Slide 1

FARMACODINAMIEn urma contactului dintre medicament i organism se declaneaz fenomene fizice (mai rar) sau fenomene biochimice (mai frecvent), a cror desfurare depinde de sensul, viteza, intensitatea, durata, tipul i locul de aciune al medicamentului. Sensul aciunii farmacodinamice poate fi de amplificare sau de deprimare a proceselor i fenomenelor de reglare fiziologic, deoarece trebuie reinut faptul c medicamentele nu creeaz funcii noi n organism. Deprimarea unei funcii se poate obine fie direct (de ex., blocarea jonciunii neuromusculare de ctre curara), fie prin stimulare excesiv cu epuizarea ulterioar a rezervelor funcionale (de ex., aciunea rezerpinei asupra veziculelor de mediator n terminaiile nervoase adrenergice). Stimularea unei funcii poate avea loc prin amplificarea unei funcii moderate a celulei (de ex., creterea excitabilitii medulare prin stricnina) sau poate avea un efect brutal, iritant, exacerbnd o serie de funcii nespecializate ale celulei de ex. substanele inflamatoare). Sensul aciunii farmacodinamice este valabil att n condiii normale, ct i patologice. Trebuie reinut faptul c starea normal se restabilete ca rezultat al proceselor naturale, i nu prin aciunea direct propriu-zis a medicamentului.Durata aciunii unui medicament se apreciaz prin calcularea timpului de njumtire n snge, adic timpul n care se menine n organism o jumtate din doza administrat. Acest timp poate varia de la cteva minute la civa ani. De exemplu, papaverina are o semivia biologic de 100 de minute, iar fenilbutazona de 72 de zile.

Intensitatea aciunii depinde, n primul rnd, de doz.

Tipul de aciune a medicamentului cuprinde mai multe aspecte i anume:aciune principal, care are o intensitate anumit i pentru caremedicamentul este utilizat n terapeutic;aciune secundar, care este, de obicei, de intensitate mai slab i carepoate fi util (de ex., aciunea euforizant a glucocorticoizilor) sau advers (de ex., midriaza i uscciunea gurii dup atropin);aciune local (pe tegumente sau n tubul digestiv);aciune general, care apare dup absorbie;aciune reversibil, care dureaz pn la eliminarea sau inactivarea medicamentului;aciune ireversibil.2.1. Locul aciunii medicamentelor

n cadrul caracteristicilor aciunii farmacodinamice, un rol de seam revine locului de aciune a medicamentului n organism. Aceast aciune poate fi evideniat la nivelul ntregului organism (aciuni descrise de farmacologia clasic) sau la nivel celular i molecular (aciuni descrise de farmacologia biochimic).

Dac se studiaz mecanismul prin care moleculele unui medicament i exercit influena asupra funciilor fiziologice, se observ c la locul de aciune se manifest grade diferite de specificitate. Exist medicamente care acioneaz nespecific, producnd aciunile la concentraii nalte (de ex. anestezicele generale). Totui, majoritatea medicamentelor folosite n terapeutic i exercit aciunea la doze mici, realiznd efecte fannacobiochimice n urma interaciunii cu locuri specializate" din esuturi, reprezentate prin macromolecule. n urma interaciunii medicamentului cu aceste locuri se declaneaz o reacie n lan care, n final, duce la apariia efectului farmacologic. Locul specializat" din esut a fost numit receptor.Acest termen se atribuie, de regul, acelei componente tisulare care ndeplinete urmtoarele criterii:

Un receptor este o macromolecul purttoare de locuri cu proprieti de recunoatere chimic pentru o molecul endogen sau pentru un anume xenobiotic;Specificitatea locurilor de pe macromoleculele receptoare, pentru o anumemolecul endogen, este determinat genetic, iar macromolecul receptorare o funcie genetic determinat;Legarea cu o molecul endogen sau cu un xenobiotic trebuie s determinemodificri specifice n starea receptorului (numit stimul"), modificri care s genereze un lan de evenimente metabolice i care se vor finaliza ntr-un rspuns;Iniierea rspunsului n urma legrii de receptor nu depinde de regul de formarea sau desfacerea unor legturi covalente cu agonistul.Deci, pentru a caracteriza un receptor este necesar a cunoate:molecula endogen sau xenobioticul care acioneaz asupra sa;esutul specific int", asupra cruia se acioneaz;tipul de rspuns obinut.

Capacitatea unei molecule endogene sau a unui medicament de a se combina cu un receptor, a fost numit afinitate, n timp ce proprietatea de a produce un rspuns consecutiv ocuprii receptorului a fost definit ca eficacitate sau activitate intrinsec. Noiunile de afinitate i eficacitate s-au dovedit utile n diferenierea aciunilor agoniste", parial agoniste" i antagoniste" fa de receptori, noiuni care vor fi explicate ulterior. Introducerea unui medicament n organism nu implic n mod necesar combinarea tuturor moleculelor sale cu receptori specifici.Medicamentul se mai fixeaz i pe alte locuri n esuturi, fr a declana vreun efect.

Aceste locuri au fost numite receptori mui".

Din informaiile acumulate pn n prezent, s-a dovedit existena mai multor tipuri de receptori. Deosebim, astfel, dup localizare:receptori membranari;receptori citoplasmatici;receptori nucleari.

