curcuma longa boswellia serrata dengan obat …

PERBANDINGAN EFEKTIVITAS PENGGUNAAN KOMBINASI

CURCUMA LONGA/BOSWELLIA SERRATA DENGAN OBAT

ANTIINFLAMASI NONSTEROID UNTUK MENGURANGI NYERI PADA

PASIEN OSTEOARTRITIS

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh:

Fransiska Murni Larasaty

NIM: 158114129

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2020

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

i

PERBANDINGAN EFEKTIVITAS PENGGUNAAN KOMBINASI CURCUMA

LONGA/BOSWELLIA SERRATA DENGAN OBAT ANTIINFLAMASI

NONSTEROID UNTUK MENGURANGI NYERI PADA PASIEN

OSTEOARTRITIS

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh:

Fransiska Murni Larasaty

NIM: 158114129

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2020


iv

HALAMAN PERSEMBAHAN

“Setiap orang punya jalan hidup masing-masing. Nikmati saja prosesnya”

“Always be happy and never give up about everything in your life”

Skripsi ini kupersembahkan untuk orang-orang yang aku sayangi:

Kedua orang tuaku

Benediktus Deva adikku

Sahabat-sahabatku yang telah mendukung dan membantuku

Dan diriku sendiri

Tidak lupa untuk Tuhan yang Maha segalanya, rencanaNya luar biasa

selalu indah pada waktunya

Serta untuk almamaterku

Universitas Sanata Dharma Yogyakarta


vii

PRAKATA

Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan yang Maha Esa atas berkat, kasih, dan

kehendakNya, penulis dapat menyelesaikan skripsi yang perjudul “Perbandingan

Efektivitas Penggunaan Kombinasi Curcuma longa/Boswellia serrata dengan Obat

Antiinflamasi Nonsteroid untuk Mengurangi Nyeri pada Pasien Osteoartritis”. Skripsi

ini ditulis untuk memperolah gelar sarjana dari Program Studi Farmasi Universitas

Sanata Dharma Yogyakarta.

Penulis menyadari bahwa keberhasilan dalam penyusunan skripsi ini tidak lepas

dari dukungan banyak pihak. Oleh karena itu, dengan segala kerendahan hati penulis

mengucapkan terima kasih kepada:

1. Ibu Dr. Yustina Sri Hartini, Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas

Sanata Dharma dan selaku penguji yang memberikan masukan dan arahan demi

kemajuan skripsi ini.

2. Ibu Dr. Christine Patramutri, Apt. selaku Kepala Program Studi Fakultas

Farmasi Universitas Sanata Dharma.

3. Bapak Dr. dr. Rizaldy Taslim Pinzon, M. Kes., Sp. S. selaku dosen pembimbing

yang selalu sabar memberikan dukungan dari awal hingga akhir penelitian

sampai selesai penyusunan naskah skripsi ini.

4. Bapak Christianus Heru Setiawan, M. Sc., Apt. selaku dosen penguji dan dosen

pembimbing akademik yang senantiasa memberikan motivasi, kritik, dan

arahan yang baik untuk perkuliahan serta penyusunan skripsi ini.

5. Seluruh dosen Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma yang telah

memberikan ilmu pengetahuan kepada penulis selama perkualiahan.

6. Perawat poliklinik saraf rumah sakit Bethesda Yogyakarta yang senantiasa

membantu dalam pengambilan data dan hal lain yang dibutuhkan dalam

penulisan skripsi ini.

7. Bapak Suparjan dan Ibu Yulia Ari Purwati, yang selalu memberikan dukungan

secara moral dan vinansial, serta memberikan kepercayaan penuh kepada

penulis.


viii

8. Adik penulis, Benediktus Septiaji Devanto yang sangat perhatian dan selalu

peduli kepada penulis.

9. Sahabat penulis, Andita Suryarini sahabat sejak di SMF yang selalu menemani

dikala penulis sedih dan senang, selalu mendukung dan memberikan semangat

saat penulis putus asa, teman bertualang, teman berjuang mengalahkan

ketakutan saat kegiatan lapangan, juga teman yang membantu penulis dalam

penyusunan skripsi ini.

10. Sahabat penulis, Sheila Fatika yang turut menjadi saksi perjuangan penulis dari

awal pendaftaran kuliah, mengerjakan tugas-tugas kuliah, serta menemani

penulis dalam perjalanan Bantul-Paingan. Selalu penuh dengan cerita, petuah,

dan pelajaran hidup yang sangat berharga. Membuat penulis bisa mengenal

dunia luar lebih jauh dan juga selalu memberikan motivasi penulis dalam

penyusunan skripsi ini.

11. Sahabat penulis, Clara Adriane Mauretha, Atika Hanum Falihah, dan Angela

Ferdinanda J.P walaupun jarang bertemu namun bisa meluangkan waktu untuk

bercerita.

12. Saudara-saudaraku di Mapasadha Ondo, Lumpang, Graji yang selalu setia

menemani penulis dalam mengerjakan tugas-tugas di “pondok”. Saudaraku

yang lain Klasa, Cething, Linggis, Cathut, Senthir, dan Soblok yang turut

menjadi bagian dalam proses penulis belajar di Mapasadha.

13. Kakak-kakak di Mapasadha, Mas Mlongo, Mas Sempal, Mas Ledheng, Mas

Momok, Mas Jalang, Mas Kocor, Mbak Bidur, Mas Kosan, Mas Tapel, Mas

Turan, Mas Rawuk, Mbak Ranja, Mbak Sandel yang sudah mau mengenalkan

dan mengajarkan tips and tric kehidupan dan organisasi, mau memberikan

pelukan hangat, serta mau mendengarkan saat penulis berkeluh kesah.

14. Adik-adik di Mapasadha Gandul, Patka, Dorep, Gawer, Rakong, Hirang, Cegol,

Suwok, Apu, Lekop, Rangos, Bongkel, Kumpe, Palik, dan Tage yang selalu

memberikan hiburan dan menemani bertualang.


ix

15. Natalia Ayu Triatmojo, Yulia Dwi Cahyani, dan Elisa Damayanti teman sekelas

yang mau menemani dan membantu penulis dalam kesulitannya saat kuliah.

