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Cuadernos de

AutoinmunidadP U B L I C A C I Ó N O F I C I A L D E L A S O C I E D A D A N D A L U Z A D E E N F E R M E D A D E S A U T O I N M U N E S

Octubre 2010AÑO 3 · Nº 3

REPORTAJES

�Estado actual del tratamiento de lanefritis lúpica

�Utilidad de la proteómica en el estudiode las enfermedades autoinmunes

2 · EDITORIALSéptimo número de larevista Cuadernos deAutoinmunidad

24 · REVISIONESLupus Eritematoso Sistémico · Artritis Reumatoide · Síndrome Antifosfolipídico · Esclerodermia · Vasculitis Sistémicas · Síndrome de Sjögren · Enfermedad de Behçet · Miopatías Inflamatorias · Embarazo en Enfermedades Autoinmunes · Inflamación Ocular · Dermatología y autoinmunidad · Genética · Hipertensión pulmonar · Inmunología · Nefrología · Pediatría · Osteoporosis corticoidea

Cuadernos7 13/10/10 23:11 Página 1

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Editorial

Cuadernos de AutoinmunidadSéptimo número

Cuadernos deAutoinmunidadAño 3 Volumen 3Octubre 2010Publicación de la AsociaciónAndaluza de EnfermedadesAutoinmunes (AADEA), conperiodicidad cuatrimestral ycarácter multidisciplinario.

Comité Científico

Coordinador:Norberto Ortego Centeno

Revisores:María Ángeles Aguirre ZamoranoAna-Celia Barnosi MarínJosé-Luis Callejas RubioMaría Teresa Camps GarcíaEnrique de Ramón GarridoIldefonso Espigado TocinoFrancisco José García HernándezRosa García PortalesJavier Martín IbáñezNorberto Ortego CentenoPaloma Rivera de ZeaRicardo Ruiz VillaverdeJosé Mario Sabio SánchezJulio Sánchez RománJaime Sancho LópezManuel Valenzuela Barranco

Edición y maquetación

Ibáñez&Plaza Asociados S.L.

Reina Victoria 47, 6º D28003 MadridTelf. 91 553 74 62Fax: 91 553 74 62E-mail: [email protected]: www.ibanezyplaza.com

Impresión

Alba impresoresSoporte Válido: SolicitadoDepósito legal: M-2346-2009ISSN: 1889-3031

Esta publicación no se identificanecesariamente con las opiniones ycriterios expuestos por suscolaboradores.

Estimados amigos,

Ponemos en vuestras manos un nuevo número de NUESTRA revista.En ella con-tamos con dos artículos de fondo de gran interés.El primero de ellos,escrito porEnrique de Ramón y colaboradores,en el que se hace una revisión actual y emi-

nentemente práctica del tratamiento de la nefritis lúpica,a cuya calidad contribuye,sin lugar a dudas, la gran experiencia de este grupo en el manejo de este tipo de pa-cientes.En el segundo, Jaime Sancho y Mercedes Zubiaur,del Instituto de Parasitolo-gía y Biomedicina López Neyra (CSIC) de Granada,nos ayudan a introducirnos en elmundo de la proteómica.Esta “ciencia”, junto a la genética, va a tener cada día másimportancia en el estudio de las enfermedades autoinmunes,y es importante que losclínicos nos vayamos familiarizando con ella.Otro aspecto importante de este núme-ro de la revista es la incorporación de dos nuevas especialidades: la pediatría y la ne-frología.Para revisar aspectos autoinmunes de la primera contamos con la participa-ción de la Dra Estibaliz Iglesias y colaboradoras,del Servicio de Pediatría del HospitalVirgen del Rocío,y para la segunda,con la de la Dra Ana Ávila del Servicio de Nefrolo-gía del Hospital Dr.Peset de Valencia.Además,el Dr. Javier Muñoz,del Servicio de In-munología del Hospital Torrecárdenas de Almería,que ya había escrito previamentesobre la fisiopatología del LES,se incorpora a la tarea de revisar los temas relacionadoscon inmunología básica.Por otra parte,por motivos logísticos se han incluido dos co-mentarios sobre osteoporosis corticoidea que nos han parecido de interés.

A todos los colaboradores,como siempre,mi agradecimiento.Espero que os sea

de utilidad.

Un fuerte abrazo

Norberto Ortego Centeno


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Estado actual del tratamiento de la nefritis lúpica · ReportajeC

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INTRODUCCIÓN

La glomerulonefritis lúpica (NL)es una de las complicacionesmás graves que puede presen-

tarse en los pacientes con lupus eri-tematoso sistémico (LES). Conllevauna disminución de la superviven-cia en relación a los pacientes sinNL [1]. Mas allá de reducir la morta-lidad o la insuficiencia renal crónica(IRC), y la subsiguiente necesidadde diálisis o trasplante, que suelenser resultados a largo plazo, los re-sultados subrogados de interés clíni-co en el tratamiento actual de la NLincluyen: la remisión completa oparcial de un brote con dosis me-dias-altas de glucocorticoides (GC)e inmunosupresores (IS), el manejode la falta de respuesta, el control denuevos brotes de actividad renal oextrarrenal (manteniento de la remi-sión) con dosis bajas de GC e IS me-nos tóxicos, la reducción de la pro-teinuria con inhibidores del sistemarenina-angiotensina-aldosterona(IECA/ ARA-II) y el mantenimientodel filtrado glomerular, el controldel peso y otros factores de riesgovascular y la prevención de las com-plicaciones infecciosas y los efectosadversos relacionados con el usoprolongado de GC e IS, así como lareducción de costes y la mejora dela calidad de vida relacionada conla salud. Todos estos objetivos se

apoyan en la información obtenidade las diferentes pruebas diagnósti-cas, analíticas, patológicas y deimagen, que permiten su detecciónprecoz, así como establecer el pro-nóstico del paciente [2].

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y PATO-LÓGICO DE LA NEFRITIS LÚPICAEl diagnóstico de un brote de NL sebasa en la presencia de alteracionesclínicas (hipertensión arterial[HTA], edemas, oligoanuria) y ana-líticas (proteinuria, sedimento acti-vo, elevación de los niveles de anti-cuerpos anti-DNA nativo, disminu-ción del filtrado glomerular y los ni-veles del complemento hemolíticototal y los factores C3 y C4 en san-gre) [3]. La biopsia renal proporcio-na información complementaria deinterés diagnóstico, pronóstico y te-rapéutico [4,5,6]. Dado que la corre-lación clínico-patológica no es ópti-ma [7,8,9] los autores están de acuer-do en la necesidad de realizar unabiopsia renal, tanto en el diagnósti-co inicial, como ante la presenciade nuevos brotes de actividad[2,3,10]. En los casos de falta de res-puesta al tratamiento una nuevabiopsia puede no ser necesaria si lalesión inicial era de tipo proliferati-vo [11]. Por otra parte, ante una res-puesta incompleta, con proteinuriaresidual, una nueva biopsia puede

no mostrar actividad [12,13], lo quenos llevaría a no continuar el trata-miento IS; no obstante, algunos pa-cientes con proteinurias moderadaspresentan lesiones patológicas en labiopsia que justifican la intensifica-ción del tratamiento [14] (figura 1).No se considera necesario el trata-miento de pacientes con alteracio-nes en la biopsia sin datos analíticosde lesión renal, situación que pro-bablemente se corresponde con fa-ses iniciales de la NL [15], pero sólola biopsia garantiza la remisión de laNL frente al concepto de respuesta[2]. Las diferentes clasificaciones pa-tológicas de la NL, incluida la másreciente de las ISN/RPS 2003 [16],tienen como objetivo homogenei-zar las muestras de pacientes paramejorar el conocimiento de los as-pectos fisiopatológicos, diagnósti-cos, pronósticos y de tratamiento dela entidad. Aunque se han hecho al-gunas validaciones [17], se trata deobjetivos de futuro. Los ensayos clí-nicos que han evaluado los diferen-tes tratamientos se han realizado enpacientes con NL en su conjunto,incluyendo formas focales, difusas ymembranosas [18]. En los análisis desubgrupos a posteriori se han valo-rado los resultados en algunas for-mas patológicas concretas, pero lavalidez e importancia de estos datostodavía debe ser confirmada [19].

Estado actual del tratamiento de la nefritis lúpica

Adoración Martín Gómez1, Lucía Valiente de Santis2, Enrique deRamón Garrido2, Remedios Toledo Rojas3, Miguel Ángel Frutos Sanz3

1- Unidad de Nefrología. Hospital de Poniente. El Ejido. Almería. 2- Servicio de Medicina Interna. Hospital Carlos Haya. Málaga. 3- Servicio de Nefrología. Hospital Carlos Haya. Málaga.


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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN DEREMISIÓNDesde la década de los 80 del siglopasado, el tratamiento de induc-ción de remisión en la NL combinael empleo de GC con IS[20,21,22,23]. Los pacientes que seconsideran más graves, suelen reci-bir tres pulsos iv de 500-1.000mg/día de 6-metilprednisolona alinicio. Se utilizan dosis medias-al-tas de prednisona y ciclofosfamida(CF), oral o intravenosa (iv)[24,25,26,27]. En el Eurolupus Neph-ritis Trial (ELNT) [28] pudo demos-trarse una eficacia similar, con me-nos riesgo de infección, de las do-sis “bajas” de CFiv, frente a las do-sis “altas” utilizadas en los ensayosdel National Institute of Health(NIH), lo que también hemos podi-do observar nosotros personalmen-te [29]. Por otra parte, en los últimos10 años se han llevado a cabo dife-rentes ensayos clínicos controladosy aleatorizados (ECCA) que hanmostrado, tanto en los estudios in-dividuales como en los meta-análi-sis, que el ácido micofenólico(AMF) es, cuando menos, igual deeficaz que la CF en caucásicos yasiáticos23 [23,30,31,32,33,34,35,36] ysuperior en negros e hispanos [35],con menos o similares efectos ad-versos, a pesar de las diferenciasque pueda haber entre los estudiosprimarios (pacientes, intervencio-nes, resultados evaluados) [23,35].Actualmente, ambos se considerantratamientos estándar en la NL [37],aunque el AMF no está autorizadotodavía; puede prescribirse si-guiendo la normativa del real de-creto 1015/2009 y resolución369/09 del SAS sobre utilizaciónde medicamentos en condicionesdiferentes a las establecidas en fi-

cha técnica. Además de las diferen-cias o deseos particulares del pa-ciente en relación con los efectosadversos, la inclinación por uno uotro puede depender del coste, lacomodidad, las expectativas decumplimentación, los deseos deprocreación, o la calidad de vida,entre otros aspectos [38] (tabla 1).Muchos clínicos plantean la nece-sidad de un tratamiento “más agre-sivo” en las formas más graves deNL [39]. Esta práctica puede ser ra-zonable, pero, por ahora, no estáavalada por la investigación clíni-ca. Por ejemplo, en el estudioALMS, los pacientes del brazo detratamiento con CFiv recibieron0.5-1 gramo/m2, iv, mensual, du-rante 24 semanas, con resultadossimilares a los del grupo de AMF[40]. Por otra parte, los factores pro-nósticos más importantes a largoplazo, tales como la respuesta altratamiento de inducción [41,42,43],o la instauración de tratamiento demantenimiento y el desarrollo debrotes posteriores de actividad[41,43], no se conocen en el mo-mento del tratamiento inicial.

MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓNLa reciente separación del trata-miento de los brotes de actividadde NL en una fase de inducción yotra de mantenimiento tiene inte-rés práctico, pero no siempre esposible establecer un claro puntode división entre ambas fases(¿3[44] -6[18]-12[37] meses?). De losmeta-análisis antes citados, losmás antiguos[20,21,22] y cuatro delos más recientes[23,30,32,33] inclu-yen estudios que evalúan tanto lafase de inducción como la de man-tenimiento de remisión en la NL.La pauta de tratamiento NIH con

CFiv incluía, tras los 6 primerosmeses, un periodo posterior duran-te el cual el paciente recibía ungramo trimestral de CFiv durante18 meses [24]. Actualmente, enesta segunda fase de mantenimien-to, y para evitar la aparición denuevos brotes de NL (38% a 45%en una media de seguimiento entre96.5 y 117 meses [24,45,46,47]), queconllevan un mal pronóstico[43,48,49], así como actividad extra-rrenal, se tiende a utilizar dosis ba-jas de prednisona, durante el me-nor tiempo posible, y un IS menostóxico que la CF, en general, aza-tioprina (AZA) [28] o dosis menoresde AMF, durante periodos prolon-gados, 36-60 meses [18,44]. Los re-sultados de los meta-análisis nohan mostrado diferencias entre es-tos dos últimos fármacos[23,30,32,33] (tabla 1). Solo más re-cientemente se han desarrolladoensayos clínicos que específica-mente valoran los resultados deltratamiento de mantenimiento deremisión en la NL. El estudioMAINTAIN se diseñó para evaluarla eficacia y seguridad del AMFfrente a la azatioprina (AZA), conun seguimiento de 105 pacientesdurante 60 meses. No se observa-ron diferencias entre ambos gru-pos de pacientes [44]. No obstante,en el estudio ALMS Maintenance,en el que han sido tratados 227 pa-cientes durante 36 meses, sí que hahabido menos fallos de tratamien-to, definido como un resultadocombinado de muerte, IRC, dupli-cación mantenida de la creatininao brote de NL (proteinúrico o nefrí-tico), en el grupo de AMF compa-rado con el de AZA, demostrándo-se superioridad estadísticamentesignificativa (p=0.003) [50,51].


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MANEJO DE LOS NUEVOS BROTESDE ACTIVIDAD RENAL, LA FALTADE RESPUESTA Y TERAPIA ANTI-CD20Los nuevos brotes de NL pueden ma-nejarse de forma similar a los brotesprevios [43]. Como alternativa a lafalta de respuesta al tratamiento deinducción con CF o AMF en la NL,situación que puede presentarse enun 15% de los pacientes [24,45,46,47],existen diferentes opciones, aunquesin el respaldo de resultados obteni-dos en ECCA. En la medida en quedisponemos de dos pautas de trata-miento IS, una alternativa razonable,ante la falta de respuesta a una deellas, sería utilizar la otra, CF vs AMFo viceversa. El Rituximab es un anti-cuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, que ha sido empleado en laNL para estas situaciones de falta derespuesta o brotes repetidos, conbuenos resultados en estudios obser-vacionales [12,52,53]. El diseño de losECCA que han evaluado la eficacia yseguridad de la terapia anti-CD20(Rituximab y Ocrelizumab) en la NL,estudios LUNAR [54] y BELONG [37],respectivamente, han combinadolas fases de inducción y manteni-

miento de remisión. En ambos casosel fármaco biológico se ha añadido auno de los tratamientos estándar an-teriormente referidos: GC con AMFen el LUNAR, y GC con AMF o GCcon CFiv-pauta ELNT seguido deAZA, a criterio del investigador, en elBELONG. El estudio LUNAR no hamostrado beneficio [55]y la fase detratamiento del estudio BELONG seha suspendido antes de su finaliza-ción, por lo que en este momento se-guimos a la espera. No obstante, elRituximab se usa actualmente en lapráctica clínica como uso compasi-vo [56,57], aunque los resultados nosiempre son tan optimistas cuandose evalúan con un instrumento vali-dado como el BILAG en los distintosórganos y sistemas [58]. Quedan to-davía muchas preguntas pendientes,cuya resolución podría aclarar lasdiscrepancias entre los resultadosobservados en la práctica clínica ylos obtenidos en los ECCA, talescomo, el uso combinado en la fasede inducción de 6-MP o CFiv [59], yen la fase de mantenimento de AMF[60], o cuáles son los factores pronós-ticos de respuesta. Otras alternativas de tratamiento en

la NL son los fármacos anticalcineu-rínicos, tacrólimus (Tc) [61] y ciclos-porina (CP) [62], que pueden combi-narse como terapia múltiple [63] (ta-bla 1). Este apartado y el manejo dela NL membranosa, tipo V, o las for-mas menos frecuentes de afectaciónrenal en el LES [9,64,65], merecen unrevisión específica, así como las po-sibilidades de tratamiento que supo-nen la hemodiálisis, preferible a ladiálisis peritoneal, y el trasplante re-nal, que tiene una buena evoluciónen estos pacientes [66].

TRATAMIENTO ADJUVANTE EN LANEFRITIS LUPICARecientemente, se ha publicado unaexcelente revisión de este apartado[3]. El control regular de los pacien-tes con NL y la colaboración de unespecialista en nefrología y en lasmanifestaciones extrarrenales delLES es fundamental para su segui-miento. De esta forma se podrán de-tectar precozmente los brotes de ac-tividad de la enfermedad y distin-guirlos del daño acumulado, ya esta-blecido, secuela de brotesanteriores, o relacionado con losefectos adversos del tratamiento uotras complicaciones que presenteel paciente [67]. Como en el grupogeneral de pacientes con proteinu-ria, los IECA y ARA-II, o ambos, tie-nen un efecto antiproteinúrico, inde-pendiente de los cambios en la ten-sión arterial, retrasando el desarrollode IRC . Este efecto beneficioso se hadescrito también en pacientes conNL [71]. Como consecuencia, losIECA y/o ARA-II, serían fármacos deelección para el control de la HTA,con el objetivo de mantener cifrasinferiores a 130/80 mmHg, obte-niendo, tanto un efecto protector dela función renal, como del riesgo

Figura 1. Diagrama de flujo del manejo diagnóstico y terapéutico de lanefritis Lúpica


cardiovascular, que está aumentadoen los pacientes con NL . Los demásfactores de riesgo, obesidad, dislipe-mia, tabaquismo y diabetes, tam-bién deben estar bien ajustados, conel mismo objetivo de proteger la fun-ción renal y reducir los eventos car-diovasculares. En el LES, la inflama-ción producida por la enfermedad,el tratamiento con GC y la presencia

de anticuerpos anti-fosfolipídicos(AFL), son factores de riesgo cardio-vascular añadidos, por lo que sucontrol es también primordial en eltratamiento de los pacientes con NL[72]. Los aspectos relativos a las in-fecciones en el paciente con enfer-medades autoinmunes y las vacuna-ciones han sido revisados en el ante-rior número de “Cuadernos de Au-

toinmunidad”. Está por aclarar el pa-pel que juegan los AFL en la NL, conindependencia de la nefropatía ma-cro o microangiopática descrita enel síndrome antifosfolipídico, por loque no hay normas establecidas parael manejo de los pacientes. Algunosautores preconizan la anticoagula-ción, por una peor evolución renal ymayor frecuencia de fenómenos

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Tabla 1. Manejo de la nefritis lúpica en relación con el diagnóstico, tratamiento y valoración pronóstica del paciente.

LES: Lupus Eritematoso Sistémico. ACR: American College Rheumatology. ANA: Anticuerpos antinucleares. NL: Nefritis Lúpi-ca. Pro/Cro: Cociente Proteinas/Creatinina en muestra aislada de orina matuina (o Proteinas > 500 mg en orina de 24 horas).ISN/RPS 2003: clasificación patolígica de la NL. 6-MP: 6-metilpredenisolona. CCr: Aclaramiento de creatinina. AMF: AcidoMicofenólico. MFS: Micofenolato sódico. MMF: Micofenolato de mofetilo. CF: Ciclofosfamida. ELNT: Eurolupus NephritisTrial. NIH: National Institute of Health. AZA: Azatioprina. RTX: Rituximab (pauta de linfoma: 600 mg/m2/iv/semana/4 sema-nas). Tc: Tacrólimus. Co: niveles séricos del fármaco en valle, pre-dosis. CP: Ciclospòrina. Crs: Creatinina en sangre. TA: ten-sión arterial. RC: Respuesta Completa. RP: Respuesta parcial. FR: Falta de respuesta. Crx2: Duplicación de la creatinina ensangre. IRC: Insuficiencia renal crónica. PRU: proteinuria. HTA: Hipertensión arterial sistémica.

FASE SITUACIÓN CRITERIO / INTERVENCIÓN COMENTARIOS

DIAGNÓSTICO

LES Criterios ACR con ANA (+)Acuerdo en hacer biopsia en pacientes

con manifestaciones clínicasNL Pro/Cro >0.5; sedimento activo; hallazgos de

biopsia renal: ISN/RPS 2003

TRATAMIENTO III-IV-V

Inducción deremisión(3-6-12 meses)

Pulsos 6-MP (500-1.000 mg/iv/día/3días)PD (0.5-1-0 mg/kg/día) con rápido AMF (MFS 1.080 mg-MMF 1.500 mg/12 h)CF iv ELNT 500 mg/2 semanas/3mesesCF iv NIH 1 gr/mensual/6 mesesCF oral, 1.5-2.0 mg/kg/día/2-4 meses

Considerar para elección deltratamiento: Etnia, CCr, hallazgos debiopsia, tolerancia, sexo femenino,costo, cumplimentación, etc.

