Liquorpleozytose
Fokal:ohne Meningitis, ohne Sepsis, z.B. als eitrige Arthritis
%
%
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2223
8
2 23
21
4 4
12
0
3
1 1
7
4
0
5
10
15
20
25
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Epidemiologie
Häufigkeitsgipfel im Säuglings- und Kleinkindalter
Alter in vollendeten Jahren
Anzahl Fälle
männlich: 47weiblich: 49
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13
10
14
6
5
8
3
10
5
11
6
5
0
2
4
6
8
10
12
14
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Epidemiologie
Häufigkeitsgipfel im ersten Quartal
Erkrankungsmonat
Anzahl Fälle
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Klinik
4852
0
10
20
30
40
50
60
70
JA NEIN
% Nackensteife
75
25
0
20
40
60
80
100
JA NEIN
% Fieber (Temp. > 38,4°C)
25
32
40
0
10
20
30
40
50
60
keine flohstichartig flächenhaft
% Hauterscheinungen
1
24
47
1216
0
10
20
30
40
50
60
keine Tag 0 Tag -1 Tag -2 Tag -3
% Prodromalsymptome
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Therapie
4
96
0
20
40
60
80
100
JA NEIN
% präklinische Antibiotika
71
29
0
20
40
60
80
100
JA NEIN
% Steroide
64
36
0
20
40
60
80
100
JA NEIN
% Intensivstation
86
93 2
0
20
40
60
80
100
NEIN 1 Tag 2-5 Tage >5 Tage
% Beatmung
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Therapie
Katecholamine:– bei 16%
• 4% Noradrenalin• 3% Adrenalin• 11% Dopamin• 9% Dobutamin• einmal Vasopressin
Organersatzverfahren:– einmal Plasmapherese– einmal CVVH
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Residuen:
Outcome
(2%)2Fragliche Residuen
(1%)1Arthritis
(2%)2Neurolog. Probleme
(3%)3Hörschädigung
(4%)4Hautnekrosen
78
13 9
0102030405060708090
100
überlebt ohneResiduen
überlebt mitResiduen
verstorben
Prozent
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Outcome
0 0
9 10
1 1
60
10
4
0
10
20
30
40
50
60
verstorben Residuen gesund
meningitischseptischfulminant
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Matching mit den NRZM-Meldungen
Matching in 79%– von NRZM- und Meningokokken-Netz-Fällen
79
21
0
20
40
60
80
100
JA NEIN
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Zusammenfassung
Bisher einmalige Verbindung von Aussagen über den Erreger mit Aussagen über den klinischen Schweregrad der Erkrankung
Zuverlässige Matchingrate von 79%
Hohe Rücklaufquote von 43% für 2007
Aussagefähige klinisch-epidemiologische Beschreibung des Patientenkollektives im retrospektiven Teil der Studie
Seit 2008 prospektive Erfassung inklusive genetisch-immunologischer Untersuchung der Patienten
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Mitmachen – Danke !!!
Bei jedem Patienten mit invasiver Meningokokken-InfektionMeningitis – Sepsis – Waterhouse-Friderichsen-Syndrom
Patienten-Fragebogen
Aufklärungsformular
Einverständniserklärung
www.meningokokken-netz.de5 ml EDTA 5 ml EDTA –– BlutBlutundund
4 ml Serum (4 ml Serum (abgesertabgesert!)!)
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