Aria de sub curbă ASC (AUC) Parametru important în compararea

produselor medicamentoase Utilizat în studii de bioechivalenţă şi

biodisponibilitate Se poate calcula prin două metode:

Metoda trapezelor Metoda integrării

Calculul ASC prin metoda trapezelor Graficul se împarte în

segmente verticale cât mai înguste

Segmentele sunt de formă aproximativ trapezoidală

Se calculează aria fiecărui segment

Se adună toate ariile calculate

Calculul ASC prin metoda trapezelor

Calculul ASC prin metoda trapezelor

Calculul ASC prin metoda integrării

Calculul ASC prin metoda integrării

Administrarea extravasculară

Modelul monocompartimentat

Administrarea extravasculară – modelul monocompartimentat Administrare orală, i.m., s.c., rectală,

cutanată etc. Intrarea medicamentului în organism nu este

instantanee, ci va depinde de: Calea de administrare Caracteristicile s.m. (liposolubilitate, ionizare etc.)

Există şi viteză de absorbţie, nu doar de eliminare

A KaQ

Vd= Cp

Kel

Administrarea extravasculară – variaţia concentraţiei în funcţie de timp

Pe segmentul A-B, viteza de absorbţie este mult mai mare decât viteza de eliminare

În punctul B, viteza de absorbţie este egală cu viteza de eliminare

Pe segmentul B-C, viteza de absorbţie este mai mică decât viteza de eliminare

În punctul C absorbţia nu mai are loc

Pe segmentul C-D există doar eliminare

Cp

t

A

BC

D

Administrarea extravasculară – modelul monocompartimentat

Cinetica de absorbţie şi cea de eliminare sunt de ordinul întâi.

Este nevoie ca valoarea ka>kel pentru ca viteza de absorbţie să fie mai mare decât cea de eliminare şi a se putea realiza concentraţii terapeutice.

-dA/dt=kaA viteza de dizolvare a s.m. A=A0e-kat

A=FDe-kat (F=fracţiunea absorbită din doza D) lnA=lnFD-kat

Administrarea extravasculară – modelul monocompartimentat Timpul de latenţă (t0) Este timpul care trece de la administrarea

medicamentului pe cale extravasculară până la detectarea în plasmă a s.m. prin metode analitice potrivite şi sensibile.

Pentru uşurinţa calculelor, lucrăm în continuare fără a ţine cont de valoarea sa (măsurarea timpului începe de la momentul detectării s.m. în sânge)

Administrarea extravasculară – modelul monocompartimentat Viteza de absorbţie va=kaA Viteza de eliminare vel=kelQ Viteza modificării cantităţii de s.m. în

organism dQ/dt=kaA-kelQ Prin integrare se obţine

Q=[FDka/(ka-kel)](e-kelt–e-kat) Pentru a obţine concentraţii

C =[FDka/Vd(ka-kel)](e-kelt–e-kat)

Administrarea extravasculară – modelul monocompartimentat Ecuaţia Bateman

Calculul tmax (timpul pentru realizarea concentraţiei maxime)În momentul atingerii maximului, viteza de

absorbţie este egală cu cea de eliminare , adică kaA = kelQ.

kaFDe-katmax= kel [FDka/(ka-kel)](e-keltmax- e-katmax) ...kae-katmax= kele-keltmax

lnka-katmax = lnkel-keltmax... Tmax = ln(ka/kel)/ka-kel

Calculul tmax (timpul pentru realizarea concentraţiei maxime)

Timpul tmax nu depinde de doză Nu se obţine un răspuns mai rapid

administrând o doză mai mare

tmax creşte cu scăderea ka

tmax creşte cu creşterea kel

Calculul cmax (concentraţia maximă) Valoarea lui cmax se obţine înlocuind

timpul cu tmax în ecuaţia BatemanCmax =[FDka/Vd(ka-kel)](e-keltmax–e-katmax) cmax depinde de:- tmax- Volumul de distribuţie- ka, kel- doză