16. Eric teman seperjuangan skripsi yang selalu membantu dalam mengerjakan

skripsi ini dari awal hingga akhir. Teman seperjuangan skripsi yang lain Rudy,

Mada, Soya, Lian, Pika, Juli, dan lainnya.

17. Teman-teman FSM C 2015.

18. Teman-teman di Klinik Istiazah, Apotek K24 Kasongan, dan Apotek

Kasongan.

19. Riza Adhi Wijaya yang turut memberikan dorongan kepada penulis dalam

penyelesaian skripsi ini. Terima kasih sudah ada dan menemani penulis.

20. Serta semua pihak yang telah membantu dan mendukung penulis yang tidak

dapat penulis sebutkan satu persatu. Tuhan senantiasa memberkati.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih sangat jauh dari kesempurnaan. Oleh

karena itu penulis memohon maaf atas segala kesalahan yang ada serta dengan senang

hati menerima kritik dan saran yang membangun dalam perbaikan skripsi ini. Semoga

skripsi ini dapat memberikan manfaat serta berkah bagi setiap pembacanya.

Terimakasih.

Penulis

(Fransiska murni larasaty)


x

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL……………………………………………………………….i

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING…………………………………..ii

HALAMAN PENGESAHAN……………………………………………………iii

HALAMAN PERSEMBAHAN………………………………………………….iv

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA…………………………………………..v

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI……….………………………..vi

PRAKATA…………………………………………………………………..…...vii

DAFTAR ISI……………………………………………………………………....x

DAFTAR TABEL...………………………………………………………….......xii

DAFTAR GAMBAR…………………………………………………………....xiii

DAFTAR LAMPIRAN………………………………………………………….xivv

ABSTRAK.............................................................................................................xvv

ABSTRACT….. .................................................................................................... xvii

PENDAHULUAN................................................................................................... 1

METODE PENELITIAN ........................................................................................ 4

Desain Penelitian .............................................................................................. 4

Subjek Penelitian .............................................................................................. 5

Pengumpulan Data ........................................................................................... 7

Analisis Data ..................................................................................................... 7

HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................................... 8

Karakteristik dasar ........................................................................................... 9

Delta (Δ) Skor VAS pada masing-masing kelompok ...................................... 9

Penggunaan rescue medication ...................................................................... 10

Adverse events ................................................................................................ 11

KESIMPULAN ..................................................................................................... 12

SARAN………. .................................................................................................... 12

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 13


xi

LAMPIRAN… ...................................................................................................... 17

BIOGRAFI PENULIS .......................................................................................... 21


xii

DAFTAR TABEL

Tabel I. Karakteristik dasar ............................................................................... 8

Tabel II. Delta (Δ) Skor VAS pada masing-masing kelompok ...................... 10

Tabel III. Rescue medication .............................................................................. 11

Tabel IV. Adverse events .................................................................................... 12


xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Alur Penelitian ..................................................................................... 5


xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Ethical Clearance ............................................................................... 18

Lampiran 2. Surat Izin Penelitian dan Pengambilan Data ...................................... 19

Lampiran 3. Sertifikat Clinical Epidemiology & Biostatics Unit ........................... 20

Lampiran 4. Perhitungan Kalkulator Estimasi Besar Sampel ................................ 21


xv

ABSTRAK

Osteoartritis (OA) adalah penyakit radang sendi degeneratif yang

mengakibatkan kegagalan struktural dan fungsional sendi sinovial. Obat antiinflamasi

nonsteroid (OAINS) umum digunakan untuk menghilangkan rasa sakit pada OA. Pada

penggunaan jangka panjang, OAINS menyebabkan efek buruk pada gastrointestinal

(GI), kardiovaskular, dan fungsi ginjal. Mempertimbangkan potensi efek samping

OAINS dan lamanya pengobatan, maka pencarian alternatif pengobatan menjadi

prioritas. Tujuan dari penelitian ini adalah membandingkan efektivitas penggunaan

Curcuma longa/ Boswellia serata dan OAINS dalam meredakan nyeri pada pasien

Osteoartritis di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta dan Rumah Sakit Panti Rapih

Yogyakarta.

Penelitian ini menggunakan metode Randomized Control Trial (RCT).

Perlakuan yang diberikan berupa kaplet yang komposisinya Curcuma longa 350 mg

dan Boswellia serrata 150 mg dan OAINS (Ibuprofen 400 mg). Subjek diacak menjadi

2 kelompok. Pengukuran nyeri menggunakan metode VAS (Visual Analog Scale).

Terdapat 67 subjek pada awal penelitian yang didominasi oleh perempuan (76,1%)

dengan rata-rata usia 64 tahun, menikah (76,1%), tingkat Kellgren-Lawrence (KL) II

(56,7%), dan hipertensi (52,2%). Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok

dalam pengurangan nyeri pada selisih skor VAS Visit I-II (p: 0,609), VAS Visit I-III

(0,184), VAS VISIT II-III (0,136).

Penggunaan kombinasi Curcuma longa/Boswellia serrata memiliki

efektivitas yang setara dengan terapi OAINS dalam meredakan nyeri pada pasien

osteoartritis.

Kata kunci: Osteoartritis, Curcuma longa, Boswellia serrata, OAINS, VAS


xvi

ABSTRACT

Osteoarthritis (OA) is degenerative arthritis that causes structural and

functional failure of the synovial joint. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

(NSAIDs) are commonly used to relieve pain for OA. On long-term use, NSAIDs cause

adverse effects on gastrointestinal (GI), cardiovascular, and kidney function.

Considering the side effects of NSAIDs and the duration of treatment, the search for

alternative treatments is a priority. This study aimed to compare the effectiveness of

using NSAIDs and Curcuma longa / Boswellia Serrata in relieving Bethesda and Panti

Rapih Hospital osteoarthritis patients’ pain in Yogyakarta.