Resultados de relevancia clínica:Respuesta (RC/RP/FR), remisiónhistológica, recidivas (brotes), Crx2,IRC, mortalidad, infecciones,neoplasias.

Control estricto de comorbilidades:trombosis, PRU, HTA, Obesidad,Dislipemia, Diabetes, Osteoporosis,Infecciones, etc.

Mantenimiento deremisión(36-60 meses)

PD (<10 mg/día) y retirada AMF (MFS 720 mg-MMF 1.000 mg/12 h)AZA, 1-2 mg/kg/díaCF iv NIH trimestral

Falta de respuesta,otras alternativasde inducción omantenimiento

Cambiar de pauta.RTX (375 mg/m2/semanal/4 semanas) con o sinpulsos de 6-MP o CF iv Tc (Co: 3-8 ng/ml)CP (Co: 80-150 ng/ml)

Recidivas pasados6-12 meses

Repetir/cambiar pautas indicadas en inducciónde remisión.

PRONÓSTICO -SEGUIMIENTO

Deterioro funciónrenal y patologíacardiovascular

sociodemográficos y étnicosCrs; TA

hallazgos de biopsia renal, especialmenteindicadores de cronicidad RC/RP/FRRecidiva (brotes) y tratamiento demantenimiento prolongado.


trombóticos en aquellos pacientescon anticoagulante lúpico o anti-cuerpos anti-cardiolipina positivos[73,74]. Estudios observacionales handescrito un efecto protector de losantipalúdicos (APD) en pacientescon NL [75,76,77]. En un estudio se re-laciona el uso de APD , (registradocomo utilizado, no utilizado) con larespuesta completa en la NL mem-branosa al tratamiento con MMF[75], y en otro el empleo previo de és-tos con la lesión renal del SLICC/DI[76]. Por otra parte, además de otrosfactores confundentes [78], es impor-tante descartar la presencia de con-fusión por indicación en los resulta-dos [77], a pesar del análisis multiva-riante, incluída la puntuación depropensión [77,79], de los datos[80,81,82], lo que solo puede conse-guirse mediante un diseño experi-mental de los estudios [83]. Otro as-pecto a considerar es la necesidadde recibir suplementos de calcio yvitamina D en pacientes con LES yespecialmente acompañados de bis-fosfonatos en aquellos que recibenterapia con GC [84]. Todo esto hacedifícil una adecuada cumplimenta-ción del tratamiento por parte de lospacientes, de forma que a lo largo delos años hemos asistido a una pro-gresiva incorporación de fármacosen las prescripciones del LES en ge-neral y la NL en particular, lo queobliga al médico a ser cuidadoso enlas explicaciones y justificacionespara su empleo.

CONCLUSIONESLa gravedad de la NL obliga a seragresivo en el tratamiento inicialde los pacientes, combinando losGC, a dosis medias-altas, con ISde mayor toxicidad durante perio-dos cortos de unos meses. El ries-

go posterior de nuevos brotes deNL justifica el mantenimiento dela inmunospresión con bajas dosisde GC e IS menos tóxicos, durante36 a 60 meses. La CF, el AMF, laAZA son la base del tratamientoactual. El RTX, y en menor medi-da, la CP y el Tc, han obtenidobuenos resultados, tanto en la re-misión, como en los casos de reci-diva y falta de respuesta a los ante-riores. El diagnóstico inicial de laNL debe ser corroborado con unabiopsia renal, que ayuda a la horade elegir tratamiento. Los diferen-tes factores pronósticos descritosen la NL también pueden influiren la decisión. Un control estrictode la proteinuria y los factores deriesgo vascular retrasa el desarro-llo de la IRC y disminuye los even-tos cardiovasculares. El empleo deAPD, mantener la masa osea y unbuen manejo de las infeccionescompleta la atención integral delpaciente con NL.

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Reportaje · Utilidad de la proteómica en el estudio de las enfermedades autoinmunes

INTRODUCCIÓN

Inicialmente se definió el proteomacomo el conjunto de todas las pro-teínas codificadas por un genoma,

una célula, tejido u organismo [1],pero hoy en día se entiende como elconjunto de proteínas que se expre-san en un momento y en unas condi-ciones determinadas. La proteómicasería la ciencia que estudia el proteo-ma y en último término su objetivo esidentificar y caracterizar de forma sis-temática todas las proteínas de un or-ganismo, tejido o célula. Teniendo encuenta que las proteínas sufren modi-ficaciones postraduccionales (fosfori-lación, glicosilación, acilación, etc.),cambios en su localización intracelu-lar y en sus niveles de expresión, asícomo en su función en respuesta a di-versos estímulos externos (drogas, vi-rus, bacterias), el proteoma de una de-terminada célula o fluido biológicopuede reflejar de forma inmediatacambios que se producen en el trans-curso de una enfermedad o en res-puesta a determinados tratamientos.De ahí el enorme potencial que tienela proteómica para identificar biomar-cadores específicos de enfermedadbasándose en la determinación de lasdiferencias en la expresión de proteí-

nas. Este abordaje podría facilitar eldiagnóstico y el pronóstico de todotipo de enfermedades, incluidas lasenfermedades autoinmunes. La prote-ómica también podría ayudar a com-prender mejor la patogénesis de estasenfermedades, la respuesta a trata-mientos específicos y la identificaciónde nuevas dianas terapéuticas.

LIMITACIONES Y AVANCES EN LABÚSQUEDA DE BIOMARCADORESMEDIANTE TÉCNICAS PROTEÓMICASSin embargo, para cumplir estos obje-tivos los investigadores se enfrentan ala complejidad inherente al proteo-ma. Así, el número de proteínas exce-de al menos 30 veces el número esti-mado de genes del genoma humano ysu concentración varía enormemente(10-12 órdenes de magnitud). Ade-más, hay un número relativamentepequeño de proteínas muy abundan-tes (concentración alta) respecto a ungran número de proteínas poco abun-dantes (concentración baja o muybaja). Por último, al contrario del ge-noma cuya información genética esmuy estática, las proteínas están siem-pre cambiando y están sujetas a mu-chas influencias ambientales. Por tan-to, las herramientas que se necesitan

para detectar esos cambios generanmucha información que no siemprese está en condiciones de asimilar.En los últimos años se ha producidouna auténtica revolución tecnológicaen proteómica que pueden facilitar suutilización en hospitales o laboratoriosde análisis clínicos de forma rutinaria.En particular, la espectrometría de ma-sas cuantitativa y los nuevos formatosde distribución de proteínas en superfi-cies minúsculas, ya sea en placa (del in-glés protein microarrays), o en bolitasesféricas (del inglés microspheres) aco-pladas a diferentes fluoróforos permitenla identificación de múltiples proteínasen un volumen de muestra muy peque-ño y analizar un gran número de mues-tras en un tiempo relativamente corto[2]. Una de las consecuencias de estosdesarrollos tecnológicos es la genera-ción de una enorme cantidad de datosque deben ser procesados y evaluadosadecuadamente para que se traduzcanen información útil para el clínico. Eneste sentido, se ha avanzado mucho enla automatización de los procesos y enel análisis de los datos mediante el des-arrollo de programas bioinformáticosad hoc. En definitiva se ha progresadoen la necesaria estandarización de losmétodos empleados.

Utilidad de la proteómica en el estudio de lasenfermedades autoinmunes

Jaime Sancho López y Mercedes Zubiaur Marcos.

Instituto de Parasitología y Biomedicina “López-Neyra”. CSIC. Granada.


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Utilidad de la proteómica en el estudio de las enfermedades autoinmunes · Reportaje

OTROS RETOSLa proteómica se ha utilizado conbastante éxito en el estudio demodelos animales de enfermeda-des autoinmunes. En estos estu-dios se utilizan animales genéti-camente idénticos y en unas con-diciones experimentales muycontroladas. Sin embargo, la utili-zación de la proteómica en pa-cientes es un auténtico reto dadala enorme diversidad genéticaque existe entre los humanos, y aque éstos están sujetos a distintascondiciones ambientales y dedieta que producen a su vez cam-bios en la expresión de las proteí-nas. Además, las enfermedadesautoinmunes son un grupo hete-rogéneo de enfermedades deetiología desconocida caracteri-zadas por reacciones inmunoló-gicas diversas contra uno o másórganos o tejidos del cuerpo (pro-ducción de autoanticuerpos, in-flamación, muerte celular, etc.).Por otro lado, el curso de las en-fermedades es relativamente lar-go, a menudo con la aparición debrotes y los individuos siguen tra-tamientos muy distintos y en hos-pitales diferentes [3].

TÉCNICAS MÁS PROMETEDORASEn los siguientes apartados descri-biremos las técnicas proteómicasque podrían ser más interesantesen el contexto de las enfermeda-des autoinmunes: 1) los microa-rrays de proteínas, 2) los ensayosbasados en microesferas fluores-centes y la citometría de flujo, 3)la espectrometría de masas aplica-da al estudio de cambios en losperfiles proteicos en fluidos bioló-gicos (SELDI-TOF) y en cortes detejidos (MALDI-Imaging).

AUTOANTICUERPOS EN ENFERME-DADES AUTOINMUNESTradicionalmente la detección de au-toanticuerpos se ha realizado de for-ma individual para cada antígenomediante inmunoensayos lográndo-se una gran especificidad y sensibili-dad. La idea detrás de esta tecnologíaes identificar un autoanticuerpo quesirva de marcador específico de en-fermedad atribuyendole un papelcentral en la fisiopatología del síndro-me o enfermedad estudiado. Con lanueva tecnología de microarrays sepueden detectar, de forma simultá-nea, multitud de autoanticuerpos enuna sola muestra, con las consiguien-tes ventajas analíticas (pequeño volu-men de muestra y de reactivos con unmenor coste), logísticas (identifica-ción de asociaciones de autoanti-cuerpos utilizando la misma tecnolo-gía) y fisiopatológicas (clasificaciónde los perfiles de autoanticuerpos enfunción de una enfermedad concretao de un órgano o tejido afectado).Los microarrays pueden clasificarsesegún la superficie a la que están uni-dos los antígenos en microarrays pla-nos o microarrays en suspensión. Enlos primeros los antígenos están distri-buidos uniformemente en una super-ficie plana muy pequeña ya sea decristal, nitrocelulosa, poliestireno, etc.En los segundos, los antígenos estánunidos a micropartículas en suspen-sión (generalmente microesferas) deltipo que se utilizan en nefelometríapor laser o en citometría de flujo. Aun-que la sensibilidad y especificidad delos microarrays planos es similar o in-cluso mejor que el de los métodosmás clásicos hay todavía bastante ca-mino por recorrer en relación a la es-tandarización de los métodos, la inter-pretación de los resultados de los per-files de autoanticuerpos y los posibles

problemas éticos que se derivan dedetectar determinados autoanticuer-pos que no se hubieran solicitado. Porello, la tecnología de microarrays pla-nos solo se utiliza en investigación porel momento, aunque es previsible quese dé el salto a la clínica en poco tiem-po. Sin embargo, la tecnología de mi-croesferas en suspensión ya se está uti-lizando en laboratorios clínicos parala determinación simultánea de variosautoanticuerpos (ver Tabla 1).

