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Dr. José Ignacio Lao Villadóniga

Email1: [email protected]


Curso de Postgrado de Medicina del Envejecimiento Fisiológico

Genética y envejecimiento

1. Introducción a la Genética y a la Genética Médica.

2. De mutaciones a polimorfismos genéticos: La Genética en la evaluación de riesgos. El modelo multifactorial.

3. Análisis genético en enfermedades cardiovasculares.

4. Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial.

5. Farmacogenética y Farmacogenomia.

6. Genética en el deterioro cognitivo: Enfermedad de Alzheimer.

Dr. José Ignacio Lao VilladónigaMédico, especialista en genética clínica, COMB 41722




S XIX

S XX













S XX




26 de junio de 2000




Caenorhabditis elegans19.000 genes

Mycoplasma genitalium500 genes

Streptococcus pneumoniae2300 genes

Mus musculus29.000 genes








Homo Sapiens27.000 genes








Homo Sapiens27.000 genes










1956

Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas vol. 42: pages 1-6, 1956.

1953James D. Watson and Francis Crick were the two co-discoverers of the structure of DNA.







METACÉNTRICOS ACROCÉNTRICOSSUBMETACÉNTRICOS







(Esta imagen se ha tomado de Tokyo Medical College)

Recombinación y Meiosis: Garantías para conservar la transmisión del patrimonio genético

Meiosis: Es el proceso de división celular en el que se forman los gametos haploides a partir de células germinales diploides. Este tipo de división resuelve el problema de evitar que el tamaño del genoma se duplique en cada generación de un organismo sexual. Los errores en la meiosis son responsables de las principales anomalías cromosómicas.

Meiosis I o "división reductora"46 cromosomas → 23 cromosomas

contenido 2n de DNA → contenido n de DNA

diploide → haploide

Meiosis II Es funcionalmente idéntica a la mitosis de las células somáticas, excepto que sólo hay presentes 23 cromosomas.




85% 15%

50%98% 2%

0,7%




+2n + 1 = 3n

=




+ 1/660

DOWN







EDWARD-18

1/5.000




1/10.000

PATAU-13




47, XY+X 1 en 1.0001 en 2.500

45, X0




DELECIÓN




4p-

5p-

18q-




DUPLICACIÓN




9 p+

10 q+

15 q+

+

+

+




TRANSLOCACIÓN




DE LA CITOGENÉTICA A LA GENÉTICA MOLECULAR




SALUD FETAL: DIAGNÓSTICO PRENATAL

Microarrays de Hibridación Genómica Comparativa (aCGH, en inglés)




1953James D. Watson and Francis Crick were the two co-discoverers of the structure of DNA.










Del Cromosoma al Gen




Gene, locus, lociallele, genotype, Phenotype,

Gene




Locus

Loci




Allele Gene versions




Dónde tenemos material genético?



Email2: [email protected]: http://www.ac-rennes.fr/pedagogie/svt/cartelec/cartelec_lyc/premiere_s/vegetal/adn/adn.htm

EL Ácido desoxirribonucleico o ADN es una doble cadena compuesta de:

un azúcar pentosa, la desoxirribosa;

-una base nitrogenada (adenina unida con timina, o citosina unida con guanina)

- grupo fosfato que une los azúcares con las bases nitrogenadas conformando nucleótidos.

Tres nucleótidos conforman un codón. Se requiere un promedio de mil codones para conformar un gen o sea la unidad responsable por la herencia de una determinada característica del organismo.







ADN

ARN

PROTEÍNA

ADN polimerasa

ADN ADN

ARN polimerasa

ADN ARN

Ribosoma

ARN Proteína

REPLICACIÓN

TRANSCRIPCIÓN

TRADUCCIÓN

El flujo de la información genética

RETRO-TRANSCRIPCIÓN




Independientemente del origen étnico los humanos comparten el 99,8% de similitudes a nivel genético.

Las diferencias surgen en la diferentes versiones que existen de cada gen y las frecuencias en las que estas se combinan en cada población.




El genotipo es la combinación total de todos los genes de un individuo (el conjunto de genes). Representa el potencial genético particular.

El fenotipo representa la expresión del genotipo determinando las características anatómicas, bioquímicas, fisiológicas y de comportamiento que observamos en cada individuo (el conjunto de rasgos).

Una mutación es cualquier alteración en la estructura de esta secuencia que puede tener una traducción en la función o no.

Un gen representa la secuencia del ADN conteniendo la información

que de lugar a una proteína estructural o funcional específica.




Cuando la mutación de forma aislada NO es suficiente para que se manifieste todo un fenotipo clínico estamos en presencia de un polimorfismo genético.

Los polimorfismos genéticos aparecen con relativa frecuencia (siempre mucho más del 1%) en la población general siendo identificables en una determinada proporción tanto en población control como en individuos que presenten un rasgo concreto.

Cuando un polimorfismo genético aparece más representado en una proporción estadísticamente significativa asociado a determinado rasgo fenotípico, puede ser considerado como marcador para el mismo.

Por su naturaleza, jamás esta asociación será del 100%, por lo que siempre encontraremos individuos que lo presenten sin que manifiesten el fenotipo.




A

GC

T

GGT

A

CC

MUTACIÓN

G

G

A

A

A

T

TC

CC

> 1% polimorfismo-NO Sindrómico

-NO diagnóstico, sólo lleva implícito riesgos (susceptibilidad)

Nutriente 1

Tabaco

Ejercicio

PAHs

Riesgo/Susceptibilidad

Escenario MULTIFACTORIAL

gen 1, versión A

gen 2, versión B

gen 3, versión A




ESCENARIO 1

1 gen – 1 mutación familiar

Una certeza diagnóstica

F = (G)a

varios genes – diversas variaciones en ADN

Tendencias variables

ESCENARIO 2

polimorfismos

F = G x A




CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES

GENÉTICAS

1. MAGNITUD DEL DEFECTO: MACRO/MICROMUTACION

2. UBICACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO

3. SITIO DE EXPRESIÓN DE LOS GENES

4. FUNCIÓN DE LOS GENES (estructurales o enzimáticos)

5. TIPO DE HERENCIA

6. TIPO DE MUTACIÓN




CROMOSÓMICA GÉNICA

NUMÉRICA

2n+1ESTRUCTURAL

MAGNITUD DEL DEFECTO: MACRO/MICROMUTACION




locus

loci










C19 C20

C21 C22




CX

CY




ADN NUCLEAR

ADN MITOCONDRIAL

UBICACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO




PRIMARIAS

SITIO DE EXPRESIÓN DE LOS GENES

SECUNDARIAS




ESTRUCTURAL

FUNCIÓN DE LOS GENES (estructurales o enzimáticos)

ENZIMÁTICA




SEGÚN EL TIPO DE HERENCIA

AUTOSÓMICO DOMINANTES

AUTOSÓMICO RECESIVAS

DOMINANTES LIGADAS AL X

RECESIVAS LIGADAS AL X

POLIGÉNICAS Y MULTIFACTORIALES




PATRÓN AUTOSÓMICO DOMINANTE




PATRÓN AUTOSÓMICO RECESIVO







Para un trastorno dominante ligado al cromosoma X: si el padre porta el gen anormal X, todas sus hijas heredarán la enfermedad y ninguno de sus hijos varones la padecerá.

Si la madre porta el gen anormal X, la mitad de sus hijos (hijase hijos) heredarán la tendencia a la enfermedad.