This study applied the Randomized Control Trial (RCT) method. The

treatments were Curcuma longa 350 mg and Boswellia serrata 150 mg and NSAIDs

(Ibuprofen 400 mg). Subjects were randomized into 2 groups. Pain measurement

applied VAS (Visual Analog Scale) method. Initially, the subjects were dominated by

average 64 years old women (76.1%), married (76.1%), the level of Kellgren-Lawrence

(KL) II (56.7%), and hypertension (52.2%). There was no significant pain reduction

between groups in the VAS Visit I-II (p: 0.609), VAS Visit I-III (0.184), VAS VISIT II-

III (0.136).

The combination of Curcuma longa / Boswellia serrata has the same

effectiveness as NSAID therapy in relieving osteoarthritis patients’ pain.

Key words: Osteoarthritis, Curcuma longa, Boswellia serrata, NSAIDs, VAS


1

PENDAHULUAN

Osteoartritis (OA) adalah penyakit radang sendi kronis yang ditandai dengan

adanya penurunan progresif dan hilangnya tulang rawan artikular bersamaan dengan

perubahan struktural dan fungsional pada seluruh sendi termasuk sinovium, meniskus,

ligamen periartikular, dan tulang subkondral (Arya dan Jain, 2013). Osteoartritis

umumnya menyerang tidak hanya pada lutut, namun juga pada tangan, kaki, pinggul

yang biasanya menyebabkan nyeri (Perkins, Sahy, dan Beccket, 2017; Daily, Yang,

dan Park, 2016).

Osteoartritis merupakan salah satu bentuk terbanyak dari artritis, sebanyak

15% dari populasi dunia. Prevalensi OA di Asia Tenggara sebanyak 18%. Analisis

berbasis populasi pada data survei NHES menunjukkan bahwa prevalensi OA tangan

sebesar 9,5% dan di antaranya adalah pasien berusia 25 tahun ke atas. Analisis terbaru

dari data NHANES III menunjukkan bahwa sekitar 35% dari wanita dan pria berusia

60 tahun ke atas memiliki radiografi OA lutut (Nguyen, 2014). Berdasarkan data

RISKESDAS 2018, prevalensi permasalahan sendi di Indonesia mencapai 7,3%

(Kemenkes RI, 2018).

Berdasarkan Wells et al (2015), osteoartritis biasanya dimulai dengan adanya

kerusakan pada kartilago artikular yang disebabkan karena cedera atau adanya

ketidakstabilan pada persendian. Kerusakan pada kartilago akan meningkatkan

aktivitas kondrosit yang menstimulasi peningkatan cairan sinovial, sehingga kartilago

mengalami pembengkakan. Dalam kondisi ini, tulang subkondral yang berdekatan

dengan kartilago artikular akan mengalami perubahan patologis dan merilis vasoaktif

peptide dan matriks metalloproteinase (MMP). Hal ini menyebabkan neovaskularisasi

dan peningkatan permeabilitas kartilago yang berkontribusi pada terjadinya apoptosis

kondrosit. Pengikisan kartilago akan menyebabkan penyempitan ruang persendian dan

menyebabkan rasa nyeri serta akan membuat perubahan bentuk pada persendian.

Pecahan dari kartilago dalam cairan sinovial akan berkontribusi terhadap

terjadinya inflamasi. Mediator inflamasi seperti interleukin-1, prostaglandin E2, tumor

necrosis factor-α (TNF-α), dan nitric oxide berperan dalam proses ini. Hal ini berakibat


2

pada efusi dan penebalan sinovial. Rasa nyeri yang muncul dapat disebabkan oleh

adanya distensi dari kapsul sinovial akibat peningkatan jumlah cairan sendi,

mikrofraktur, iritasi pada periosteal, kerusakan ligamen, sinovium, atau meniskus

(Wells et al, 2015).

Terapi lini pertama untuk osteoarthritis (OA) adalah Parasetamol, namun resep

yang paling umum untuk menghilangkan rasa sakit pada OA adalah obat antiinflamasi

nonsteroid (OAINS). Tetapi pada penggunaan jangka panjang OAINS dapat

menyebabkan efek buruk pada sistem gastrointestinal (GI), termasuk dispepsia,

ulserasi, perdarahan GI bagian atas, dan perforasi lambung atau duodenum, serta resiko

kardiovaskular (Kuptniratsaikul et al, 2014). OAINS juga dapat mengganggu sintesis

glikosaminoglikan, sehingga dapat mempercepat kerusakan tulang rawan. Terkait

dengan masalah tolerabilitas dengan OAINS, pengembangan agen baru untuk terapi

OA tanpa efek samping tetap menjadi sebuah prioritas (Kizhakkedath, 2013). Setelah

mempertimbangkan potensi efek samping OAINS dan lamanya pengobatan, sebagian

orang lebih suka menggunakan senyawa yang kurang beracun dengan profil keamanan

yang baik (Henrotin, Priem, dan Mobasheri, 2013).

Obat-obatan tradisional menggunakan senyawa yang berasal dari tumbuhan

menjadi sebuah alternatif pengobatan yang lebih aman untuk manajemen penyakit

kronis. Senyawa kurkumin adalah salah satu rempah yang memiliki efek farmakologis

diantaranya antiinflamasi, antioksidan, antikanker, antimikroba, hepatoprotektor, dan

antihiperlipidemia (Khorsandi et al, 2014). Efek kurkumin juga telah diuji secara in

vitro pada kondrosit artikular manusia menunjukkan tidak ada efek toksik dari

kurkumin pada viabilitas sel. Kurkumin ternyata mampu menghasilkan efek

antiinflamasi dengan menghambat mediator proinflamasi, yaitu PGE2, NO, IL-6 dan

IL-8. Kurkumin telah dilaporkan memberikan efek menguntungkan pada osteoartritis

(Henrotin, Priem, dan Mobasheri, 2013). Beberapa efek yang menjanjikan telah

diamati pada pasien dengan berbagai penyakit proinflamasi termasuk sindrom

metabolik, radang sendi, dan kecemasan (Gupta, Patchva, dan Aggarwal, 2013;


3

Hewlings dan Kalman, 2017). Kurkumin adalah molekul yang sangat pleietropik

dengan profil keamanan yang sangat baik (Henrotin, Priem, dan Mobasheri, 2013).