ESPECTROMETRÍA DE MASASLa espectrometría de masas es unatécnica en la que se determina la rela-ción entre la masa y la carga (m/z) delos iones en fase gaseosa permitiendodeterminar la masa molecular de pro-teínas y péptidos con gran precisión ysensibilidad. Una de las técnicas másempleadas se denomina, por su acró-nimo en inglés, MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time Of Flight) y permite, en combi-nación con técnicas de separación deproteínas (electroforesis doble dimen-sional, cromatografía líquida), deter-minar diferencias de expresión deproteínas en diferentes situaciones ex-perimentales o patológicas [4,7] (Tabla1). Sin embargo, la complejidad delproceso de análisis, y la ausencia deestándares internos impide por ahorasu utilización en laboratorios clínicos.Una de sus variantes, denominadaSELDI-TOF (Surface-Enhanced LaserDesorption / Ionization-Time OfFlight), tiene un mayor potencial deaplicación en la clínica ya que combi-na la selectividad de la cromatografíacon la sensibilidad de la espectrome-tría de masas en un aparato fácil demanejar y con un software dedicadoque permite discriminar cambios enlos perfiles proteicos sin necesidad detener grandes conocimientos en es-


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pectrometría de masas. La mezcla deproteínas a analizar se une a una su-perficie modificada químicamente deforma que se produce una unión se-lectiva de proteínas en función de laspropiedades de la superficie modifi-cada. Este procedimiento reduce lacomplejidad de la muestra y facilita laidentificación posterior de las proteí-nas detectadas. Otra ventaja adicionales que tal como está configurada laplataforma se detectan mucho mejorpéptidos y proteínas de bajo peso mo-lecular que proteínas grandes.Mediante esta tecnología y utilizan-do chips de proteínas especiales po-demos capturar autoanticuerpos di-rectamente de la muestra original ydeterminar perfiles complejos de au-toanticuerpos con niveles de sensi-bilidad mayores que por técnicasmás tradicionales [8]. También sehan identificado nuevos biomarca-dores en pacientes con diferentes ti-

pos de cáncer [9]. Sin embargo, estatecnología ha recibido fuertes críti-cas porque en su desarrollo originalno se identificaban proteínas sinopatrones o perfiles de proteínas opéptidos. Estos perfiles variaban enfunción de la plataforma utilizada yde cómo se habían procesado yguardado las muestras antes del aná-lisis. En la actualidad se han desarro-llado variantes de esta tecnologíaque permiten la identificación in-equívoca de las proteínas recobran-do fuerza su utilización en proteó-mica clínica.La espectrometría de masas tambiénse está utilizando en el análisis debiopsias de tejidos. En esta técnica,denominada en inglés MALDI-Ima-ging, combina la espectrometría demasas con la microscopía óptica dealta resolución permitiendo obtener ladistribución espacial de las proteínasen un determinado tejido. Esta distri-

bución se puede comparar con laimagen óptica de la misma muestra ycon la distribución e imágenes de teji-dos sanos o con otras patologías. Has-ta ahora se han obtenido imágenes decalidad a partir de cortes histológicosde muestras congeladas. El gran retoes conseguir imágenes semejantes apartir de muestras conservadas en pa-rafina, de las que existen grandes co-lecciones que se remontan a muchosaños atrás y que posibilitaría estudiosretrospectivos.

RESUMENHay varias técnicas relacionadascon la proteómica que pueden serútiles en el campo de la autoinmu-nidad, en particular los microarraysde proteínas y la espectrometría demasas asociada a distintas platafor-mas (ver Tabla 1). El MALDI-TOF oel SELDI-TOF son las técnicas prote-ómicas que mejor detectan cambiosen la concentración de péptidos yproteínas de pequeño peso molecu-lar en todo tipo de fluidos biológi-cos. Estos cambios de expresión sonun fiel reflejo de diversos procesospatológicos como ateroesclerosis,malnutrición, infartos, daños tisula-res importantes, respuestas de faseaguda, y disfunciones hemostáticaso renales. Sin embargo, hasta la fe-cha estas técnicas han resultadopoco útiles para detectar los cam-bios de expresión proteica que seproducen en los estadios inicialesdel desarrollo de diversos tipos decáncer o de otras enfermedades. Lostumores o los procesos autoinmu-nes o inflamatorios se producen ini-cialmente en nichos relativamentepequeños sin que ello se traduzcaen cambios apreciables en la con-centración de péptidos o proteínasen el plasma sanguíneo [10]. En estos

Plataforma proteómica Enfermedadautoinmune Humana/Ratón Referencias

Proteómica nodirigida

2D-gel-MS-MS AR, Behcet,Sjogren, LES H, R 6,7,11-14

2D-LC-MS-MS AR, Sjogren H 15,16

SELDI-TOF-MS-MS LES H 17

iTRAQ EAE R 18

Proteómicadirigida

Microarrays deautoantígenos LES, AR, PM H, R 19-23

Arrays/microsferaspaneles múltiplescitocinas/quimiocinas

LES H 24

Inmunoproteómica (blotsde múltiplesautoantígenos o deproteínas implicadas enredes de señalización)

LES H, R 25-27

Tabla 1. Resumen de los abordajes proteómicos que se han utilizado en elestudio de las enfermedades autoinmunes.


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casos el MALDI-Imaging podría seruna buena alternativa aunque aúnestá en una fase experimental.Es necesario afrontar el reto de la es-tandarización de los nuevos métodosy evaluar cuidadosamente su utili-dad clínica, así como su coste. Paraello tiene que existir una buena co-municación entre los investigadoresbásicos y clínicos que están utilizan-do estas tecnologías, los analistasque los van a incorporar a los labora-torios clínicos, y los médicos que uti-lizarán los datos generados paradiagnosticar mejor a sus pacientes.

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COMPLICACIONESVASCULARESARTERIOESCLERÓTICAS ENUNA COHORTEMULTICÉNTRICA DE CASOSINCIDENTES DE LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICOUrowitz MB, Gladman D, Ibañez D, et al forthe Systemic Lupus International Collabo-rating Clinics. Arthritis Care Res2010;62:881-7.

Esta publicación del SLICC registryfor atherosclerosis (SLICC-RAS) ana-liza la incidencia de eventos cardio-vasculares (ECV) arterioescleróticos(AT) o de otra causa y sus factores deriesgo (pronósticos) en la cohorte depacientes con lupus eritematoso sis-témico (LES) reunida por el grupoSLICC. Entre los años 2.000 y 2.008,se incluyeron 1.249 pacientes, de 26centros especializados en el manejodel LES, de 11 países de Norteaméri-ca, Europa y Asia, donde estaban re-presentados, caucásicos (49%), afro-americanos (15%), hispanos (16%) yasiáticos (16%). La mayoría eranmujeres (89.4%), con una edad me-dia al diagnóstico de 34.3 años y conuna media de duración de la enfer-medad desde el diagnóstico de 5.5

meses. Se presentaron 97 ECV en 72pacientes (5.8%), incluídos, infartode miocardio, angor, insuficienciacardiaca congestiva, enfermedadvascular periférica, ataque isquémi-co transitorio, ictus y colocación demarcapaso. Cincuenta ECV se atri-buyeron a la actividad del LES, 31ECV en 22 pacientes (1.8%) a la AT(2.0±1.5 años tras la entrada en lacohorte) y 16 a otras causas. La com-paración de los pacientes con ECV-AT con un grupo de 615 pacientessin ECV-AT al ingreso en la cohorte yuna duración de la enfermedad de 2años, mostró que la raza caucásica,sexo masculino, edad avanzada aldiagnóstico del LES, obesidad, taba-quismo, hipertensión e historia fami-liar de enfermedad coronaria se aso-ciaban con la ECV-AT; en el análisismultivariante de regresión logística,solo el sexo masculino y la edadavanzada al diagnóstico se asocia-ron con la ECV-AT.

COMENTARIOSUn estudio de pronóstico basado enuna cohorte de casos indicentes,multicéntrica, internacional y mul-tiétnica, en la que se haga un segui-miento suficientemente prolongado,

sin pérdida de casos, analizando lainfluencia de posibles factores pro-nósticos confundentes, evita sesgosde selección a la hora de establecerlos resultados de una enfermedad. Sidichos resultados se han previstocon anterioridad, los investigadoresutilizan los mismos criterios para sudiagnótico, y este se hace de formaenmascarada, se evitan sesgos declasificación (nivel de evidencia 1Ao 1b, grado de recomendación A).Por último, la consideración de unevento de relevancia clínica permiteaplicar los resultados a la prácticaasistencial . Este estudio cumple al-guno de estos requisitos. No obstan-te, también existen problemas. Nose indica el tiempo total de segui-miento, por lo que no se puede esti-mar la densidad de incidencia, ni siha habido pérdidas de seguimiento,lo que es muy importante conocer.La definición de los ECV se ajusta alos estándares, pero queda a la deci-sión de cada investigador local eldiagnóstico (puede plantearse ciertafalta de uniformidad entre ellos, es-pecialmente si no se han llevado acabo pruebas concluyentes comopuede suceder en el angor o el ata-que isquémico transitorio), así como

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

María del Mar Ayala Gutiérrez y Enrique de Ramón Garrido.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Carlos Haya. Málaga.