Ejemplos:Raquitismo hipofosfatémicoIncontinencia Pigmenti tipo ISíndrome de Rett







LIGADA AL Y







Pedigree en Herencia Mitocondrial

MELASMitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes

MERRF Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers




Pedigree – árbol genealógico







I. Enfermedades causadas por trinucleótidosen expansión.

II. Enfermedades causadas por deleciones y disomías uniparentales.

III. Enfermedades causadas por mutaciones puntuales.

IV. Enfermedades genéticamente heterogéneas.

TIPO DE MUTACIÓN




CGG FRAXA

CAG HD, SCAs, DRPLA

CTG STEINERT, SCA8

GAA FRDA

TRINUCLEÓTIDOS EXPANDIDOS

ATTACTGATAACGGCGGCGGCGGCGG...ATCTTAACGA

(CGG)nNormal si n= 6-44Premutado si n=55-200Mutado si n>200




ATAXIA LOCUS NORMALENFERMO

SCA1 6p22-p23 6-39 CAG 41-81 CAG

SCA2 12q23-q24 <29 CAG >35 CAG

SCA3 14q32.1 <36 CAG > 66 CAG

SCA6 19p13 <16 CAG >21 CAG

SCA7 3p12-p21.1 <18 CAG >30CAG

SCA8 13q21 16-91 CTG 107-127 CTG

DRPLA 12pter-p12 7-23 CAG 55-88 CAG

FRDA 9q13-21 7-34 GAA 60-124 GAA




DELECIONES DE GENES

Y

DEFECTOS MOLECULARES QUE SE COMPORTAN COMO

DELECIONES




SMA I

SÍNDROME DE WERDNIG-HOFFMAN

SMA II

SÍNDROME DE KUGELBERG-WELANDER

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

5q13




SÍNDROME DE PRADER WILLI

15q11-q13------------SNPRN




DUPLICACIÓN GÉNICA COMO CAUSA DE ENFERMEDAD NEUROGENÉTICA

CHARCOT-MARIE-TOOTH 1A




DISTONIA PROGRESIVA HEREDITARIA SENSIBLE AL TRATAMIENTO CON L-DOPA (HPD/DRD)

Exón 4 (nt25) del gen de la GTP CH I con la mutación C-A que se traduce en el cambio Arg178Seren la cadena aminoacídica.

Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, April 1997, Vol.62(4):420




ENFERMEDADES MITOCONDRIALES




La evaluación en Genética Clínica







De mutaciones a polimorfismos genéticos:

La Genética en la evaluación de riesgos. El modelo multifactorial.

GENÉTICA EN MEDICINA ANTIAGING




ENFERMEDAD COMPLEJA

P.ej, cáncer

SINDRÓMICO

NO SINDRÓMICO




G/A




Mutación

Frecuencia <1%, son responsables de unsíndrome hereditario:

-Se debe a mutaciones en un gen.

-Acumula significativamente en familias pudiendo trazarse un patrón de transmisión.

-El curso clínico suele ser similar entre los miembros afectados en la familia (se puede trazar una historia natural de la enfermedad).

-El debut de la enfermedad entre los casos afectados es casi siempre precoz(en edades tempranas, como media siempre antes de los 60 años).

-Puede anticiparse el debut de los síntomas con el paso de las generaciones.

Polimorfismo

Frecuencia >1%

-Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.

-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.

-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).

-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).

SINDRÓMICO

G/A

NO SINDRÓMICO




Ambiente

GenesMUTACIÓN

POLIMORFISMOS




Patrón de transmisión Autosómico-Dominante en casos sindrómicos

-Historia familiar positiva: aprox. 50% cada generación

-Afecta ambos sexos por igual.

-Debut de los casos a edades tempranas (antes 60 años).

-Puede haber más de 1 T primario en el mismo individuo.




. Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario por mutaciones en los genes BRCA1/BRCA2.

Guías de consenso de los criterios clínicos de cáncer de mama familiar/hereditario.

Criterios de alto riesgo:� Un caso de cáncer ≤ 40 años.� Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en el mismo individuo.� Dos o más casos de cáncer de mama en la familia, uno de los cuales es menor de

50 años o bilateral.� Un caso de cáncer de mama ≤ 50 años o bilateral y un caso de cáncer de ovario en

familiar 1º ó 2º grado.� Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos un caso de ovario) en familiares

de 1º ó 2º grado.� Dos casos de cáncer da ovario en familiares de 1º ó 2º grado.� Un caso de cáncer de mama en varón y familiar de 1º ó 2º grado con cáncer de

mama u ovario.

BRCA1 0.32%

BRCA2 0.6%

SINDRÓMICO




. Síndrome de Cáncer de Colon Hereditario NO Polipósico (HNPCC) por mutaciones en los genes MLH1, MSH2, MSH6. Predispone a cáncer de colon y endometrio.

Criterios Ámsterdam I

Al menos tres parientes afectados de cáncer de colon y que además cumplan:

� uno en primer grado de los otros dos

� en dos generaciones sucesivas

� al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años.

Criterios Ámsterdam II, Son iguales a los Ámsterdam, con una diferencia:

� no hace falta que sean los tres miembros afectados de cáncer de colon, sino que pueden estar afectados con otro de los tumores asociados a síndrome HNPCC, como por ejemplo endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal, estómago, ovario, vías biliares.

Criterios de Bethesda

� Individuos con cáncer en familias que cumplen criterios de Ámsterdam.

� Individuos con dos tumores relacionados con HNPCC, incluyendo tumores colorrectales sincrónicos o metacrónicos o asociado a tumores extracolónicos.

� Individuos con cáncer colorectal y un pariente en primer grado con cáncer colorectal y/o tumor relacionado con HNPCC diagnosticado antes de los 45 años y/o adenoma colorectal antes de los 40 años.

� Individuos con cáncer colorectal o de endometrio antes de los 45 años.

� Individuos con cáncer colorectal derecho con patrón histológico indiferenciado diagnosticado antes de los 45 años.

� Individuos con cáncer colorectal de células en anillo de sello diagnosticados antes de los 45 años

� Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 40 años

SINDRÓMICO




Un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población, siempre con una frecuencia superior al 1%.

NO SINDRÓMICO

POLIGÉNICO

MULTIFACTORIAL

MODIFICABLE

- Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.

-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).

-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).

-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.




Los polimorfismos interactúan entre sí (antagonismo-adición) y con los factores no genéticos:

No podemos cambiar los genes pero sí podemos actuarsobre su expresión

Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction:evidence of a gene−gene interaction.Nature 429, 446-452 (27 May 2004)

Genetic Contribution to Aging: Deleterious and Helpful Genes Define Life Expectancy. (J.I.Lao, et al.)Volume 1057 published December 2005Ann. N.Y. Acad. Sci. 1057: 50–63 (2005). doi: 10.1196/annals.1356.003… “the process of aging can be regarded as a multifactorial trait that results from an interaction between stochastic events and sets of epistatic alleles that have pleiotropic age-dependent effects”…




MODELO MULTIFACTORIAL EN ENFERMEDADES COMPLEJAS

TIEMPO

FACTORES GENÉTICOS

EFECTOS AMBIENTALESNO

MODIFICABLES

MODIFICABLES




MODELO MULTIFACTORIAL EN ENFERMEDADES COMPLEJAS

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL




VARIABILIDAD INTRA-INDIVIDUAL

2. La efectividad de las MEDIDAS PREVENTIVAS (acción sobre factores modificables) depende del momento en que realicemos la valoración de la carga genética (análisis genético) siendo siempre inversamente proporcional a ésta.