Curcuma longa yang dikenal sebagai kunyit adalah obat alternatif yang

potensial untuk radang sendi. Senyawa kurkumin yang terkandung di dalamnya dan

turunannya memiliki aktivitas antiinflamasi. Kurkumin memodifikasi pensinyalan NF-

κB, sitokin proinflamasi seperti produksi interleukin dan aktivitas fosfolipase A2,

siklooksigenase-2 (COX-2), dan lipooksigenase (5-LOX) (Daily, Yang, dan Park,

2016). Kurkumin mampu menghasilkan efek antiinflamasi dengan menghambat

mediator proinflamasi, yaitu PGE2, NO, IL-6 dan IL-8 (Henrotin, Priem, dan

Mobasheri, 2013). Meskipun banyak efek terapi, namun bioavailabilitas kurkumin

relatif rendah karena penyerapan usus rendah, dan metabolisme yang cepat dalam liver,

diikuti oleh eliminasi melalui empedu dan kandung kemih (Khorsandi et al, 2014).

Aktivitas biologis Boswellia serrata muncul dari asam boswellic, dimana asam

3-O-acetyl-11-keto-boswellic (AKBA) adalah yang paling aktif. AKBA adalah

penghambat jalur lipoksigenase dari metabolisme arakidonat dan memiliki sifat

antiinflamasi dan antikanker yang signifikan. Boswellia serrata berfungsi mencegah

penurunan kadar glikosaminoglikan, dimana sintesis glikosaminoglikan digunakan

untuk perbaikan tulang rawan. Salah satu formulasi yang telah dievaluasi sebagai

pilihan terapi untuk OA lutut adalah Curcuma longa dan Boswellia serrata. Curcuma

longa dan Boswellia serrata dibandingkan dengan Celecoxib dapat ditoleransi dengan

baik dan tidak menghasilkan efek samping pada pasien. (Kizhakkedath, 2013).

Sediaan kombinasi Curcuma Longa/Boswellia Serrata telah tersedia di pasaran

berupa kaplet. Kaplet tersebut merupakan obat herbal golongan jamu. Obat tersebut

sudah memiliki Nomor Izin Edar dari BPOM dengan nama dagang “Merk X” (BPOM

RI, 2017). Pada penelitian Mumpuni, Rahayu, dan Nurochmad, (2015) menunjukkan

bahwa senyawa EHP yang merupakan analog dari kurkumin memiliki nilai LD50

sebesar 6,8675 g/kgBB dengan kriteria toksik ringan dan menghasilkan efek

antiinflamasi dengan dosis 137,35 mg; 274,70 mg; dan 549,40 mg. Uji toksisitas juga


4

telah dilakukan pada Boswellia serrata, dengan hasil bahwa Boswellia serrata relatif

aman pada tikus hingga dosis 500 mg/kg (Singh et al, 2012). Dalam studi keamanan,

LD50 oral akut Boswellia serrata ditemukan lebih besar dari 5.000mg/kg di tikus

Sprague-Dawley jantan dan betina. Tidak ada perubahan pada berat badan dan efek

samping yang diamati setelah nekropsi. LD50 dermal akut Boswellia serrata

ditemukan > 2.000mg/kg. Uji iritasi kulit primer dilakukan dengan pada kelinci albino

Selandia Baru, hasilnya bahwa Boswellia serrata tidak menyebabkan iritasi. Evaluasi

histopatologis yang dilakukan tidak menunjukkan efek buruk pada semua organ yang

diuji (Bagchi et al, 2011).

Pengukuran nyeri pada pasien umumnya menggunakan Visual Analog Scale

(VAS). Skala linier ini menggambarkan secara visual gradasi tingkat nyeri yang

mungkin dialami seorang pasien. Rentang nyeri diwakili sebagai garis sepanjang 10

cm. Tanda pada kedua ujung garis ini dapat berupa angka atau pernyataan deskriptif.

Ujung yang satu mewakili tidak ada nyeri, sedangkan ujung yang lain mewakili rasa

nyeri terparah yang mungkin terjadi. Skor yang lebih tinggi menunjukkan intensitas

nyeri yang lebih besar. Manfaat utama VAS adalah penggunaannya sangat mudah dan

sederhana. Pada pasien dengan nyeri sendi kronis yang meradang atau degeneratif,

nyeri VAS telah menunjukkan sensitivitas terhadap perubahan dalam nyeri yang dinilai

paling cepat 4 jam hingga 4 minggu setelah terapi analgesik (Hawker et al, 2011).

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efektivitas

penggunaan kombinasi Curcuma longa/Boswellia serata dengan OAINS untuk

meredakan nyeri pada pasien osteoartritis di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta dan

Rumah Sakit Panti Rapih Yogyakarta.

METODE PENELITIAN

Desain penelitian

Penelitian ini menggunakan data sekunder dari penelitian Randomized

Controlled Trial (RCT) yang sudah selesai. Rancangan penelitiannya yaitu subjek

dibagi menjadi 2 kelompok. Kelompok 1 diberikan 350mg Curcuma longa kombinasi


5

150mg Boswellia serrata. Kelompok 2 diberikan OAINS (Ibuprofen 400 mg). Masing-

masing terapi diberikan 2 kali dalam sehari selama 4 minggu. Randomisasi dilakukan

dengan bantuan openepi. Randomisasi dilakukan dengan memberikan penomoran pada

subjek. Perlakuan kelompok 1 diberikan keterangan 1 dan perlakuan kelompok 2

diberikan keterangan 2 sesuai dengan urutan yang tertera pada openepi. Pada setiap

kunjungan dilakukan pengukuran Skor VAS serta pengamatan terkait adverse event

yang dialami pasien serta penggunaan rescue medication. Pada setiap kunjungan terjadi

pengurangan subjek yang mendapatkan terapi dalam penelitian karena loss to follow

up.

Gambar 1. Alur Penelitian.