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su atribución a la ateroesclerosis o laactividad del LES (alto riesgo de ses-go de clasificación si se conoce la si-tuación del paciente). El objetivoprincipal del estudio es conocer laprevalencia de ECV, pero el análisisde los factores pronósticos es com-plejo. Por ejemplo, en lo que puedeconsiderarse como un análisis se-cundario, el tratamiento con antipa-lúdicos al inicio del seguimiento eramás frecuente en los pacientes conECV-AT, y estos pacientes estabantratados con ellos con más frecuen-cia que aquellos con ECV relaciona-dos con la actividad de la enferme-dad (73% vs 37%), lo que a la vistadel conocimiento actual es de difícilinterpretación (Ann Rheum Dis2009;68:238-41), aunque el cortotiempo de seguimiento puede justifi-car estos hallazgos.

RECORDAR QUE LA DOSISDE GLUCOCORTICOIDESINFLUYE EN LOSRESULTADOS DETRATAMIENTO DEL LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICOPagnoux C, Dechartres A, Giraudeau B, etal. Arthritis Care Res 2010;62:1002-8.

En esta revisión sistemática (nivel deevidencia IA, grado de recomenda-ción A) de ensayos clínicos controla-dos aleatorizados (ECCA), los auto-res evaluaron si los estudios origina-les habían planificado y descrito lapauta de tratamiento con glucocorti-coides (GC) y el impacto que las di-ferencias de esta cointervención en-tre los grupos tuvo en la medida delefecto de los tratamiento evaluados.Revisaron las bases PubMed y Coch-ran. Obtubieron la información de

los estudios originales, llevando acabo un ajuste en función de las do-sis de GC (como 1 mg/día o como250 mg totales). De los 139 estudiosidentificados, 79 eran sobre lupuseritematoso sistémico (LES) y 30 so-bre vasculitis y se especificaba elconsumo de GC en cada grupo detratamiento en 60 estudios (43.2%),comparando la dosis diaria o acu-mulada al final del estudio en 32(23.0%). Solo en 2 estudios (1.5%)se hizo un ajuste para la dosis de GC.Dándole un valor de 2.5% al impac-to de una unidad de diferencia en ladosis de GC, las diferencias de latasa de eficacia cambiaban en másdel 10% en 11 (46.0%) de los 24 es-tudios analizados, por lo que los au-tores concluyen que en estos estu-dios de tratamiento de enfermeda-des sistémicas frecuentemente lacointervención con GC se planificay describe de forma inadecuada,pero puede afectar a la medida delefecto de los tratamientos.

COMENTARIOSLa tendencia actual en el tratamien-to del LES es utilizar la menor canti-dad posible de GC, con el fin de mi-nimizar sus numerosos efectos ad-versos. No obstante, esto puede sig-nificar una pérdida de eficacia, loque a la hora de comparar dos inter-venciones diferentes puede confun-dir la interpretación de los resulta-dos. Entre otros, este puede ser unode los motivos por los que los resul-tados de los ECCA son diferentes alos de los estudios observacionalesen los que se evalúan los nuevos fár-macos inmunosupresores y biológi-cos que estamos utilizando en elLES. Ya el Eurolupus Nephritis Trial(Arthritis Rheum 2002;46:2121-31)planteó un dosis baja de GC, con

una pauta de descenso igual para to-dos los pacientes, y el registro riguro-so de las modificaciones que el clíni-co considerara necasarias con vistasa que no hubiera errores de interpre-tación de los resultados de respuestaal tratamiento con las dos pautas deciclofosfamida que se evaluaron. Esimportante leer detenidamente elapartado de material y métodos(descripción de la intervención) y deresultados (ajuste sobre desigualda-des en el manejo de pacientes) paravalorar el significado de los resulta-dos finales de un ECCA.

COMO INTERPRETAR UNARESONANCIA MAGNÉTICANUCLEAR CEREBRAL ENLOS PACIENTES CON LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICOKatsumat Y, Masyoshi H, Kawaguchi Y, etal. Musculoskeletal Disor 2010;11:13.

Los autores comunican los resulta-dos de la evaluación prospectiva,mediante resonancia magnética nu-clear (RMN) de una cohorte de 191pacientes con lupus eritematoso sis-témico (LES), de los que 57 teníanmanifestación del sistema nerviosocentral (LES-SNC), de acuerdo a ladefinición de casos de la AmericanCollege of Rheumatology (ArthritisRheum 1999;42:599-608), y 134 nolas tenían. Se observaron más altera-ciones (cualquier lesión de intensi-dad anormal de la señal) en la RMNen los pacientes con LES-SNC (44%vs 24%; RR: 1.7 [IC95%: 1.1-2.7]) ylos valores predictivos positivo y ne-gativo para LES-SNC fueron de 42%y 76% respectivamente. Sin embar-go, las lesiones de mayor tamaño (≥10 mm de o) solo se veían en los pa-


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cientes con LES-SNC (12%; RR: 3.7[IC95%: 2.9-4.7]). Por el contrario,las lesiones de menor tamaño (< 10mm de o) se observan en ambos gru-pos por igual. En el seguimientode los pacientes con LES-SNC, laslesiones de mayor tamaño se-guían un curso paralelo a las ma-nifestaciones neuropsiquiátricas,mientras que las de menor tama-ño eran independientes.

COMENTARIOSEl diagnóstico de las manifesta-ciones neuropsiquiátricas del

LES suele ser complicado en lapráctica clínica. En este estudiose evalúa la utilidad de la RMNcom prueba diagnóstica en laafectación del SNC (nivel de evi-dencia 2b; grado de recomenda-ción B). Se concluye que las alte-raciones de la RMN del SNC enel LES son frecuentes, pero sóloson de utilidad en el diagnósticode LES-SNC cuando son de ma-yor tamaño, y en este caso pue-den ser de utilidad para el segui-miento clínico. En la valoracióninicial, se practicó la RMN a to-

dos los pacientes con LES, el es-tudio utiliza un amplia cohorteprospectiva, con estándares declasificación ACR (aún no valida-dos, pero que en este caso pue-den servir como “gold standard”)y con un grupo de comparaciónadecuado, pacientes con LES,manifestaciones SNC. No obs-tante, es importante saber que elradiólogo no estaba enmascara-do con respecto a la situaciónclínica del paciente, lo que pue-de determinar su inadecuada cla-sificación.

ARTRITIS REUMATOIDE

Rosa García Portales.

Servicio de Reumatología. Hospital Virgen de la Victoria. Málaga.

ACTUALIZACIÓN DELDOCUMENTO DE CONSENSODE LA SOCIEDAD ESPAÑOLADE REUMATOLOGÍA SOBREEL USO DE TERAPIASBIOLÓGICAS EN LAARTRITIS REUMATOIDETornero Molina J, Sanmartí Sala R, Ro-dríguez Valverde V, et al. Reumatol Clin. 2010; 6:23-36.

La Sociedad Española de Reumato-logía (SER) ha desarrollado en losúltimos años una actividad muy in-tensa y productiva en cuanto a in-vestigación, programas de forma-ción continuada y protocolos de

actuación en la práctica clínica.Gracias a los impulsores y personasaltamente cualificadas dentro denuestra especialidad, han surgidogrupos de trabajo que en la actuali-dad son nuestra principal referen-cia para mejorar la calidad asisten-cial y ayuda en la toma de decisio-nes clínicas. En este sentido, el Pa-nel de Expertos de la SER lleva añostrabajando en la estrategia de trata-miento con fármacos biológicospara la AR. El trabajo que les co-mento tiene un alto interés, con tra-ducción práctica directa, sobre lautilización de terapia biológica enAR en el momento actual y válidopara todo el territorio nacional. El

lector que esté interesado en másdetalles metodológicos puede con-sultar las GUIPCAR (Guía de Prác-tica Clínica de AR) previas. En el momento actual la curaciónde la AR es utópica y el objetivodel tratamiento debería ser la re-misión de la enfermedad. Sin em-bargo, hay que tener en cuentaque incluso con los nuevos fár-macos biológicos, sólo un 50-60% pacientes alcanzan una res-puesta moderada y es frecuenteque dejen de ser eficaces con eltiempo. Por otro lado, el alto cos-te de estos fármacos y la escasaseguridad a largo plazo obligan autilizarlos racionalmente e inte-


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grarlos dentro de una estrategiaglobal de la enfermedad. Hayevidencia de que un tratamientointensivo y precoz mejora la evo-lución de la AR, por lo que sedebe instaurar tratamiento conFAME lo antes posible. El trata-miento de la AR (AINE y/o corti-coides y FAME) en sus fases ini-ciales requiere ajustes frecuen-tes, lo cual supone que el pacien-te, durante esta fase de laenfermedad, debe ser monitori-zado asiduamente. El tratamien-to inicial debe incluir uno de losFAME relevantes, de los cualesdestaca el MTX. En los pacientescon respuesta insuficiente o into-lerancia a MTX, la leflunomidaes una alternativa.

El biológico a administrardebe ser elegido en función de:indicación por ficha técnica, si-tuación clínica y condicionesgenerales del paciente, y la ex-periencia clínica del médicoprescriptor. En ningún caso estadecisión puede ser tomada concriterios exclusivamente econo-micistas o por personas que ca-recen de experiencia clínica ode responsabilidades directas enel tratamiento del paciente. Laindicación es clara para pacien-tes en los que el tratamiento conal menos un FAME relevante nohaya conseguido el objetivo te-rapéutico. En primera línea sonlos tres anti-TNF (IFX, ETN,ADA) y tocilizumab, y en segun-da línea rituximab y abatacept.Determinadas comorbilidadespueden condicionar el uso debiológicos. La evaluación de larespuesta y modificaciones deltratamiento en pacientes conanti-TNF se hace a los 3-4 meses

de iniciado el tratamiento y pe-riódicamente cada 3-6 meses.

COMENTARIOEste documento es un ejemplo deprogreso y alto nivel de una socie-dad científica. Con este tipo de re-comendaciones se evitan desacuer-dos y propuestas que van más alláde las revisiones sistemáticas sobreel uso de terapias biológicas en AR.

LOS FÁRMACOS ANTI TNF-αSON MENOS EFECTIVOSPARA EL TRATAMIENTO DELA ARTRITIS REUMATOIDEEN PACIENTES FUMADORESAbhishek A, Butt S, Gadsby K et al. J ClinRheumatol. 2010 Jan; 16:15-8.