1. La variabilidad intra-individual depende del efecto de los factores modificables en función del tiempo.

G=A

G<A

G>A




OBJETIVO DE LA MEDICINA A.A

Ralentizar hasta DETENER el efecto de los factores ambientales NO MODIFICABLES que condicionan la variabilidad intra-individual.




MULTIFACTORIAL

varios genes – diversas variaciones en ADNpolimorfismos

ValoraciónGenética(Test ADN)

ValoraciónGenómica

Recomendaciones Personalizadas




Email2: [email protected] DE LA MEDICINA GENÓMICA APLICADA A LA MEDICINA PREVENTIVA

ESTADO INTERMEDIO

>Colesterol T

>LDLc

<HDLc

>Triglicéridos

>Glucemia

ESTADO FINAL

M. PREVENTIVATRADICIONAL

Salud Enfermedad

SALUD COMO ESTADO FINAL

ESTADO INTERMEDIO

<Colesterol T

<LDLc

>HDLc

<Triglicéridos

<Glucemia

¿Qué aporta la GENÓMICA en la medicina preventiva?




POLIMORFISMOS: Método de análisis

Detección SUBCLÍNICA

Microarrays

BioChips de ADN




EJEMPLOS

INTERVENCIÓN PREVENTIVA basada en el análisis de POLIMORFISMOS GENÉTICOS




Polimorfismos: Ejemplos

Ejemplo : riesgo vascular





Ejemplo : riesgo vascular

Tabla 1 METABOLISMO LIPÍDICO 0,16

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 BAJO MEDIO ALTO Evaluación para METABOLISMO LIPÍDICO: Riesgo bajo. Sin necesidad de intervención especial.

SNP GENOTIPO RIESGO ASOCIADO

APOA1-75 G>A G/G Bajo

APOB Arg3480Trp Arg/Arg Bajo APOB Arg3500Gln Arg/Arg Bajo APOB Arg3531Cys Arg/Arg Bajo APOE Alelos *2, *3, *4 Cys112Arg, Arg158Cys E3/E3 Bajo CETP Arg451Gln Arg/Arg Bajo CETP TaqlB B1/B2 B1/B2 Medio PON1 Gln192Arg Gln/Gln Bajo SREBF2 Gly595Ala Ala/Ala Alto NPY Leu7Pro Leu/Leu Bajo





Ejemplo : Osteoporosis

RIESGO OSTEOPOROSIS

0,67

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 BAJO MEDIO ALTO

Evaluación para RIESGO OSTEOPOROSIS: Riesgo medio. Ver recomendaciones adjuntas.

SNP GENOTIPO RIESGO ASOCIADO

COL1A1 1546 G>T G/G Bajo ESR1 IVS1 -397 T>C p>P (Pvull) P/P Alto

VDR b>B B/B Alto

Evitar alimentos que aporten ÁCIDO OXÁLICO: acelga, espinaca, remolacha y cacao.

Inhibidores leves de la absorción: ÁCIDO FÍTICO

Alimentos a regular:

cereales no panificados (la fitasa de la levadura lo degrada)

cacao





Ejemplo : DETOXIFICACIÓN-ESTRÉS OXIDATIVO

FASE IIMETABOLITOS

½ REACTIVOS

ESTRÉSOXIDATIVO

TOXINAS

DROGAS

MEDICAMENTOS

ALIMENTOS (hidrocarburos policíclicos aromáticos (PAHs): humos, carnes quemadas)

FASE I

POLIMORFISMOS GENÉTICOS

CYP1A1CYP1B1CYP2D6

METILACIÓN….COMTACETILACIÓN….NAT2CONJUGACIÓN P/GLUTATION…GSTP1,M1PROTECCIÓN OXIDATIVA….SOD





Ejemplo : DETOXIFICACIÓN-ESTRÉS OXIDATIVO

SITUACIONES DE ESTRÉS

SITUACIÓN IDEAL:

FASE I RÁPIDA

FASE II RÁPIDA

FASE I LENTA

FASE II LENTA

FASE I RÁPIDA

FASE II LENTA

SITUACIÓN NORMAL:

FASE I LENTA

FASE II RÁPIDA




Secuencias repetidas TTA GGG

Telomerasa: repone estas secuencias en células germinales y cancerosas







TTA GGG

Acortamiento acelerado en mitosis (pérdida de material genético)

Otras mutaciones (en células que no se dividen)

En ambos tipos de células, según sus funciones hay sitios más vulnerables que otros:-Mitocondrias-membranas




FACTORES MODIFICABLES FACTORES CONSTANTES

Valoración Nutricional Historia Personal y Familiar

Hábitos y Estilo de Vida Polimorfismos genéticos

Bioquímica analítica Genes (mutaciones) y/o Polimorfismos genéticos

Lipidograma Genes-Metabolismo lipídico

Homocisteina Genes metab. folato

Fibrinógeno/PTT Genes-Trombofilia

Exámen Físico/Edad biológica Edad cronológica, genética

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO




RESUMEN ESTRATEGIA DE ANÁLISIS GENÉTICO

ANAMNESIS APP + APF

SINDRÓMICO-FAMILIAR POLIGÉNICO MULTIFACTORIAL

Dificil prevención, la estrategia pasa por la detección precoz.

Fuera del marco de una consulta (servicio) de “Medicina Antiaging”

Identificación lo más objetiva posible de los factores de riesgo tanto genéticos como no genéticos = Elección del mejor test de análisis

genético disponible

Personalización de estrategias de prevenciónactuando sobre los factores de riesgo no genéticos que inciden negativamente sobre los factores de riesgo genético identificados.

Es la clave de éxito de todo servicio de medicina preventiva, incluyendo la “Medicina Antiaging”.







Genetic analysis of cardiovascular diseases




ESCENARIO 1



F = (G)a

varios genes – diversas variaciones en A


ESCENARIO 2

polimorfismos

F = G x A




ESCENARIO 1



F = (G)a AUTOSÓMICO-DOMINANTE

Hipercolesterolemia Familiar (clásica)- Gen R-LDL (75-85% de los casos)

Hipercolesterolemia Familiar (tipo B)- Gen APOB (1-15% casos)

Hipercolesterolemia A. Dominante - Gen PCSK9 (2003 Abifadel y cols. )

AUTOSÓMICO-RECESIVA

Hipercolesterolemia Familiar- Gen ARH (>1% casos)

Ηιπ. Πορ Δεφιχιενχια δε χολεστερολ−αλφα−ηιδροξιλασα − Γεν ΧΨΠ7Α1 (>1% χασοσ)

Σιτοστερολεμια Γενεσ ΑΒΧΓ 5 ψ ΑΒΧΓ8 (>1% χασοσ.)

Ενφερμεδαδ δε Τανγιερ Γεν ΛΧΑΤ (λεχιτ⎨ν αχιλ χολεστερολ τρανσφερασα): ΗΔΛ−χολεστερολ αν⌠μαλο, χονχεντραχιονεσ βαϕασ δε Απο ΑΙ, Απο ΑΙΙ ψ δε ΛΔΛχ χον ΤΓ ελεϖαδοσ. Χομιενζο αντεσ δε λοσ 20 α⟩οσ δε εδαδ χον ηεπατομεγαλια; εσπλενομεγαλια; δεπ⌠σιτοσ δε χολεστερολ εν χαδα αμ⎨γδαλα (λο θυε λεσ δα υνα απαριενχια αμαριλλο−ναρανϕα); ψ ρετινιτισ πιγμεντοσα.