Total Subjek

n=67

Kelompok 1

n=34

Kelompok 2

n=33

Kelompok 1

n=33

Kelompok 2

n=31

Kelompok 1

n=29

Kelompok 2

n=30

Analisis

Loss to follow up

(n=2)

Loss to follow up

(n=1)

Loss to follow up

(n=4)

Loss to follow up

(n=1)

Visit II

(Pengamatan dan

Pengukuran Skor

VAS)

Visit III

(Pengamatan dan

Pengukuran Skor

VAS)

Visit II (Pengamatan dan

Pengukuran Skor

VAS)


6

Subjek Penelitian

Teknik pengumpulan sampel yang digunakan pada penelitian ini adalah

nonprobability sampling dengan consecutive sampling, yaitu dengan cara mengambil

semua subjek yang tersedia yang sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi yang sudah

ditetapkan (Pinzon dan Edi, 2018). Subjek penelitian ini adalah pasien osteoartritis

dengan Kellgren-Lawrence grade 2 dan 3 yang terdaftar pada klinik neurologi Rumah

Sakit Bethesda dan Rumah Sakit Panti Rapih, Yogyakarta.

Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah laki-laki dan perempuan (usia> 18 tahun)

yang tercatat sebagai pasien nyeri osteoartritis lutut dengan grade KL 2 dan 3, serta

menggunakan kombinasi Curcuma longa/Boswellia serrata dan OAINS sebagai terapi

nyeri osteoartritis lutut. Kriteria eksklusi pada penelitian ini adalah subjek tidak

bersedia mengikuti penelitian, subjek hipersensitif terhadap kombinasi Curcuma

longa/Boswellia serrata dan atau OAINS, subjek berpartisipasi dalam uji klinis lain,

tidak dapat memberikan persetujuan dan menjawab kuesioner, tidak memiliki data

rekam medis lengkap, menerima pengobatan nyeri lainnya (selain Ibuprofen dan

Parasetamol). Subjek diresepkan 500 mg tablet Parasetamol untuk 3 kali sehari sebagai

rescue medication selama penelitian berdasarkan intensitas nyeri yang dilaporkan ke

dokter oleh beberapa subjek.

Perhitungan sampel pada penelitian ini mengacu pada penelitian Srivastava et al

(2016) menggunakan persen kesalahan 0.05 (nilai α), interval kepercayaan 95 % dan

power studi 80 %. Nilai mean pada grup I 5 dan standar deviation 1, sedangkan pada

grup II nilai mean 6 dan standar deviation 1. Lalu dihitung menggunakan perhitungan

software openepi, yang dapat diakses pada https://www.openepi.com/SampleSize

/SSMean.htm. Jumlah minimal sampel pada masing-masing grup adalah 16 sampel,

sehingga total minimal sampel yang diperlukan pada penelitian ini sejumlah 32 sampel.

Pada penelitian ini sudah sesuai dengan kriteria minimum yaitu total jumlah sampel

adalah 67 sampel.

Lokasi penelitian bertempat di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta dan Rumah

Sakit Panti Rapih Yogyakarta. Penelitian ini telah mendapatkan persetujuan dari unit


https://www.openepi.com/SampleSize%20/SSMean.htm

https://www.openepi.com/SampleSize%20/SSMean.htm

7

penelitian dan pengembangan Komite Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran

Universitas Kristen Duta Wacana dengan surat Kelayakan Etik (Ethical Clearance)

dengan nomor 1097/C.16/FIK/2019.

Pengumpulan Data

Data dikumpulkan melalui pengisian Case Report Form yang terdiri dari

persetujuan informed consent, pemberian terapi, kriteria inklusi dan eksklusi, profil

pasien (nomor subjek, nama subjek, rekam medis, tanggal lahir, jenis kelamin, status

nikah, latar belakang pendidikan, pekerjaan asuransi, dan tingkat KL), diagnosa

penyakit lain (hipertensi, diabetes mellitus, penyakit kardiovaskular, penyakit

gastrointestinal), rescue medication, dan pengisian lembar VAS. VAS adalah alat yang

digunakan untuk mengukur skala nyeri pada subjek. Subjek diminta untuk memberikan

tanda pada garis yang tersedia. Skor yang lebih besar akan menunjukkan intensitas

nyeri yang lebih besar (Hawker et al, 2011).

Analisis Data

Analisis data menggunakan analisis intention to treat, dimana subjek akan

dialokasikan pada kelompok yang akan diacak, sehingga dapat mempertahankan

kesetaraan antar kelompok. Semua subjek yang telah diacak akan dianalisis, baik yang

mengalami gangguan lalu dihentikan sebelum waktu penelitian selesai atau tidak

mengalami gangguan sama sekali (Kabisch et al, 2011). Uji normalitas dari variabel

menggunakan metode Kolmogorov-Smirnov karena jumlah data yang diperoleh kurang

dari 100 dikatakan distribusi normal apabila memiliki nilai p>0.05. Uji korelasi yang

dilakukan untuk melihat perbandingan efektivitas antara variabel tersebut yaitu

menggunakan uji korelasi Wilcoxon dan Mann-Whitney. Uji Wilcoxon digunakan untuk

mengukur signifikansi perbedaan antara 2 kelompok bergantung yang tidak

terdistribusi normal. Pada penelitian ini digunakan untuk menghitung signifikansi pada

delta (Δ) skor VAS. Uji Mann Whitney untuk mengetahui perbedaan nilai rerata dari

dua kelompok bebas yang tidak terdistribusi normal (Santoso, 2012). Pada penelitian

ini digunakan untuk menghitung signifikansi pada rerata rescue medication. Hubungan

antar variabel dari uji korelasi akan ditampilkan dengan kemaknaan p<0,05.