El tabaquismo aumenta el riesgo dedesarrollar AR y está asociado con en-fermedad más grave. Se ha descritoque los pacientes con AR fumadorestienen títulos elevados de TNF-α y unamayor proporción del receptor solu-ble TNF (TNFR) debido a un defectoen la liberación por los linfocitos T.Este hallazgo explica la baja respuestaa terapias anti TNF-α en este grupo depacientes. Un estudio del Registro Bri-tánico de Biológicos ha mostrado quelos pacientes con AR que continúanfumando tienen una baja respuesta ainfliximab (OR 0,77; 95% IC 0.60-0.99), pero no a etanercept. En este tra-bajo que se comenta se analiza la hi-pótesis de si el hecho de fumar reducela probabilidad de alcanzar una res-puesta moderada a algún agente antiTNF durante 3 meses de tratamiento,utilizando los criterios de respuestaEULAR. Se trata de un estudio llevadoa cabo en el Hospital General deDerby (UK), caso-control retrospecti-

vo de pacientes que iniciaron su pri-mer tratamiento con anti TNF, duranteel período 2001-2008. Se registraronlas características basales y a los 3 me-ses de tratamiento que incluían datosdemográficos, estatus de tabaquismo(fumador actual, ex fumador, no fuma-dor), tratamientos recibidos (FAMEs,dosis de prednisona), recuento articu-lar sobre 28 articulaciones, HAQ,VSG, FR, comorbilidades. Se calcula-ron las OR ajustadas mediante análisisde regresión logística binario al 95 ICpara cada predictor y análisis multiva-riante para la asociación entre estatusde tabaquismo y respuesta EULAR es-tratificada según anti TNF individual.De los 395 pacientes evaluados, 42 al-canzaron respuesta EULAR moderaday el hecho de ser fumador al inicio deltratamiento con anti TNF redujo laprobabilidad de alcanzar una respues-ta EULAR moderada cuando se com-paró con el grupo no fumador (ORajustada 0,20; IC 95%, 0,05-0,83, p =0.03). No se encontraron diferenciasentre el grupo ex-fumador y no fuma-dor, como tampoco entre los diferen-tes anti TNF analizados por separado.En conclusión, parece que los pacien-tes con AR fumadores tienen una me-nor respuesta al tratamiento con fár-macos anti-TNF.

COMENTARIOEste trabajo demuestra, junto a otros yapublicados, el efecto deletéreo del ta-baquismo en la respuesta terapéuticade este tipo de biológicos. También seha descrito, y cada día tiene más fuer-za entre los factores predictivos de res-puesta, el hecho de que los pacientesfumadores tienen una mayor probabi-lidad de respuesta con terapia combi-nada (FAMEs + anti TNF) que los no fu-madores. Las teorías que explican larelación del tabaquismo con enferme-


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dad más grave apuntan en varias direc-ciones. Por una lado, una asociaciónentre tabaco y titulación positiva y altade FR, enfermedad erosiva, anti CCP+, concentración más elevada de cito-kinas proinflamatorias, reducida bio-disponibilidad de fármacos antirreu-máticos en pacientes fumadores. Aun-que causa- efecto no puede inferirsepor este tipo de estudios observaciona-les, otros estudios con metodología di-ferente concluyen lo mismo y es el he-cho de que el tabaco empeora la evo-lución y respuesta terapéutica de laAR, ambos argumentos son suficientespara aconsejar a nuestros pacientesque abandonen este hábito.

ENFERMEDADCARDIOVASCULAR ENARTRITIS REUMATOIDE: UNPASO ADELANTE Elena Myasoedova and Sherine E. Gabriel.Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 000-000.DOI: 10.1097/BOR.ob013e3283379b91.

El reconocimiento, cada vez másevidente del riesgo cardiovascular(CV) en la AR, es un campo de in-vestigación creciente dirigido acomprender los mecanismos etio-patogénicos asociados a enferme-dades inflamatorias crónicas de na-turaleza autoinmune. Los últimosprogresos en este sentido señalan lainterrelación entre inflamación,mediadores inmunológicos, fárma-cos inductores de remisión quími-cos y biológicos y otros marcadoresde enfermedad CV subclínica. En este artículo, procedente de laClínica Mayo, se analizan los as-pectos más destacables en los dife-rentes estudios focalizados en ries-go CV en la AR. El primer tema a tra-tar es medir el impacto de la infla-

mación sobre la patogénesis de laenfermedad CV. Los resultados con-vergen en demostrar que la AR esun factor de riesgo CV indepen-diente, similar a la diabetes, conevolución muy parecida, naturale-za silente, evolución precoz y even-tos clínicos posteriores característi-cos. En AR, se ha descrito un incre-mento de insuficiencia cardíacacon fracción de eyección conserva-da, ausencia de síntomas de fallocardíaco y un riesgo de mortalidadcasi el doble en los siguientes añosal diagnóstico. Estudios observacio-nales han demostrado que la frac-ción de eyección conservada repre-senta una disfunción ventricular iz-quierda diastólica, asociada a laduración de la enfermedad. Abun-dando en esto, se cree que inclusoen AR de inicio ya existe un riesgoaumentado de enfermedad CV, lahipótesis para explicar este hechoes que en fases preclínicas de la AR,las alteraciones inmunes e inflama-torias ya ejercen un papel de riesgoCV que precede a la fase clínica dela AR.

Otro aspecto de especial rele-vancia en esta revisión es la impor-tancia de detección precoz de en-fermedad CV y su identificaciónpara poder instaurar medidas deprevención. La inflamación de ori-gen autoinmune mantenida pro-mueve anormalidades vasculares(disfunción endotelial y anormali-dades vasculares estructurales) y seha comprobado que el tratamientoefectivo para controlar la inflama-ción, en especial con fármacos bio-lógicos, pueden mejorar esta medi-da de desenlace. Los nuevos marca-dores de enfermedad CV en AR, ta-les como determinantes genéticos(alelos del epítopo compartido

HLA-DRB1, genes que codifican al-gunas citoquinas), TNF-_ e IL-6 im-plicados en la gravedad de arte-rioesclerosis subclínica, célulasprogenitoras endoteliales como po-tencial marcador precoz de repara-ción vascular defectuosa asociadoa actividad de AR. Otros factoresemergentes asociados son la homo-cisteína, moléculas de adhesión,adiponectina, etc.

Las estrategias de tratamientoque controlan tanto la AR como laenfermedad CV son difíciles decomprender hoy día. De hecho, noestá totalmente claro qué grado deinflamación hay que reducir paraprevenir la enfermedad CV y la re-versibilidad de ésta última con eltratamiento de la AR. Se ha observa-do que pacientes en remisión o mo-derada actividad (DAS 28, CDAI)pueden tener hasta en un 66% decasos PCR elevada (>3mg/L) y un10-14% PCR > 10 mg/L, lo que su-giere que el concepto de AR biencontrolada en la práctica clínicapuede estar asociada a un aumentode riesgo CV. El efecto cardiopro-tector de FAMEs y biológicos estánen investigación actual, a diferen-cia de las guías de utilización de AI-NEs. Las estatinas, con posible efec-to dual, en la inflamación y nivelesde lípidos son objeto de en múlti-ples estudios en razón del beneficiocardiovascular. Recientemente laEULAR ha publicado las recomen-daciones para el tratamiento delriesgo CV en AR, APs y EA, aplican-do el riesgo como un factor multi-plicador según el SCORE.

COMENTARIOLa lectura y resumen de este trabajome ha parecido útil para compren-der mecanismos y tendencias actua-


les en el riesgo CV en AR. El cuerpode evidencia presente hace necesa-rio el desarrollo de grandes estudios

de base poblacional y ensayos clíni-cos aleatorizados para evaluar elimpacto real de las medidas de des-

enlace CV en la AR. Hasta entoncessólo podremos reducir al máximo lainflamación y ver resultados.

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EL TRATAMIENTOCOMBINADO CONHEPARINA Y ASPIRINAES SUPERIOR A LAASPIRINA SOLA ENPACIENTES CONABORTOS RECURRENTESY ANTICUERPOSANTIFOSFOLIPÍDICOSMak A, Cheung MW, Cheak A, Ho RCh.Rheumatology 49:281-288; 2010.

A pesar de muchos años de investi-gación en el Síndrome Antifosfolipí-dico (SAF), faltan aún evidencias fir-mes en el tratamiento de pacientescon abortos de repetición y aPL.Aunque las últimas guías publica-das, recomiendan el uso de heparinay aspirina a bajas dosis para la pre-vención de abortos en las pacientescon aPL, estas conclusiones estánbasadas solo en opiniones de exper-tos y no en ensayos controlados ale-atorizados. La última revisión siste-mática de la Cochrane, basada ensolo dos ensayos clínicos, concluyetambién que la combinación de he-parina no fraccionada y aspirina esmás eficaz que la aspirina sola.

Desde los años 90 han sido publica-dos solo 5 ensayos clínicos dirigidosa medir la eficacia y seguridad de laaspirina y heparina (HEPA) frentesolo a aspirina (A) en la prevenciónde pérdidas fetales y otras complica-ciones obstétricas asociadas al SAF.Con el objetivo de aumentar el ta-maño muestral y así la potencia esta-dística, los autores vienen realizan-do meta-análisis de los datos publi-cados en los ensayos clínicos.

En este sentido, el objetivo deeste artículo es medir la eficaciade la HEPA frente a la A sola, enla prevención de abortos en pa-cientes con aPL, mediante unmeta-análisis realizado de estos 5ensayos clínicos. Los ensayos se-leccionados cumplían los si-guientes criterios: las pacientesdebían tener dos o mas abortosde repetición asociados a aPL, notener fenómenos trombóticosprevios, que el ensayo compararalos dos tipos de tratamientos y almenos uno de los siguientes pun-tos: análisis de niños vivos, pesodel niño, de preeclampsia, deprematuridad, de ruptura precozde membranas y de muerte fetal.

Fueron analizados 334 pa-cientes. Ciento setenta y una re-cibió HEPA y 163 solo A. La edadmedia de las mujeres fue de33,38 años. La media de niñosvivos fue de 74,2% en el grupoHEPA frente al 55,8% en el grupode la A. Las pacientes que recibí-an HEPA tenían un RR de 1,3 detener niños vivos frente a los desolo A (RR 1,30; 95% CI 1,04-1,63). El NNT en el grupo HEPApara tener un niño vivo fue de 5,6pacientes. El grupo de pacientestratadas con HEPA también ten-dían a tener menos preclampsia(RR: 0,471; 95% CI 0,4 -2,6). Nohubo diferencias entre ambosgrupos en el resto de variablesmedidas (peso, prematuridad,ruptura de membranas).

De este análisis los autoresconcluyen que la heparina y aspi-rina es superior frente a solo la as-pirina para prevenir abortos en lasmujeres con aPL.