Homocistinuria – Gen CBS – Aumento homocisteína en plasma, orina y tejidos. Presenta hábito marfanoide pero con articulaciones rígidas. En los homocigóticos se observa una elevada incidencia de trombosis en las arterias coronarias, renales, cerebrales y periféricas, con muerte prematura. Los portadores heterocigóticos pueden ser más susceptibles a la cardiopatía coronaria que la población general.




En España, afecta a 80.000 – 100.000 personas afectadas (se estima que se da en 1/ 200-500 personas)

Hipercolesterolemia Familiar

GENÉTICA

Gen responsable: R-LDL (19p13.1-13.3)

>850 mutaciones diferentes en el mismo gen (en España + de 200)

Penetrancia 100%

Afecta tanto a hombres como a mujeres




Hipercolesterolemia Familiar

HERENCIA

AUTOSÓMICO-DOMINANTE




Las analíticas pueden mostrar:Niveles altos de colesterol total

mayores a 300 mg/dL en adultos

mayores a 250 mg/dL en niños

Niveles altos de LDL

mayores a 220 mg/dL en adultos

mayores a 170-200 mg/dL en niños

Nivel normal de triglicéridos

Hipercolesterolemia FamiliarClínica:1. Depósitos de grasa en la piel llamados xantomas sobre los codos, las rodillas, los glúteos, los tendones y alrededor de la córnea del ojo.

2. Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas).

3. Signos de arteriopatia coronaria que se pueden presentar a temprana edad.







CONTROL Y PREVENCIÓN

1. Los fármacos actuales son capaces de reducir el colesterol LDL hasta 50%, logrando reducciones mayores si se asocian varios fármacos.

2. Un plan preventivo puede resultar enormemente eficiente ya que diagnosticar un caso índice permitiría la búsqueda activa de la enfermedad en familiares aún en fases asintomáticas.

3. Con un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado, los pacientes podrían controlar oportunamente los niveles de colesterol LDL incrementando su expectativa de vida 10-30 años




MUERTE SÚBITA

MIOCARDIOPATÍASHIPERTRÓFICAS

ARRITMIAS




MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA FAMILIAR










SECUENCIACION GÉNICA: ÚNICA VÍA PARA EL ANÁLISIS GENÉTICO




varios genes – diversas variaciones en ADN


ESCENARIO 2

polimorfismos

F = G x A




Homocisteína




El alelo A se asocia con una disminución en los niveles de HDL y un mayor riesgo de enfermedad coronaria.

Variantes asociadas a una unión defectuosa al receptor de las LDL y por tanto a hipercolesterolemia.

E2/E2 está asociado a hiperlipoproteinemia tipo III (el 94,4% de los pacientes con esta dislipemia son E2/E2).E4 se asocia con aumento de CT y LDL con disminución de HDLc.

B1/B1 y 451Gln asociados con disminución de HDL.Buena respuesta a atorvastatina con B1/B1.

Asociado a las HDL, papel protector frente a la peroxidación lipídica. La variante 192Arg estáasociada a mayor oxidación de las LDL y por ello a riesgo pro-aterogénico.

595Ala relacionada con una disminución en la activación de la transcripción del gen del receptor de LDL =aumento del colesterol plasmático.Marcador precoz de incremento del engrosamiento íntima-media carotídea, cuando se combina con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (tabaquismo, HTA, dislipidemia, s.metabólico).

Además de otras funciones, el NY actúa como lipooestabilizador. El alelo 7Pro se ha asociado con riesgo pro-aterogénico.




4G aumenta la producción del PAI por lo que es pro-trombótico, mientras que el 5G es lo contrario.

Codifica una molécula que participa en la adhesión celular.33Pro está relacionado con la formación de una proteína con mayor incon el fibrinógeno, > agregación plaquetaria y > generación detrombina. Asociada con el síndrome coronario agudo o angina inestab

Además de la EVP, el alelo 20210 A se asocia con un aumento del riesgo de infarto de miocardio.

Sigue un patrón AD siendo el riesgo relativo de trombosis conferido por este factor es de 7 veces para los portadores heterocigotos Arg/Gln y de 80 veces en homocigotos Gln/Gln.

El alelo 34Leu es protector frente a la trombosis venosa profunda.

Los sujetos homocigotos A/A tienen valores de fibrinógenoplasmático mayores que los heterocigotos G/A, especialmente en los fumadores (efecto proinflamatorio que activa IL-6, la que induce la producción de FGB). Se ha demostrado que FGB actúa como factor de riesgo independiente, ya que se observan niveles más altos en pacientes con cardiopatía isquémica.




Homocisteina




A la izquierda, la vía de transformación a cistationina y luego cisteína con participación de la enzima cistationa beta sintetasa (CBS) (desmetilación).

A la derecha la vía de la remetilación con participación de la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la metionina sintetasa (MS).

Las X en verde indican las mutaciones genéticas que afectan a las respectivas enzimas y conducen a la hiperhomocisteinemia.




Homocisteína como factor de riesgo para la trombosis

Mecanismo 1: Promoviendo el efecto pro-trombótico

(1) Aumentando los factores tisulares que facilitan la cascada de la coagulación

(4) Estimulando la trasncripción del PAI

Mecanismo 2: Contrarrestando el efecto anticoagulante

2 y 3. Inhibiendo las vías anticoagulantes.




Otros efectos patogénicos de la Hiperhomocisteinemia:










IL6: IL6 es una citoquina pro-inflamatoria. La variante alélica 174G está asociada con un aumento de los niveles de expresión de IL6

IL10: citoquina anti-inflamatoria involucrada en la regulación de procesos inflamatorios. El alelo –1082G se asocia con un aumento de la producción de IL10, y se ha relacionado con un efecto pro-longevidad.

PON1 Gly192Arg

NOS3 -786 T>C; NOS3 Glu298Asp

NOS3 cataliza la síntesis de oxido nítrico (NO) que participa en el mantenimiento del tono vascular basal.

GJA4 Pro319Ser: pertenece al grupo de las conexinas, proteínas de unión que se expresan en el endotelio.

MMP3 5A>6A: El alelo 5A se asocia con inducción de la actividad y se le atribuye un mayor riesgo de infarto de miocardio. El alelo 6A se relaciona con disminución de actividad y se considera un marcador de riesgo de aterosclerosis.




Efectividad del análisis genético




Homozigóticos Arg389 tienen >riesgo para la HTA peromuestran la mejor respuesta terapéutica con atenolol o metoprolol.

Las variantes Arg16 y Gln27 están asociadas con el >riesgohipertensión y para la hipertensión asociada a diabetes tipo 2.

Sólo tiene importancia si se asocia con obesidad, diabetes tipo 2,síndrome metabólico en hombres.

Los receptores beta-adrenérgicos




Genes codificantes de los componentes del sistema renina-angiotensi

La variante 235T es más prevalente en hipertensos que en normotensos y correlacionando positivamente con los niveles de presión arterial tanto sistólica como diastólica.

Los homocigóticos DD poseen el doble aproximadamente de actividad enzimática que los II mientras que los ID muestran una actividad intermedia. El alelo D confiere riesgo para la insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular izquierda.