8

HASIL DAN PEMBAHASAN

Tabel I. Karakteristik Dasar

Karakteristik

Curcuma

longa dan

Boswellia

Serrata

n (%)

NSAIDs

n (%)

Total

n (%)

Usia 64 ± 9,3 64 ± 9,5 64 ± 9,3

Jenis

Kelamin

Laki-laki 9 (26,5) 7 (21,2) 16 (23,9)

Perempuan 25 (73,5) 26 (78,8) 51 (76,1)

Status

Menikah 29 (85,3) 22 (66,7) 51 (76,1)

Cerai 3 (8,8) 10 (30,3) 13 (19,4)

Belum Menikah 2 (5,9) 1 (3,0) 3 (4,5)

Komorbiditas

Lain

Hipertensi 17 (50) 18 (54,5) 35 (52,2)

Diabetes mellitus 3 (8,8) 6 (18,2) 9 (13,4)

Kardiovaskular 5 (14,7) 6 (18,2) 11 (16,4)

Gastrointestinal 10 (29,4) 5 (15,2) 15 (22,4)

Lainnya 7 (20,6) 6 (18,2) 13 (19,4)

Terdapat 67 subjek pada awal penelitian yang didominasi oleh perempuan

(76,1%) dengan rata-rata usia 64 tahun, dengan status yang sudah menikah (76,1%),

dan dengan komorbiditas hipertensi (52,2%).

Perubahan morfologi dan struktur pada kartilago berkaitan dengan usia

termasuk matriks ekstraseluler dari jaringan sendi. Penuaan berkontribusi pada

ketidakseimbangan antara aktivitas katabolik dan anabolik. Kondrosit yang sudah tua

merespons stimulasi faktor pertumbuhan dengan buruk dan tidak dapat

mempertahankan homeostasis di tulang rawan artikular. Hilangnya kondrosit karena

terdapat peningkatan kerentanan terhadap kematian sel (Anderson dan Loeser, 2010).

Bertambahnya usia menyebabkan prevalensi wanita mengalami OA lebih besar karena


9

pengurangan hormon estrogen yang signifikan setelah menopause. Berkurangnya

hormon esterogen pada tulang rawan tidak dapat menghambat mediator inflamasi

diantaranya NF-κB, NO (Nitric Oxide), dan siklooksigenase-2 (COX-2) (Martin-

Millan dan Castaneda, 2013)

Sesuai dengan penelitian Martire et al, 2013 disebutkan bahwa orang yang

sudah menikah memiliki tingkat aktivitas yang lebih tinggi, sehingga lebih rentan

terkena osteoartritis. Pasien hipertensi lebih rentan terkena osteoartritis karena

penyempitan pembuluh darah yang mengakibatkan berkurangnya aliran darah ke

tulang sehingga pasokan darah dan nutrisi pada tulang rawan berkurang, akhirnya

terjadi kerusakan tulang rawan (Vohra et al, 2015).

Delta (Δ) Skor VAS pada masing-masing kelompok

Tabel II. Delta (Δ) Skor VAS pada masing-masing kelompok

Δ Skor VAS

Kelompok

pb Curcuma

longa/Boswellia

serrata

OAINSa

VAS Visit I-II (%) 27.6413 23.4906 0.609

VAS Visit I-III (%) 56.4603 42.3807 0.207

VAS Visit II-III (%) 41.7498 24.6988 0.208

a Obat Anti Inflamasi Non Steroid

b Uji Wilcoxon

Delta (Δ) skor VAS diperoleh dari pengurangan antara skor pada visit I, visit

II, dan Visit III. Tidak terlihat perbedaan yang signifikan secara statistik antar

kelompok (Tabel II). Hasil dari penelitian ini menunjukkan efektivitas yang

ditimbulkan dari pemberian kombinasi Curcuma longa/Boswellia serrata setara

dengan OAINS dalam menurunkan nyeri pada pasien OA. Curcuma longa dan


10

Boswellia serrata tunggal akan menghambat mediator inflamasi sehingga dapat

mengurangi nyeri OA. Boswellia serrata secara signifikan mengurangi infiltrasi dari

leukosit di persendian lutut dan mengurangi inflamasi. Curcuma longa menghambat

degradasi matrix dengan cara mengurangi produksi NF-κB, COX-2, dan iNOS di

dalam kondrosit (Haroyan, 2018). Menurut penelitian Onakpoya et al (2017) kurkumin

lebih efektif menghilangkan rasa sakit dibandingkan dengan plasebo. Namun jika

dibandingkan dengan Ibuprofen, Kurkumin memiliki efektivitas yang sama dalam

mengurangi nyeri pada pasien OA (Kuptniratsaikul et al, 2014).

Penggunaan rescue medication

Tabel III. Rescue Medication

Kelompok Sisa rescue medication (rerata) pc

Kelompok 1 (n: 24)a 8 ± 6,7 0,178

Kelompok 2 (n: 23)b 3,5 ± 5,9

aCurcuma longa/Boswellia serrata

bOAINS (Obat Anti Inflamasi Non Steroid)

cUji Mann-whitney

Pada pelaksanaan uji klinis osteoartritis umumnya menggunakan rescue

medication berupa analgesik untuk mengelola nyeri yang tidak terkendali (Kivitz et al,

2019). Analgesik yang digunakan seperti Parasetamol atau OAINS (Zeidler, 2011).

Parasetamol digunakan sebagai rescue medication karena dapat menghambat mediator

inflamasi (Madhu, Chanda, dan Saji, 2013). Setiap kelompok diberikan 20 tablet

Parasetamol sebagai rescue medication. Pada akhir penelitian, sisa dari tablet

Parasetamol akan dihitung. Penggunaan rescue medication tertinggi dapat dilihat pada

kelompok II (16 tablet parasetamol) jika dibandingkan dengan kelompok I (12 tablet).

Penggunaan rescue medication tidak mempengaruhi hasil pengamatan dari masing-

masing kelompok perlakuan (Perkins, Sahy, dan Beccket, 2017). Dilihat dari hasil yang

didapatkan pada tabel III diperoleh bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan secara


11

statistik penggunaan rescue medication pada kedua perlakuan. Pada penelitian ini,

kelompok I (Curcuma longa/Boswellia serrata) mengkonsumsi lebih sedikit rescue

medication jika dibandingkan dengan kelompok II (OAINS). Hal tersebut sesuai

dengan penelitian Nakagawa et al (2014) bahwa penggunaan rescue medication pada

kelompok yang diberikan Curcuma longa lebih sedikit daripada plasebo.