COMENTARIODebido a múltiples factores, los en-sayos clínicos existentes en el trata-miento para la prevención de abor-

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

María Teresa Camps García.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Carlos Haya. Málaga.


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tos en pacientes con aPL son esca-sos. Por el momento la bibliografíaestá basada en estudios con peque-ño tamaño muestral y con falta dehomogeneidad en criterios tanto clí-nicos como analíticos. Una manerade eludir este problema, hasta queexistan ensayos clínicos con mayortamaño muestral, es realizar meta-análisis de los estudios ya existentes. Del resultado de este meta-analisisconcluimos que, por el momento, elmejor tratamiento de las pacientescon abortos asociados a aPL es la he-parina asociada a aspirina.

HALLAZGOS CLÍNICOS YANALÍTICOS DEMUJERES EMBARAZADASCON SÍNDROMEANTIFOSFOLÍPIDO (SAF)Y PRONÓSTICO FETALRuffatti A, A. Galligaro A, A.Hoxha A, etal. Artritis Care Research2010;62:302-307.

En este trabajo los autores evalú-an la posible relación entre elperfil analítico y clínico de lamadre embarazada con SAF y elpronóstico fetal. Para ello estu-dian, de forma retrospectiva,109 embarazos de 93 pacientescon SAF primario y revisan lashistorias de los 111 recién naci-dos (RN).

El pronóstico fetal se midiómediante: la edad gestacional ensemanas, percentiles del pesodel RN, test de apgar a los 5 mi-nutos, necesidad o no de resuci-tación cardiopulmonar, tiempode estancia en UVI, infeccionesy otras complicaciones presen-tes en el niño. Las pacientes in-

cluidas cumplían los criterios declasificación diagnósticos deSAF. Se excluyeron las que pre-sentaban una enfermedad au-toinmune asociada. Todas fuerontratadas con tratamiento con-vencional (heparina y aspirina abajas dosis); se utilizó un trata-miento de segunda línea (trata-miento convencional junto aplasmaferesis) en caso de retrasoen el crecimiento intrauterino ode trombopenias durante el 1º o2º trimestre.

La edad media de las madresfue de 33 ± 4,1 años (rango de21-42). La mayoría presentabanSAF obstétrico (79,6%), siendolas perdidas fetales tardías lasmás frecuentes, frente a perdidasprecoces y niños prematuros;solo 9 pacientes presentabantrombosis previas (9,7%) y en 10pacientes estaban presentes lasdos circunstancias (morbilidaddel embarazo y trombosis). Encuanto al perfil de anticuerposantifosfolípidos (aPL), los aCL es-tuvieron presentes en79 pacien-tes y los anti B2GPI en 67 pacien-tes; el isotipo IgG fue el más fre-cuente en ambos aPL; solo 14 tu-vieron anticoagulante lúpico(AL). Treinta y ocho pacientessolo tuvieron un tipo de aPL (aCLo AL o anti B2), 43 tuvieron aCL yanti B2 y en 12 pacientes se en-contraron los 3 tipos (aCL, AL yanti B2).

En cuanto a los parámetros delRN, la edad media gestacionalfue de 36 ± 3 semanas (rango 24-40 semanas), la media del test deapgar a los 5 minutos fue de 9,3 ±1 (rango 5-10); 18 niños (16,2%)necesitaron reanimación cardio-pulmonar en el momento del

parto, 32 ingresaron en la UVIcon una media de estancia de21,4 ± 22 días (rango 1-83 días).Las infecciones ocurrieron en un8% y síndrome de distres respira-torio en 26,1%. Tres niños murie-ron por complicaciones debidasa prematuridad.

Cuando se analizan los ha-llazgos del SAF de la madre y lasvariables pronosticas de los RN,se observó que la presencia delAL solo y/o la positividad de lostres tipos de aPL y/o historia pre-via de trombosis en la madre, seasociaban con algunos paráme-tros de mal pronóstico fetal deforma significativa (p < 0,001).Por el contrario, la historia desolo morbilidad del embarazo seasoció con variables de mejorpronóstico fetal.

COMENTARIOEste estudio me parece de graninterés, a pesar de ser retrospec-tivo, ya que es el primero en mos-trar una estrecha relación entrelos hallazgos clínicos - analíticosdel SAF de la madre y el pronósti-co del RN. Parece que las pacien-tes embarazadas con SAF que ha-yan presentado antes del emba-razo historia de trombosis vascu-lar y que analíticamente tenganlos 3 aPL o el AL +, presentanpeor pronóstico fetal que las pa-cientes que solo tienen historiaprevia de morbilidad del emba-razo sin trombosis vascular.

Sería ideal que estos datos seconfirmaran en estudios pros-pectivos con mayor tamañomuestral, pues nos permitiríaninformar con mayor evidencia alas mujeres con SAF que deseentener hijos.


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Esclerodermia · RevisionesC

uadernos de Autoinm

unidad

BOSENTAN NO ES ÚTIL ENLA DETENCIÓN DE LAPROGRESIÓN DE LAENFERMEDAD PULMONARINTERSTICIAL ASOCIADAA LA ESSeibold JR, Denton CP, Guillevin L, et al.Arthritis & Rheuatism 2010; 62:2101-2108

Se presenta, en este artículo, unensayo clínico aleatorizado y con-trolado con placebo, realizado enpacientes con enfermedad pulmo-nar intersticial (EPI) asociada a ES.Bosentán se adminstró a la dosishabitual y el seguimiento se hizodurante 12 meses, con evaluacióna los 3, 6, 9 y 12 meses. Los crite-rios de inclusión fueron: ser mayorde 18 años, padecer una EPI signi-ficativa, evaluada mediante TA-CAR, DLCO <80%, un T6MM en-tre 150 y 500 metros o >500 me-tros con un descenso en la Sat deO2 ≥ 4%. Además, la enfermedadtenía que causar disnea de esfuer-zo y una evolución de menos de 3años. De no ser así, tenían que te-ner signos de EPI activa determina-da por la presencia de dos de 4 cri-terios: disnea progresiva, deteriorode la CVF (≥ 7%) o de la DLCO (≥10%), nuevas áreas de EPI en la TA-CAR (vidrio deslustrado o patrónreticular en el 5% del pulmón o>15% de un lóbulo) y neutrofília (≥5%) y/o eosinofília (≥ 4%) en el

BAL. Fueron criterios de exclusión:DLCO 340%, CVF <30%, PAPs>50 mmHg, SatO2 <84% en repo-so, limitaciones para cumplir elprotocolo, transaminasas > 3 vecesel valor normal, tratamiento condosis altas de corticoides (> 10mg/d) o inmunosupresores. El pun-to de interés fundamental fue laevolución del T6MM. Los puntosde interés secundarios: deteriorosignificativo en la CVF (≥ 10%), dela DLCO (≥ 15%) + CVF (≥ 6%) oganancia significativa (similaresvalores pero positivos). También sevaloraron otros parámetros: cali-dad de vida, test de Rodnan, índicede discapacidad, índice de activi-dad deMedsger y efectos adversos.

Se incluyeron un total de 163pacientes (77 bosentan). No hubodiferencias significativas en ningu-no de los parámetros estudiados.Los autores concluyen que, con losdatos disponibles, bosentan no sepuede recomendar para el trata-miento de la EPI asociada a ES.

COMENTARIOLa EPI es frecuente en los pacientescon ES y, además, en muchos ca-sos, un factor de mal pronóstico.Las posibilidades terapéuticas sonescasas y se limitan a la adminis-tración de diferentes inmunosu-presores, fundamentalmente ciclo-fosfamida y micofenolato de mofe-tilo, asociados a dosis bajas de

prednisona, con el objetivo de fre-nar, más que mejorar, su progre-sión. Es por ello fundamental in-vestigar la utilidad de nuevos fár-macos. Bosentan, un antagonistano selectivo del receptor de la en-dotelina, tremendamente útil en eltratamiento de la hipertensión pul-monar asociada a ES, parecía, apriori, un buen candidato para talfin. Sin embargo, los resultados delpresente estudio no apoyan su efi-cacia en la práctica clínica.

APLICACIÓN DE LAEVIDENCIA EN LAPRÁCTICA CLÍNICA A LAHORA DE TRATAR APACIENTES CON ESRÁPIDAMENTEPROGRESIVAKhann D, Denton CP. Best Pract Res ClinRheumatol 2010; 24: 387-400.

Esta publicación es una revisión delas mejores evidencias para el tra-tamiento de los pacientes con ESrápidamente progresiva. Los auto-res revisan, en primer lugar, lasmanifestaciones graves de la enfer-medad y la forma de evaluarlas. � Afectación cutánea. La mayo-ría de enfermos con formas rápi-damente progresiva tienen unaES difusa (ESd). La afectación cu-tánea progresa en el curso de 1-3

ESCLERODERMIANorberto Ortego Centeno. Raquel ríos Fernández.

Hospita San Cecilio. Granada.


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Revisiones · EsclerodermiaC

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años desde el inicio de la enfer-medad (los autores creen que sedebe considerar para tal propósi-to, la aparición del primer sínto-ma diferente al Raynaud), y lue-go retrocede, independiente-mente del tratamiento. Duranteesa fase inicial se produce afec-tación de los órganos internos.Un índice de Rodnan >20 supo-ne mal pronóstico. � Afectación renal. La crisis renalaparece sobre todo en la ESd, espe-cialmente de progresión rápida, sihay anticuerpos anti RNA polime-rasa o si se han administrado corti-coides a dosis >15 mg/d. Su detec-ción implica hacer mediciones dela TA frecuentes (2-3/semana), asícomo control del sedimento urina-rio y la Cr de forma periódica. � Fibrosis pulmonar. La enferme-dad pulmonar intersticial (EPI), esfrecuente en la ES. En unos casosprogresa a fibrosis, pero en otrosmuchos se estabiliza durante años.Las pruebas de función respiratoriay la TACAR son fundamentalespara evaluar gravedad y establecerla necesidad de tratamiento. � Hipertensión pulmonar. La eco-doppler es fundamental como téc-nica de cribado. Una DLCO <55%y un cociente CVF/DLCO > 1,4-1,6, orientan a su existencia. Cadavez está más claro que puede apa-recer de forma precoz en el cursode la ES.� Afectación cardiaca. De Suevaluación aún es difícil. La RMNy las nuevas técnicas ecocardio-gráficas son prometedoras. Lapresencia de derrame importantese correlaciona con el desarrollode crisis renal e HP.� Afectación gastrointesinal. Lasradiografías baritadas y la endos-