Determinarea parametrului ka

Teoretic s-ar putea determina prin relaţia lnA=lnFD-kat, atunci când se poate determina s.m. cantitativ la locul administrării, la diferite perioade de timp (foarte rar)

În general, se poate calcula prin 2 metode:

1. metoda rezidualelor 2. metoda Wagner-Nelson

Metoda rezidualelor C=C0e-kelt-C0e-kat

După încheierea absorbţiei: C=C0e-kelt

lnC=lnC0-keltExtrapolând: C’=C0e-kelt

C’-C=C0e-kelt-C0e-kelt+C0e-kat

C’-C=C0e-kat

ln(C’-C)=C0-kat

Metoda rezidualelor C=C0e-kelt-C0e-kat

De fapt, ecuația este de forma: C=Be-kelt-Ae-kat

lnB este intersecția cu axa a dreptei a cărei pantă este constanta de eliminare

lnA este intersecția cu axa a dreptei a cărei pantă este constanta de absorbție

În mod normal, cele două intersecții ar trebui să fie în același punct, care ar trebui să fie egal cu ln[FDka/Vd(ka-kel)]

Cele două intersecții nu sunt în același punct din cauza metodei aplicate (metoda rezidualelor) și a timpului de întârziere

Metoda rezidualelor - ASC

Metoda Wagner-NelsonSe bazează pe gradul de absorbţie a s.m. At= A∞(1-e-Kat)

Se scad ambii termeni din A∞: A∞-At= A∞-A∞+A∞e-Kat

ln(A∞- At)=lnA∞-kat (ecuaţia unei drepte) ka=(1/t)ln(A∞/A∞- At)

Constanta de absorbţie Când administrăm substanţa sub formă de

soluţie, ceea ce măsurăm este constanta adevărată de absorbţie

Când administrăm substanţa dizolvată molecular, absorbţia începe imediat, iar viteza depinde de doi factori: s.m. (pKa, grad de ionizare la pH local) Proprietăţile fizico-chimice ale membranelor

epiteliale (transport activ)

Concluzii kel depinde de:

Structura chimică a s.m. Procesele de epurare ale organismului Nu depinde de calea de administrare sau de tipul

formei farmaceutice ka depinde de:

Calea de administrare (oral, i.m., sublingual, intrarectal, s.c., i.d.)

Forma farmaceutică (soluţie > emulsie > suspensie > pulbere > granulat > capsulă > comprimat > comprimat filmat > drajeu)

Prin creşterea ka scade tmax (se obţine un răspuns rapid)

Modelul absorbției de ordin 0 Acest tip de absorbție se observă uneori în

cazul administrării orale a unui comprimat cu eliberare susținută Substanța medicamentoasă este eliberată cu o

rată de ordinul 0, astfel încât absorbția din tubul digestiv este tot de ordin 0

Se mai observă la aplicarea unui plasture transdermic Substanța medicamentoasă este adusă la nivelul

pielii cu o rată de ordinul 0, astfel încât este absorbția prin piele este tot de ordin 0

Modelul absorbției de ordin 0 Absorbția din tubul digestiv este de ordin 0 (k0),

dar eliminarea este un proces de ordin 1 (kel) k0 nu reprezintă rata de eliberare a substanței

medicamentoase din comprimatul cu eliberare susținută sau din plasturele transdermic (aceasta se poate nota cu krel)

Doar o fracțiune F din substanța medicamentoasă eliberată va fi absorbită în circulația generală, astfel încât k0 = F · krel

F reprezintă biodisponibilitatea medicamentului

Modelul absorbției de ordin 0

Farmacocinetica flip-flop Acest tip de farmacocinetică se observă

atunci când s.m. se absoarbe mai încet în circulația generală decât se elimină (kel>ka)

Acest caz se întâlnește la s.m. cu timp de înjumătățire foarte mic (t1/2<1h) sau la unele medicamente cu eliberare susținută

În acest caz, curba descendentă reflectă ka, pe când curba ascendentă reprezintă kel

Biodisponibilitatea