La variante alélica 1166C se asocia con hipertensión arterial y aumento de vasoconstricción coronaria arterial




Vías moleculares de señalización celular

GNAS1 codifica una proteína de membrana relacionada con la transmisión de señales intracelulares. Los sujetos con genotipos TT y TC tienen mayor riesgo de hipertensión arterial, mientras que el genotipo CC parece tener un efecto protector.

GNB3 está involucrado en vías de señalización de varias hormonas (como la insulina) y neurotransmisores.

A nivel cardiovascular, afecta a la reactividad vascular y la proliferación tisular en el miocardio. El alelo 825T se ha asociado con obesidad e hipertensión.




Hace más de 130 años Claude Bernard dijo: “no hay enfermedades sino enfermos”

Claude Bernard (Saint-Julien, 12 de julio de 1813 – París, 10 de febrero de 1878) Biólogo teórico, médico y fisiólogo francés. Fundador de la medicina experimental, entre sus aportaciones a la medicina, destaca su estudio del síndrome de Claude Bernard-Horner. Fue elegido para la Academia Francesa en 1868 y galardonado con la Medalla Copley en 1876.




Limit saturated fats

Increase PUFAs:

700‐1000 mg/dayEPA/DHA

Aerobic exercises

35 years old

Overweight

Family antecedents:

Father died MI

at 55 years old

35 years old

Overweight

Family antecedents:

Father coronary art. Dis.

Dr. José Ignacio Lao Villadóniga, M.D

LDLc + TG

HDLc




Apoe E4

ApoB AA

MTHFR TTIL6 CC+PPARTCF7L2MC4RWFS1CDKAL1CDKN2B HHEX

Hcyst

35 years old

Overweight

Family antecedents:

Father died MI

at 55 years old


Increase PUFAs:


Aerobic exercise

+ Methylfolate 4/5 mg/d + Methylcobalamine (0.5 mg/d)

+ B6 (25mg/d) + STATINS

Patients with ApoE4 allele have an increased risk of hypercholesterolemia and increased production of beta amyloid; in this case statins correct dyslipidemiaand favoring the non-amyloidogenicAPP processing pathway.

Simons M, Keller P, Dichgans J, Schulz J. Cholesterol and Alzheimer's disease: is there a link? Neurology 2001; 57: 1089-93.

G. Li et ál. (et álii). Statin therapy and risk of dementia in the elderly: a community-based prospective cohort study. Neurology 2004;63:1624-1628.




35 years old

Overweight

Family antecedents:

Father coronary art. Dis.

Apoe E3

ApoB GG

MTHFRCCIL6 GG+PPARTCF7L2MC4RWFS1, CDKAL1, CDKN2B HHEX

PCR

PTGHbAc1


Increase PUFAs:


Aerobic exercises

The DECODE study group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-662

Anti‐inflamatory diet

+ hypoglucemic diet

+ antihyperglycemictreatment:

Orally administeredantihyperglycemic agents:metformin as first electionin overweight patients.

Inflammation

Diabetes type 2Metabolic Syndrome







Genética en la práctica médica actual

Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial




HEREDITARIO

5-10%

CÁNCER

ESPORÁDICO

SINDRÓMICO con patrón mendeliano de transmisión

80% 20% AGREGACIÓN FAMILIAR




Esto puede ser debido a:

-Coincidencia

- Factores ambientales y estilos de vida similares

-Factores genéticos

Descubrimiento de genes relacionados con una mayor susceptibilidad de desarrollar cáncer.

CÁNCER HEREDITARIO?

En un 20% de los pacientes existe una historia familiar previa de cáncer.




HEREDITARIO Vs. GENÉTICO

GENÉTICO siempre

El cáncer aparece por un acúmulo de mutaciones (cambios genéticos) que se producen a lo largo de la vida.

HEREDITARIO pocas veces

En un 5-10% de los casos se puede identificar una alteración genética (o mutación) heredada que es la causa de la enfermedad.




ESPORÁDICO Vs. HEREDITARIO




CARCINOGÉNESIS

NORMAL

CÁNCER

Mutación

Competición

T. POLICLONAL T. MONOCLONAL

Selección




Al menos tres o más pacientes afectados de cáncer (o asociados) en la familia.

Uno en primer grado de los otros dos en dos generaciones sucesivas.

Al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años.

Nota:

No hace falta que sean los tres miembros afectados del mismo cáncer, sino que pueden estar afectados con otro de los tumores asociados al síndrome.

Por ejemplo, en el síndrome de Lynch (HNPCC), pueden ser de endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal, estómago, ovario, vías biliares.

Criterios Cáncer Familiar AD




Criterios Cáncer Familiar AD




Criterios Cáncer Familiar AD: pleiotropia

HNPCC

COLON, endometrio, ovario, intestino delgado, uréter o pelvis renal




CANCER COLON FAMILIAR SINDRÓMICO

Poliposis adenomatosa familiar (FAP)Herencia autosómica dominante. Un tercio de los casos nuevos son provocados por una mutación de novo.

Cáncer colorrectal no polipósicohereditario (HNPCC) o síndrome de Lynch.

Transmisión autosómica dominante.

Es la forma más común de cáncer colorrectal familiar sindrómico.

Un grupo de consenso estableció una lista de criterios (los criterios de Amsterdam II).

• Cowden Syndrome• Poliposis juvenil (PJ) • Síndrome de Peutz–Jeghers (PJS)










EXÁMENES RECOMENDADOS A PERSONAS CON RIESGO

1.Colonoscopia cada 1-3 años comenzando a los 25 años o 5 - 10 años antes de la edad de debut del caso de menor edad diagnosticado en su familia.

2.Test hemocultivo anual empezando según pautas de la colonoscopia.

3.MUJERES: screening endometrio con biopsias comenzando a los 25 años con seguimiento anual.

4.Tan pronto se detecten pólipos o lesión cancerosa proceder con cirugía.







TIPO DE GEN MECANISMO

ONCOGEN Cambio de función

SUPRESOR Pérdida de función

REPARADOR Pérdida de función

DETOXIFICADOR Aumento o disminución de función

GENES IMPLICADOS EN EL CÁNCER




PROTO-ONCOGEN SUPRESOR

HOMEOSTASIS





CÁNCER

SUPRESORONCOGEN





CÁNCER





Los oncogenes - genes causantes de cáncer que derivan de proto-oncogenes (genes celulares que regulan crecimiento y diferenciación normales.

TIPOS DE GENES CUYAS MUTACIONES PUEDEN ORIGINAR CÁNCER

Proto-oncogenV-onc

Factor crecimiento (normal)

Ejemplos:mycmybjunfos

OncogenC-onc

Oncoproteína(crecimiento anormal)

Ejemplos:C-myc (ej. Linfoma Burkitt)C-mybC-junC-fos

Mutación puntualTranslocación cromosómica




Normal

Linfoma de BurkitTranslocación 8;14




Translocación 9;22 Leucemia Mieloide Crónica

Tirosín Kinasa




GEN SUPRESOR TUMORANTI-ONCOGÉN




Los genes supresores de tumores : EJEMPLOS

P53: 17p13

BRCA1: 17q13BRCA2: 13q12

APC: 5q21

RB: 13q13




- Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53.