Adverse Events

Tabel IV. Adverse Events

Kelompok Visit II Visit III

Curcuma longa

dan Boswellia

serrata (n=3)

1 (gatal di

pagi hari)

2 (mual dan kehilangan

nafsu makan, pusing,

bahu kaku)

OAINS (n=5) 3 (nyeri pada

bagian perut)

2 (nyeri pada bagian

perut, nyeri bagian

bahu)

Adverse event adalah kejadian yang tidak diinginkan yang timbul setelah

mengkonsumsi obat. Kelompok Curcuma longa/Boswellia serrata pada visit II terjadi

adverse event yang tidak memiliki korelasi dengan Curcuma longa/Boswellia serrata.

Begitu juga saat visit III kejadian mual, kehilangan nafsu makan, bahu kaku merupakan

adverse event yang tidak memiliki korelasi dengan Curcuma longa/Boswellia serrata.

Pada kelompok OAINS saat visit III nyeri bagian bahu merupakan adverse event yang

tidak memiliki korelasi dengan OAINS. Adverse event obat sering dirasakan pada

kelompok II (OAINS) jika dibandingkan dengan kelompok I (Curcuma

longa/Boswellia serrata). Pada penelitian Kuptniratsaikul et al (2014) disebutkan

bahwa jumlah ketidaknyamanan pada daerah perut secara signifikan lebih tinggi pada

kelompok OAINS, jika dibandingkan dengan kelompok kombinasi Curcuma

longa/Boswellia serrata yang dapat memperbaiki usus dengan cara mencegah

fosforilasi NF-kb dan menangkal ROS yang diinduksi oleh H2O2 (Catanzaro et al.,


12

2015). Kurkumin yang terdapat pada Curcuma longa juga memiliki aktivitas antiulcer

dengan melemahkan hipersekresi asam lambung, total peroksida, aktivitas

myeloperoxidase, IL-6 dan insiden apoptosis (Yadav et al, 2013). Algoritme

pengobatan dengan OAINS harus mempertimbangkan fungsi ginjal, resiko GI, dan

profil resiko kardiovaskular pada pasien (Ho et al, 2020). Dari penjelasan di atas,

pengobatan dengan OAINS perlu dipertimbangkan karena adverse events yang muncul

lebih banyak daripada kelompok Curcuma longa/Boswellia serrate.

Kelebihan dari penelitian ini adalah data pasien yang tidak selesai tetap dianalisi

dan dilakukan randomisasi. Sebaliknya kelemahan dari penelitian ini adalah tidak

dilakukan bindling saat randomisasi sehingga memungkinkan terjadinya bias saat

penelitian.

KESIMPULAN

Penggunaan kombinasi Curcuma longa/Boswellia serrata memiliki efektivitas

yang setara dengan terapi OAINS (Ibuprofen) dalam meredakan nyeri pada pasien

osteoartritis.

SARAN

Kombinasi Curcuma longa/Boswellia serrata dapat dipertimbangkan

penggunaanya oleh para klinis sebagai terapi pada pasien osteoarthritis. Saran untuk

penelitian selanjutnya dapat dilakukan blinding untuk meminimalisir terjadinya bias

saat penelitian.


13

DAFTAR PUSTAKA

Anderson, A. S., and Loeser, R. F., 2010. Why is Osteoarthritis an Age-Related

Disease?, Best Pract Res Clin Rheumatol., 24 (1), 15.

Arya, R. K., and Jain, V., 2013. Osteoarthritis of the Knee Joint: An Overview. Journal,

Indian Academy of Clinical Medicine., 14(2), 154-162.

Bagchi et al., 2011. Selected herbal supplements and nutraceuticals. Reproductive and

Developmental Toxicology., 385–393.

BPOM RI, 2017. Cek Produk BPOM, https://cekbpom.pom.go.id/index.php/home

/produk/17fg0c091v6p0ec35p2nc7tte3/all/row/10/page/1/order/4/DESC/search/

1/biocurpain, diakses pada tanggal 15 Juli 2019.

Catanzaro et al., 2015. Boswellia serrata Preserves Intestinal Epithelial Barrier from

Oxidative and Inflammatory Damage. PLoS ONE., 10(5), 1-15.

Daily, J. W., Yang, M., and Park, S., 2016. Efficacy of Turmeric Extracts and Curcumin

for Alleviating the Symptoms of Joint Arthritis: A Systematic Review and Meta-

Analysis of Randomized Clinical Trials. Journal of Medicinal Food., 19(8), 717–

729.

Gupta S. C., Patchva, S., and Aggarwal, B. B., 2013. Therapeutic Roles of Curcumin:

Lessons Learned From Clinical Trials. The American Association of

Pharmaceutical Scientists Journal., 15(1), 195-217.

Haroyan et al., 2018. Efficacy And Safety Of Curcumin And Its Combination With

Boswellic Acid In Osteoarthritis: A Comparative, Randomized, Double-Blind,

Placebo-Controlled Study. Complementary and Alternative Medicine., 18(7), 1-

16.

Hawker et al., 2011. Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain),

Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ),

Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale

(CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF). Arthritis Care & Research,,

63(11), 240–252.


https://cekbpom.pom.go.id/index.php/home%20/produk/17fg0c091v6p0ec35p2nc7tte3/all/row/10/page/1/order/4/DESC/search/1/biocurpain



14

Henrotin, Y., Priem, F., and Mobasheri, A., 2013. Curcumin: A New Paradigm and

Therapeutic Opportunity For The Treatment of Osteoarthritis: Curcumin For

Osteoarthritis Management. Springer Plus., 2(56), 1-6.

Hewlings, S.J., dan Kalman, D. S., 2017. Curcumin: A Review of Its' Effects on Human

Health. Foods., 6(92), 1-11.

Ho et al., 2020. Practice Advisory on the Appropriate Use of NSAIDs in Primary Care.

Journal of Pain Research., 13, 1925–1939.

Kabisch et al., 2011. Randomized Controlled Trials. Dtsch Arztebl., 108(39), pp. 663–

668.

Kemenkes RI, 2018. Hasil Utama RISKERDAS 2018. Jakarta: Kementerian Kesehatan

Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan.

Khorsandi et al., 2014. Combination of Curcumin and Piperine Improves Osteoarthritis

In An Animal Model. Asian Journal of Phytomedicine and Clinical Research.,

2(4), 221 – 230.