O clasificare exact a receptorilor este dificil de fcut, avnd n vedere cunotinele noastre incomplete despre natura receptorilor. Totui, pentru gsirea unui limbaj comun n literatura tiinific, se folosete fie clasificarea dup agoniti (receptori muscarinic", receptor nicotinic"), fie cea care are n vedere efectele antagonitilor i care este considerat mai exact. In ultimele decenii, o comisie internaional de farmacologi se ocup de caracterizarea i clasificarea receptorilor, oferind indicaii asupra modului n care se caracterizeaz i se denumesc receptorii cunoscui sau recent descoperii. Se cunosc aproximativ 900 de receptori i se estimeaz c n urmtorii zece ani vor fi identificai cteva mii.2.2. Interaciunea medicament receptor

Multe dintre presupusele evenimente ale acestei interaciuni sunt rezultatul unor laborioase calcule matematice i mai puin al unor date experimentale.

Medicamentul care prezint afinitate fa de un anumit receptor (prin afinitate nelegnd posibilitatea fixrii medicamentului, cu formarea unui complex) determin, n urma fixrii, o anumit activitate intrinsec care este, de fapt, capacitatea medicamentului de a produce o rearanjare a macromoleculei receptorului prin transfer de fore, de radicali sau prin modificri de configuraie. Aceast rearanjare permite apoi declanarea altor modificri cum ar fi, de exemplu, deschiderea porilor, transferul de sarcini sau activarea enzimatic.

Receptorii sunt macromolecule de natur proteic sau glicoproteic care intervin n transmiterea semnalului biologic de la mesagerii primari ctre celulele int din organism.Mesagerii primari sunt: mediatori chimici (adrenalina, noradrenalina, acetilcolina, dopamina), substane biologic active (serotonina, histamina, prostaglandine, leucotriene, etc), hormoni (glucocorticosteroizii, insulina)La nivelul receptorului exist dou zone de specificitate care sunt foarte importante pentru recunoaterea moleculelor endogene sau a xenobioticelor i pentru transmiterea informaiei postreceptor: situsul de activitate i situsul de afinitate.Medicamentele care acioneaz att la nivelul situsului de activitate ct i a situsului de afinitate al receptorului au fost numite agonisti.

Medicamentele care interacioneaz cu receptorii prevenind exercitarea aciunii unui agonist au fost numite antagoniti farmacologici specifici. Antagonismul poate fi competitiv cnd competiia se desfoar pentru locul de afinitate al receptorului i n acest caz creterea progresiv a concentraiei antagonistului inhib rspunsul dat de agonist i invers.n afara antagonismului competitiv discutat, care presupune reversibilitatea complexului medicament-receptor, exist i substane care formeaz legturi stabile cu receptorii, determinnd o blocare a acestora.Acest tip de antagonism a fost numit antagonism competitiv ireversibil i este folosit de farmacologi ca instrument de lucru n cercetrile de izolare a receptorilor.

Antagonismul necompetitiv. Antagonitii necompetitivi previn exercitarea efectelor de ctre agoniti prin combinarea cu un loc, altul dect locul activ de pe receptor.

Antagonismul parial (dualism competitiv). Se ntlnesc situaii n care dou medicamente sunt administrate simultan i acioneaz asupra aceluiai receptor, dar difer doar prin activitatea lor intrinsec. Un exemplu este oferit de ctre antagonitii morfinei, nalorfna i levalorfanul, care au o astfel de aciune.

Antagonismul multiplu. Se folosete termenul de antagonism multiplu pentru acele substane care pot exercita concomitent o varietate de aciuni ca: parial agonist, antagonism competitiv i antagonism necompetitiv.

Agonism-antagonism. Sunt substane ce pot avea o aciune de stimulare asupra unui anumit tip de receptor i de inhibare asupra altui tip de receptor, din aceeai familie de receptori (ex. receptori opioizi),Agonitii i antagonitii pe acelai receptor se pot deplasa reciproc de pe receptor proces care depinde de aciunea legii maselor.

n condiiile asocierii a dou medicamente care acioneaz n acelai sens se produce un sinergism medicamentos, care poate fi:de sumare cnd efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor dou substane, situaie care se realizeaz atunci cnd acestea acioneaz la acelai nivel (ex. asocierea ntre atropin i derivaii de scopolamin);de potenare cnd efectul rezultat este mai mare dect suma efectelor celor dou substane, situaie care se realizeaz atunci cnd acestea acioneaz la diferite niveluri (ex. asocierea clorzoxazon, care blocheaz la nivel spinal receptorii muscarinici i diazepam agonist la nivelul receptorului GABA, realizeaz potenarea efectului miorelaxant determinat de fiecare n parte).Producerea rspunsului farmacologic

n funcie de consecinele legrii unui agent farmacologic cu receptorul, putem deosebi:Receptori ionotropi - legarea duce la deschiderea sau nchiderea unui canalionic legat de receptor;Receptori metabotropi - n urma combinaiei agonistului cu receptorul, se formeaz complexul medicament-receptor, care, activndu-se, acioneaz asupra unei molecule de substrat pe care o transform n produs. Produsul este cel care poate determina efectul farmacologic fie direct, fie declannd o alt serie de etape biochimice (de ex., sub aciunea adrenalinei, n urma activrii complexului adrenalin - receptor (3 adrenergic, este stimulat adenilciclaza (via proteina G), care transform ATP-ul n ciclic AMP care, la rndul su, printr-o serie de reacii enzirnatice, duce, n final, la efectul glicogenolitic).