- Enfermedad hematológica. Del 20 al 30% de los casos de CML; en el 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL; en el 2% de LLA (leucemia linfática aguda), en el 15% de LLC (leucemia linfática crónica), del 5 al 10% de mielomas múltiples, del 60 al 80% de la enfermedad Hodgkin

- Cáncer de piel. Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas mientras que son infrecuentes en melanoma maligno.

- Cáncer de mama. El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53.

- Cáncer de cabeza y cáncer de cuello. El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53.

- Cáncer de pulmón. El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53.

- Cáncer de esófago. El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53.

- Cáncer de hígado. En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África.

- Cáncer gástrico. El 30% de los cánceres gástricos presentan mutaciones en TP53.

- Cáncer colorrectal. El 45% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones C>T en codón en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53.

- Cáncer de vejiga. El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codón en 280 y 285 en el gen TP53. TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y 2 puntos calientes en los codones 280 y 285.

- Cáncer cervical. La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer.

- Carcinoma de ovario. La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadio temprano es del 20% y en los tardíos del 80%.

- Cáncer de próstata. Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codón 273 en el gen TP53.

- Glioblastoma. La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10% con puntos calientes en las posiciones 175, 248 y 273.

P53




GEN APC: Mutaciones en APC dan lugar a la Poliposis familiar adenomatosa-FAP (1% de todos los cánceres colorrectales).Patrón de herencia autosómica dominante con expresión variable, que afecta a uno de cada 7.000 individuos. AFAP: variedad atenuada de FAP, caracterizada por adenomas en colon de predominio proximal y en menor cantidad que la forma clásica, así como de pólipos en otros lugares del tracto digestivo, cáncer colorrectal y de ampolla de Bater.

Características

1. ALTA PENETRANCIA: El gen APC presenta una penetrancia superior al 90%.La posibilidad de desarrollar cáncer colorrectal en los individuos afectos por este síndrome es del 100% a la edad de 40 años.

1. PLEIOTROPIA: pólipos adenomatosos en todo el tracto gastrointestinal, quistes cutáneos, adenomas suprarrenales, osteomas de mandíbula, tumores desmoides, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, así como carcinomas de colon como periampulares, papilar de tiroides, sarcomas y tumores en el sistema nervioso central.

2. MUTACIONES DE NOVO: Alrededor de 1/3 de las familias con FAP va a presentar mutaciones de novo, lo que quiere decir que una de cada tres familias con este síndrome no va a presentar una historia familiar típica que nos ayude a diagnosticar esta enfermedad.

APC (adenomatous polyposis coli)




BRCA1 (breast cancer 1, «cáncer de mama 1»)

BRCA2 (breast cancer 2, «cáncer de mama 2»)




Si es descendiente de judíos Ashkenazi

Algún familiar de primer grado con cáncer de mama u ovario. Familiares de primer grado son los padres, hermana/os, hijo/as.

•Dos familiares de segundo grado en la misma línea familiar con cáncer de mama u ovario. Familiares de segundo grado son tía/os, sobrinos, abuelos, nietos.

CRITERIOS PARA SOSPECHAR MUTACIONES EN BRCA1-BRCA2

Si no es descendiente de judíos Ashkenazi, es recomendable realizar el test si tiene comoantecedentes:

. Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno de los cuales diagnosticado antes de los 50 años.

.Tres o más familiares de primer-segundo grado con cáncer de mama, diagnosticado a cualquier edad.

. Dos o más familiares con cáncer de ovario.

. Algún caso en la familia con ambos: cáncer de mama + ovario.

. Familiar de primer grado con cáncer de mama en ambos pechos.

. Un familiar masculino con cáncer de mama







Los genes reparadores de desajustes : EJEMPLOS

MSH2; MSH6: 2p16 MLH1: 3p22-23

PSM1: 2q31–33

PSM2: 7p21

Los genes reparadores de desajustes - estos genes ayudan a reconocer errores cuando se copia el ADN para producir una nueva célula. Si el ADN no se "ajusta" perfectamente, estos genes reparan el desajuste y corrigen el error. Sin embargo, cuando estos genes no cumplen su función en forma apropiada, los errores del ADN se pueden transmitir a las nuevas células, dañándolas de esta manera.




AGCCATTGACCTAGTTC

AGCCAT - TGACCTAGT-TC

T=T

Al quedar TT en bloque no encaja en la cadena (doble hélice) impidiendo la replicación y la transcripción.

Distorsión

Problema 1: Formación de dímeros de Timina




La solución: Sistema reparación de dímeros de Timina

Detección del error y activación de una exonucleasa que corta la zona anómala.

Activación de una ADN polimerasaque rellena el hueco copiando sobre la otra hebra que sirve de molde siguiendo la regla A-T; G-C.

Un enzima selladora (ADN ligasa) que termina de “soldar” la cadena.




AGCCATTGACCTAGTTC

TCGGTAACTGGATCAAG

Problema 2: Mal apareamiento de bases

AGCCATTGACCTAGTTC

TCGGTAATTGGATCAAG

Normal

A-TG-C




La solución: Sistema MutS-MutL-MutH

MutS: Reconoce el “mismatch” y se le une.

MutL-MutH: Cortan la hebra 2 nt por delante y 5 nt por detrás del error.

Exonucleasa 1: escinde el fragmento anómalo

ADN polimerasa: Copia la cadena tomando como molde la intacta y según la regla A-T; G-C.




Ejemplo: Cáncer de colon no polipósico familiar (HNPCC; Síndrome de Lynch)

Mutación de los genes MSH2; MSH6; MLH1

Equivalentes en humanos a los sistemas MutS, MutL, MutH




Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC)

• 2.8% de todos los cánceres colorectales• Síndrome de Cáncer Familiar (S. Lynch) Criterios de Amsterdam

• Herencia Autosómico-Dominante• Penetrancia incompleta

• Localizaciones (pleiotrópico)

• Colon (proximal) Tracto renal• Estómgao Inst. delgado

• Úteros Piel• Ovario Cerebro




Oesophagus59 yrs

Ovary37 yrs

Ovary29 yrs

Colon39 yrs

Rectum42 yrs

Synchronous44 yrs

StomachSynchronous47 years

Synchronous41 yrs

SarcomaMediastinum

27 yrs

Ejemplo: Familia con mutaciones en MSH2




FACTORES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER HUMANO

Factores principales Estimación aproximada

Dieta 35%Tabaco 30%Comportamiento reproductivo y sexual 7%Virus 5%

Trabajo 4%Factores geofísicos 3%Alcohol 3%Contaminación 2%Aditivos de la comida 1%Medicinas 1%Productos industriales 1%




Catecol

4-aminobifenilo

Pirazina Benzopireno

Dimetilnitrosamina

Nitrosornicotina




Aflatoxina B1




NaftilaminaftilaminaBifenilos policlorados







AGENTES QUÍMICOS

XENOBIÓTICOS

POLIMORFISMOS GENÉTICOS

ESTRÉSOXIDATIVO

METABOLITOS

½ REACTIVOSFASE I

CYP1A1CYP1B1CYP2D6

FASE II

METILACIÓN….COMTACETILACIÓN….NAT2CONJUGACIÓN P/GLUTATION…GSTP1,M1PROTECCIÓN OXIDATIVA….SOD

(INACTIVAN AL CARCINÓGENO)

DETOXIFICACIÓN - CÁNCER

Unión al ADN(aductos ADN)

Mutación Proto-oncogenes; T supresores

CARCINOGÉNESIS

FASE I – II DETOXIFICACIÓN




2002 Women's Health Initiative of the National Institutes of Health

2004 Confirmed by a collaborative project between Cancer Research UK and the National Health Service (NHS): The Million Women Study







RIESGO CÁNCER MAMA, OVARIO y ENDOMETRIO: ESCENARIO MULTIFACTORIAL

E2: 17 β-estradiol

CYP1A1 CYP1B1

2 alfa hidroxyderivados

4 alfa hidroxyderivados

Inhibidores de la proliferación celular con acción antiestrogénicain vivo. Pacientes con alta tasa de metabolización de sus estrógenos a 2-hydroxyestrona, tienen una disminución de 40% del riesgo de cáncer de mama.