Kivitz et al., 2019. Rescue Analgesic Medication Use by Patients Treated with

Triamcinolone Acetonide Extended-Release for Knee Osteoarthritis Pain: Pooled

Analysis of Three Phase 2/3 Randomized Clinical Trials. Brief report., 8,271–

280.

Kizhakkedath, R., 2013. Clinical evaluation of a formulation containing Curcuma

longa and Boswellia serrata extracts in the management of knee osteoarthritis.

Mol Med Rep., 8, 1542-1548.

Kuptniratsaikul et al., 2014. Efficacy and Safety Of Curcuma Domestica Extracts

Compared With Ibuprofen In Patients With Knee Osteoarthritis: A Multicenter

Study, Clinical Interventions in Agin., 9, 451–458.

Madhu, K., Chanda, K., and Saji, M. J., 2013. Safety and Efficacy of Curcuma longa

Extract in The Treatment of Painful Knee Osteoarthritis: A Randomized Placebo-

controlled Trial. Inflammopharmacol., 21,129–136.

Martin-Millan, M., dan Castaneda, S., 2013. Estrogens, Osteoarthritis and

Inflammation. Joint Bone Spine., 80(4), 368–373.


15

Martire et al., 2013. Daily Spousal Influence on Physical Activity in Knee

Osteoarthritis. Ann Behav Med., 45(2), 213–223.

Mumpuni, E., Rahayu, L., dan Nurochmad, A., 2015. Toksisitas dan Anti-inflamasi

Senyawa 1,5-Bis(3’-Etoksi-4’-Hidroksifenil)-1,4-Pentadien-3-on (EHP). Jurnal

Ilmu Kefarmasian Indonesia., 13(1), 45-49.

Nakagawa et al., 2014. Short-Term Effects of Highly-Bioavailable Curcumin for

Treating Knee Osteoarthritis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled

Prospective Study. J Orthop Sci., 19, 933–939.

Nguyen, T. V., 2014. Osteoarthritis in Southeast Asia. International Journal of Clinical

Rheumatology., 9(5), 405–408.

Onakpoya, I. J., Spencer, E. A., Perera, R., and Heneghan, C. J., 2017. Effectiveness

of Curcuminoids in the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review

and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. International Journal of

Rheumatic Diseases., 20, 420–433.

Perkins, K., Sahy, W., dan Beccket, R. D., 2017. Efficacy of Curcuma for Treatment

of Osteoarthritis, Journal of Evidence-Based Complementary & Alternative

Medicine., 22(1), 156-165.

Pinzon, R., dan Edi, D, W, R., 2018. Metodologi Penelitian Kesehatan: Dengan Contoh

Kasus Neurologi. Sumber Aksara, Yogyakarta, hal. 49.

Santoso, S., 2012. Aplikasi SPSS pada Statistik Non Parametrik. Elex Media

Komputindo, Jakarta. hal. 94-95, 115.

Singh et al., 2012. A-90 Day Gavage Safety Assessment of Boswellia Serrata in Rats.

Toxicology International., 19(3), 273.

Srivastava et al., 2016. Curcuma Longa Extract Reduces Inflammatory and Oxidative

Stress Biomarkers in Osteoarthritis of Knee: A Four-Month, Double-Blind,

Randomized, Placebo-Controlled Trial. Inflammopharmacology., 24(6), 377-

388.

Vohra et al., 2015. Correlation of Hypertension with the severity of Osteoarthritis of

Knee. International Journal of Biomedical Research., 6(4), 238.


16

Wells, B. G., DiPiro, J. T., Schwinghammer, T. L., and DiPiro, C. V., 2015.

Pharmacotherapy Handbook 9th Edition, Mc Graw Hill, NewYork, pp. 9 – 15.

Yadav et al., 2013. Turmeric (curcumin) Remedies Gastroprotective Action.

Pharmacogn Rev., 7(13), 42–46.

Zeidler, H., 2011. Paracetamol and The Placebo Effect in Osteoarthritis Trials: A

Missing Link. Pain Research and Treatment., 11(6), 696-791.


17

LAMPIRAN

Lampiran 1. Ethical Clearance


18

Lampiran 2. Surat Izin Penelitian dan Pengambilan Data


19

Lampiran 3. Sertifikat Clinical Epidemiology & Biostatics Unit


20

Lampiran 4. Perhitungan Kalkulator Estimasi Besar Sampel

https://www.openepi.com/SampleSize/SSMean.htm


https://www.openepi.com/SampleSize/SSMean.htm

21

BIOGRAFI PENULIS

Penulis skripsi yang berjudul “Perbandingan Efektivitas

Penggunaan Kombinasi Curcuma Longa/Boswellia Serrata

dengan Obat Antiinflamasi Non-Steroid (OAINS) Untuk

Mengurangi Nyeri pada Pasien Osteoartritis” memiliki nama

lengkap Fransiska Murni Larasaty, lahir di Bantul, 20 Agustus

1996 yang merupakan anak pertama dari dua bersaudara. Anak

dari Bapak Suparjan dan Ibu Yulia Ari Purwati. Penulis

mengawali pendidikan di SD Kanisius Bantul pada tahun 2003-2009, SMP N 2 Bantul

Yogyakarta pada tahun 2009-2012, SMF “Indonesia” Yogyakarta 2012-2015, dan

melanjutkan studi S1 di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta pada

tahun 2015. Selama perkuliahan penulis aktif mengikuti berbagai kegiatan

kemahasiswaan seperti mengikuti UKM Mapasadha. Penulis aktif menjadi Kepala

Divisi Penelitian dan Pengembangan, menjadi Kepala Divisi Usaha Dana, serta

menjadi Koordinator Pendidikan Lanjut Shio Ayam. Penulis juga mendapat

penghargaan lolos mendapatkan dana hibah dari Kemenristekdikti dalam program

PKM-M yang berjudul SALAM BIDADARI pada tahun 2018. Penulis juga pernah

menjadi Asisten Pendamping Lapangan Kuliah Kerja Nyata.


curcuma longa boswellia serrata dengan obat …

Documents