Endocrine Reviews 2000; 21: 40-54

CYP1B1 cataliza la hidroxilación del carbono 4 (C-4) del estradiolformando 4-hidroxi-estradiol, un catecolestrógeno con atividadcarcinogénica demonstrada en modelos animales (Zheng et al., 2000).

Una mutación en el éxon 3 resulta provoca substitución de valina (GTG) para por leucina (CTG) en el codon 432 (Val432Leu) con gran impacto en las propriedades catalíticas de CYP1B1 ya que la atividad 4-hidroxilasa es 3 veces mayor (Tang et al., 1996; Stoilov et al., 1998; Hanna et al., 2000; Zheng et al., 2000).

COMT Val158Met

Metila (inactiva) a 4-OH E2 (METOXIESTRÓGENOS)

2- y 4-hidroxi-estradiol son posteriormente metiladospor el enzima catecol-O-metil-transferase (COMT).Aquí tenemos otro SPN: Val158Met (COMT-L), conatividad de 3 a 4 veces menor que el alelo normal Val(COMT-H) (Mitrunen & Hirvonen, 2003; Miyoshi e Noguchi, 2003).




EJEMPLO: PERSONALIZACIÓN DEL RIESGO CÁNCER MAMA Y ENDOMETRIO

Situación 1: CYP1A1 rápida + CYP1B1 lenta + COMT rápida

Situación 2: CYP1A1 lenta + CYP1B1 rápida + COMT rápida

Situación 3: CYP1A1 lenta + CYP1B1 rápida + COMT lenta

R 1<2<3




INTERVENCIÓN FASE II

EJEMPLO DE INTERVENCIÓN EN MEDICINA GENÓMICA

1º. ANÁLISIS GENÉTICO

2º. INTERVENCIÓN SOBRE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES

3º. MONITORIZACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENES CON ANALÍTICAS

- 2-OH-estrona- 16-alfaOH estrona- ratio 2/16







Ambiente

Genes

MULTIFACTORIAL

Hereditario

Polimorfismos

NAT2CYP17GTSMTHFR

Factores no genéticos(MODIFICABLES)

TABACODieta

InfeccionesGeofísicaLaboral










FARMACOGENÉTICA

FARMACOGENOMIA

CORRELACIÓN ENTRE RASGOS GENÉTICOS Y LA VARIABILIDAD DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO,

INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.

APLICACIÓN DE LOS CONOCIMIENTOS DE GENÓMICA AL DESARROLLO DE FARMACOS BASADOS EN MECANISMOS MOLECULARES.







Según un estudio reciente, en un año, 2 millones de personas fueronhospitalizadas por reacciones adversas a medicamentos recetados en los EstadosUnidos.

Cien mil de estas personas murieron, convirtiéndose en la cuarta causa de muerte en ese país.




Toxicidad¯ Dosis

MANUAL DE NORMAS TERAPÉUTICAS

Toxicidad No responde

demasiado Muy poco¯ Dosis - Dosis

No responde- Dosis




RESPONDEDORES

NO RESPONDEDORES

EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS

1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología.

2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos.







• Eficacia y respuesta limitada de los fármacos actuales

Cardiovascular: % No respondedoresACE-Inhibidores 10-30%Beta-Bloqueantes 15-35%Estatinas 10-60%

Antidepresivos:SSRIs (inh.reabs.serotonina) 10-25%Antidepresivos tricíclicos 20-50%

Práctica médica actual: conduce a un tratamiento ineficiente

Ejemplos







P4502D6 P4501A2

P4502A6

P4503A

P4502C9/10

P4502C19

P4502E1

Oxidación – Vía principal en el metabolismo de los fármacos

Familia de enzimas hepáticas:CYP450

Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de la familia Cytochrome P450’s

CYP2D6CYP2C9/10 CYP21A2

CYP2A6

CYP2C19

CYP2E1

CYP3A

Shimada et al, 1994




Warfarina R=HAcenocumarol R=-NO2

R CYP2C9eliminación

Vitamina K epoxidoreductasa

Recicla vitamina K (necesaria para la

coagulación)

*2, *3 ↓ actividad ↓ eliminación

↑ riesgo hemorragia

-1639G>A ↑ sensibididad

Disminuir dosis

Metabolismo de la warfarina







0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tasa

en %

de

cura

ción

(n=28)

(n=25)

(n=9)

wt/wtwt/m1wt/m2

m1/m2m1/m1

H. pylori Tasa de curación basada en el genotipo CYP2C19

Tasa Total de Curación = 52% (n=62)

Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanasAmoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas

T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998




Posología estandar

Posología según genotipo




EJEMPLOS DE USO




EJEMPLOS DE USO




EJEMPLOS DE USO




EJEMPLOS DE USO




¿POR QUÉ LA FARMACOGENÉTICA?




§ Optimización de la dosis desde el incio

§ Selección temprana de no-respondedores

§ Prevención de reacciones adversas

§ Mejor control de interacciones farmacológicas en polimedicación




FARMACOGENÓMICA







Abl = verde

Bcr = rojo







imatinibmesylate










Drogas en el mercado desarrolladas gracias a los avances en FARMACOGENOMIA

MARCADOR DROGA APLICACIÓN

HER2/neu herceptina cáncer de mama

CETP pravastatin hipercolesterolemia

HCV terapia combinada hepatitis C

t(15;17). RAR ácido transretinoico APML

T(9;22), CML imatinib CML – ALL (Ph+)

Beta2 adr.receptor formoterol asma







Genética en el deterioro cognitivo: Enfermedad de Alzheimer




Demencia según criterios ICD-10

Síntomas

Grado de severidad

Duración de síntomas

Crierios de exclusión

Curso

Pérdida de las funciones corticales superiores, e.j.

Memoria CálculoAprendizaje DiscursoRazonamiento Orientación

Capacidad discriminatoria

Pérdida de actividades de la vida diaria

6 meses+

Trastornos de conciencia

Crónico, progresivo



Email2: [email protected] Population Prospects, The 2002 Revision

Media anual de la tasa de crecimiento de la población mundial

Por

cent

aje

(%)

4

3

2

1

0

-10–14

3.39

15–59 60+ 80+

Edades

2.29

0.72

-0.04

Media de crecimiento anual(2000-2050)

De una forma u otra

todos nos veremos alguna vez

De una forma u otra

todos nos veremos alguna vez

frente a casos con

frente a casos con „„d

emencia

demencia““!!




Prevalencia de demencia

Tas

asde

Pre

vale

ncia

(%)

25

20

15

10

5

065–69 70–74 75–79 80–84

Edades

11.1

5.6

Mundial (estimados)

85+

23.6

2.81.4

En el futuro, h

abr

En el futuro, h

abráán muchas m

n muchas máás s

personas en los grupos de alto

riesgo!

personas en los grupos de alto

riesgo!




Tipos de demencia

Fratiglioni et al., Drugs Aging1999

Europa

61.4%27.6%

11.0%

Norte América

74.5%10.0%

15.5%

Asia

46.5%38.1%

15.4%

Alzheimer‘s disease

Otras

Dementia vascular




Clasificación general de las demencias

Demencias

Degenerativa(50%)

Primarias(90%)

Vascular(15 – 30%)

Mixta(15 – 25%)

Secundarias(10%)

§ Enf. cardiovasculares (13%)

§ Abuso Alcohol (8%)

§ Metabólicas, deficiencias vitamínicas (4%)

§ Hidrocefalia (4%)

§ Encefalitis (1%)

§ Drogas (1%)




Demencia Vascular

Macroangiopatia (infartos o hemorragias)

Infartos únicos estratégicos

Demencia multiinfarto (Microangiopatia)

Angiopatía amiloide (gen TTR)CADASIL (gen NOTCH3)Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy w/Subcortical

Infarcts and Leukoencephalopathy







Demencia Vascular

Dementia

Degenerative(50%)

1° forms of dementia(90%)

Vascular(15 – 30%)

Mixed(15 – 25%)

2° forms of dementia(10%)

• Microangiopathy

– Binswanger disease– Leukoencephalopathy– Lacunae– Amyloid angiopathy– Cerebral Autosomal Dominant

Arteriopathy w/Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy CADASIL

• progresa en fases

• en fases iniciales el paciente es conciente de la enfermedad

• Frecuentemente acompañada de inestabilidad emocional, depresión, cambios de personalidad

demencia degenerativa

= demencia degenerativa




Demencia Degenerativa

Alzheimer

53 %

Enf. Parkinson

25 %

Cuerpos de Lewy

17 %

Otras

Pick, HD

5 %




La Enfermedad de Alzheimer




AloisAlzheimer

1864 - 1915

Historic background of AD

Auguste D.(eter)1850 - 19061903




Reflexiones

• Como promedio, los pacientes EA viven 8 - 10 años post diagnóstico• EA puede durar hasta 20 años

tratados con terapias actualizadas< 6%

diagnosticados (> tardíamente)52%

tratados9%

Pacientes con EA en Europa~ 8 Mi.

Cognos Report, 2002




Los costes se incrementan con el aumento de la severidad de la enfermedad (Alemania)

Cos

tes

Anu

ales

(€)

16,000

12,000

8,000

4,000

� Ambulatorios� Institucionales

Hallauer, 2002

MMSE26–21

MMSE20–15

MMSE14–10

MMSE<10




Costes sanitarios de las demencias con/sin tto.

Beske F, Geriatrie Praxis 5. 24 – 27, 1993

25

20

1990

Year

Cos

tes

en b

illon

es €

1995 2000 2005 2010

Tratados Sin tratar

Ejemplo: Alemania




Sano

Demencia




NORMAL ALZHEIMER




Afectación de Neurotransmisores

Colinérgico

Glutamatérgico

Noradrenérgico

Dopaminérgico

70%

Less than30%




Clasificación de la Enfermedad de Alzheimer

FAMILIAR (10% casos) ESPORÁDICO (90% casos)

DEBUT PRECOZ DEBUT TARDÍO DEBUT TARDÍO




Gen de penetrancia incompleta: la presencia de la variante genética NO implica la aparición de la enfermedad en el 100% de casos

AD 2 >60 años tanto familiar como esporádico

Clasificación de la Enfermedad de Alzheimer según la genética

Genes de penetrancia completa: la presencia de mutaciones implica la enfermedad en 100% de los casos

AD 3 70% casosAD 4 5% casos

AD 1 5% casos




Representan el 5% de los casos familiares con segregación autosómica dominante de la enfermedad.

AD 1 Cr21-APP- 5% casos <60 años




21 mutaciones descritas



Email2: [email protected] familiares (Autosómico-dominantes) de debut temprano

AD 3 Cr14 – PS1 -70% <60 años











5% de casos familiares (Autosómico-dominantes)

AD 4 Cr1 – PS2 - <60 años





Fuente: http://www.alzforum.org/res/com/mut/pre/table2.asp







EA de aparición tardía: > 65 años

Las formas tardías (con más de 65 años) de EA representan aproximadamente el 99% del total de los casos.

Probable de heterogeneidad génica en estas formas de Alzheimer, es decir, la presencia de

distintos genes con efecto menor.




EL 65% DE LOS CASOS CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CONFIRMADOS NEUROPATOLOGICAMENTE PORTAN AL MENOS UN ALELO 4 MIENTRAS QUE EL 12-15% SON HOMOCIGOTICOS PARA DICHO ALELO.

NO OBSTANTE, EL 1-3% DE INDIVIDUOS SANOS DE LA POBLACION GENERAL SON HOMOCIGOTICOSPARA EL ALELO 4.

CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4.

E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas.

E4 => factor de riesgo para demencias y EA

POLIMORFISMO APOE




Metabolismo de la homocisteína: MTFHR




Metabolismo de la homocisteína: MTFHR

La METILTETRAHIDROFOLATO REDUCTASA es el enzima que cataliza el paso de 5-metiltetrahidrofolato a METIONINA (que es el aminoácido precursor de HOMOCISTEÍNA).

La disminución de actividad de la MTHFR provoca el aumento de la homocisteína

C677T => Alanina (isoforma C) x Valina (isoforma T).

Genotipo TT => HHC => Enfermedad Coronaria Prematura

Frecuencia del alelo T = 30%

1p36.3




Metabolismo de la homocisteína: CBS 21q

POLIMORFISMO EN EL GEN DE LA CISTATIONÍN-BETA SINTASA: CBS

Ala 114 Val

Ile 278 Thr

68-bp Ins

Arg 125 Gln

Glu 131 Asp

Gly 307 Ser

PIRIDOXINA




EA de aparición tardía: > 65 años

HETEROGENEIDAD GENÉTICA




EL EPIGENOMA

COMPONENTES:

METILACIÓN

HISTONAS







¿Son útiles los test genéticos en medicina AA?

¿Qué debemos y qué no deberíamos asumir en medicina AA?




Test genéticos

FACTORES GENÉTICOS EFECTOS

AMBIENTALES

Cuestionario de hábitos/estilo de vida

VARIABILIDADINTERINDIVIDUAL

VARIABILIDADINTRA-INDIVIDUAL

Historia Personal y Familiar

Sindrómico

No Sindrómico

Atenciónespecializada

Revela la carga genéticaespecífica de cada caso:potencial

Revela la magnitud del riesgoen función del efecto de factoresno genéticos: claves preventivas




LA MEDICINA A.A

IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO CONTROL DE LOS FACTORES MODIFICABLES

Historia Personal y Familiar

Test genéticos

FACTORES GENÉTICOS EFECTOS

AMBIENTALES

Cuestionario de hábitos/estilo de vida

VARIABILIDADINTERINDIVIDUAL

VARIABILIDADINTRA-INDIVIDUAL




La MEDICINA GENÓMICA da sustento científico para la

individualización preventiva y de tratamientos reconociendo

las respuestas idiosincrásicas sobre bases moleculares.

N FK T

DIETA EJERCICIO DEFENSAANTIOXIDANTE

TRATAMIENTOOBJETIVO

curso de postgrado de medicina del envejecimiento ... dr. josé ignacio lao villadóniga email1:...

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