copia son los métodos fundamen-tales de evaluación. Posteriormente se revisan los dife-rentes ensayos clínicos realizadosen los últimos años:� Existen dos EC sobre la utilidaddel trasplante de MO en formasgraves de ES: el ASTIS (europeo) yel SCOT (americano). Aún no es untratamiento recomendado� En el tratamiento de la afecta-ción cutánea se han evaluado:-Anticuerpos anti TFGβ1. No pareeeficaz.-Inhibidores de la tirosin quinasa.Tampoco han sido eficaces.-Relaxina recombinante humana.No solo se ha mostrado ineficaz,sino que su suspensión se acompa-ño de insuficiencia renal y crisisrenales.-Colágeno bovino de tipo I. Soloha mostrado posible eficacia enafectación cutánea tardía.-Infliximab y rituximab no se hanmostrado eficaces.-El MTX en dosis baja se ha mostra-do moderadamente eficaz.� En el tratamiento de la afecta-ción pulmonar:-La CYF vo o iv ha mostrado unamodesta respuesta, tras 1 año detratamiento, que se pierde una vezsuspendido el tratamiento por loque se recomienda mantener eltratamiento inmunosupresor-Imatinib y dasatinib se encuen-tran en estudio, así como rituxi-mab y micofenolato.� Hipertensión pulmonar.-Se han mostrado eficaces tantoprostanoides, como bloqueadoresde los receptores de la endotelina einhibidores de la 5 fosfodiesterasa.A partir de estas consideracioneslos atores hacen sus recomenda-ciones de tratamiento en función

de las manifestaciones predomi-nantes de los pacientes, reco-mendando la inclusión de los en-fermos en ensayos clínicos.� Para la afectación cutánea reco-miendan MTX o MFM. Si no haymejoría en 3-6 meses cambiar alotro fármaco o utilizar pulsos deCYF iv. Como alternativa mantie-nen IGs iv mensuales o globulinaantitimocito,� Para la EPI recomiendan CIF iven pulsos mensuales, sin dosismedias o elevadas de corticoides.Si la CVF cae >10% se debe valo-rar otro tratamiento como MFM oAZA.� En cuanto a la afectación car-diaca recomiendan tratar con CYFiv si la FE <50%. En caso de serpreciso recurrir a desfibriladoresimplantables o marcapasos.� En la afectación renal la admi-nistración de IECAs es fundamen-tal. Si se precisa hemodiálisis sedebe iniciar y no planificar un tras-plante antes de 18 meses.� La afectación gastrointestinalintestinal debe tratarse con anti-bióticos en rotación en caso desobrecrecimiento bacteriano. Encasos resistentes recomiendan oc-teotrido subcutáneo. En ocasio-nes hay que recurrir a nutriciónparenteral o percutánea gástrica oyeyunal.� Para el Raynaud recomiendanPG iv en casos graves. Además deañadir antiagregación e inhibido-res de la 5-fosfodiesterasa . Bosen-tan debería utilizarse en el caso deúlceras recurrentes.

COMENTARIOSSe trata de un artículo altamenterecomendable para ponerse al díadel tratamiento de le ES.


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Vasculitis sistémicas · RevisionesC

uadernos de Autoinm

unidad

RITUXIMAB ENVASCULITIS ASOCIADA AANCA: SI, PEROFUNDAMENTALMENTEEN CASOSRECIDIVANTESStone JH et al. N Engl J Med 2010;363:221-32.

El estudio RAVE es un estudiomulticéntrico, aleatorizado, do-ble ciego, de no inferioridad, enel que se compara el tratamientocon rituximab (RTX)(375mg/m2/semana, durante 4semanas) frente a tratamientocon ciclofosfamida oral (CYCo) adosis de 2 mg/kg/día en la induc-ción de la remisión a los 6 mesesen pacientes con vasculitis aso-ciadas a ANCA (VAA). En ambosbrazos se utilizaron de 1 a 3 pul-sos de 1 gramo de metilpredniso-lona seguidos de prednisona orala dosis de 1 mg/kg/día en dosisdecrecientes. Se incluyeron pa-cientes con manifestaciones gra-ves de la enfermedad y con unBVAS/GW de 3 ó más puntos. Nose incluyeron pacientes con he-morragia alveolar que requirie-sen ventilación mecánica ni pa-cientes con creatinina > 4mg/dL.El objetivo principal fue la con-secución de un BVAS/GW de 0

con completa suspensión deprednisona a los 6 meses; comoobjetivos secundarios se midie-ron el número de brotes, unBVAS/WG de 0 con prednisona <10mg/d, la dosis acumulada decorticoides, los efectos adversosy la puntuación en calidad devida con SF-36. Se definió comobrote un incremento en BVAS deuno o más puntos. Los pacientesque presentaron, durante el se-guimiento, un brote grave, secruzaron al otro brazo de trata-miento. Se incluyeron un total de197 pacientes, 99 asignados aRTX y 98 a CYCo. Los gruposfueron homogéneos respecto alos casos de reciente diagnósti-co/recidivas, proporción Wege-ner/PAM, actividad de la enfer-medad, etc., siendo, como dato adestacar, la mitad de los casos enlos 2 grupos formas recidivantes.El objetivo principal se alcanzóen el 64% de los pacientes conRTX y en el 53% de los tratadoscon CYCo, cumpliendo criteriosde “no inferioridad”. El objetivosecundario de remisión con<10mg/d de prednisona fue ma-yor en los pacientes tratados conRTX (71% vs 61%), aunque no al-canzó significación estadística.Como aspecto interesante a des-

tacar, en los pacientes con enfer-medad recidivante, el objetivoprincipal se alcanzó de formasignificativa más en el grupo tra-tado con RTX (67% vs 42%). En-tre los pacientes con hemorragiaalveolar o enfermedad renal gra-ve no se observaron diferenciassignificativas. No hubo tampocodiferencias en el número de bro-tes graves durante el seguimientoni en la puntuación en el SF-36.El porcentaje de pacientes quenegativizaron los ANCA fue sig-nificativamente mayor en los tra-tados con RTX (47% vs 24%).Respecto a los efectos adversosgraves no hubo diferencias en elnúmero total, si bien el porcenta-je de leucopenia grave fue mayorcon CYCo. Llama la atención unmayor número de ingresos hospi-talarios relacionados con la en-fermedad o el tratamiento en elgrupo RTX por un lado, y porotro la aparición de tumores sóli-dos en los siguientes 6 meses deacabar el estudio en 4 pacientestratados con RTX y en sólo 1 tra-tado con CYCo, si bien todosellos tenían antecedentes de ex-posición a inmunosupresoresque incrementaban su riesgo.

La conclusión final de los au-tores del estudio es que RTX no

VASCULITIS SISTÉMICAS

José Luis Callejas Rubio.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Clínico San Cecilio. Granada.


es inferior a CYCo para inducir laremisión de la actividad y queRTX es superior a CYCo en lo ca-sos recidivantes.

COMENTARIOAunque el tratamiento con RTXse compara con CYCo, no conpulsos de CYC iv, los resultadosson muy interesantes. Me quedosobretodo con la idea de la supe-rioridad en aquellos casos recidi-vantes a pesar de tratamiento in-munosupresor, de tal forma quecreo que sería, en este momentoy con estos resultados, el mo-mento adecuado para indicarlo obien en aquellos casos en los queno se pueda utilizar la ciclofosfa-mida.

PLASMAFÉRESIS EN VASCULITIS ANCA (+).GRANDES REBAJAS ENLA CIFRA DE CREATININAPARA SU APLICACIÓNSzpirt WM, Heaf JG, Petersen J. NephrolDial Transplant 2010. Acceso on-line.

El uso de la plasmaféresis (PF)para la inducción de la remisiónen las vasculitis asociadas aANCA (VAA) ha sido controverti-do, habiéndose aconsejado hastaahora su uso en pacientes conimportante deterioro de la fun-ción renal con cifras de creatini-na (Cr) superiores a 5,65mg/dL,en pacientes en hemodiálisis(HD), en casos con hemorragiapulmonar y en aquéllos con clí-nica neurológica o digestiva gra-ves. En el estudio MEPEX, la PF seasoció con una mayor mortali-dad, parece que en relación conel procedimiento. A pesar de es-

tos antecedentes y teniendo encuenta la utilidad de la PF enotras enfermedades autoinmunesrenales como la asociada a anti-cuerpos antimembrana basal glo-merular, los autores realizan esteestudio en el que se compara laeficacia de PF vs no PF en la in-ducción de la remisión en 32 pa-cientes con granulomatosis deWegener (GW) ANCA (+). La PFse realizó cada 2 días, con un re-cambio de 4 litros que se reponíacon albúmina al 3%; si los c-ANCA eran mayores de 320 o losanti proteinasa-3 >25 U/ml des-pués de 6 sesiones, se permitíamantener la PF durante 3-6 sesio-nes más. A los 3 meses los pa-cientes eran nuevamente aleato-rizados para el mantenimientode la remisión con ciclosporina A(CYA) a dosis de 5 mg/kg/d versusciclofosfamida oral (CYCo) a do-sis de 1,5mg/kg/d. Todos los pa-cientes recibieron desde el prin-cipio tratamiento con esteroides(80mg/d durante 3 semanas) condescenso progresivo de la dosis.Se definió “recidiva” como lapresencia de síntomas de activi-dad y al menos 3 de los siguien-tes datos: duplicación de los títu-los de ANCA, aumento del 20%en la Cr, incremento en la protei-nuria, en la PCR o en la VSG. Sedefinió “remisión” como descen-so >15% de la Cr en el momentode la inclusión y “progresión”como estabilidad de la Cr (si Cr>300umol/L ó 3,4mg/dL) o au-mento >15% de la Cr (si Cr <300umol/L ó 3,4mg/dl). Siete delos 16 pacientes tratados con PFy 6/16 sin PF presentaron Cr>3,4mg/dl. Al mes de la inclu-

sión, ninguno de los pacientescon PF estaba en HD ni en pro-gresión renal, mientras que 5 delos no PF estaban en HD y 6 enprogresión renal. En el grupo dela PF, 6 con Cr > 3,4mg/dl mejo-raron su función renal, llegandoa normalizarla en 2 casos. En elgrupo de la no PF sólo 1 pacientemejoró la función renal. A los 3meses, antes del cambio al trata-miento con CYA o CYCo, ningu-no de los pacientes con PF teníaCr elevada de forma importante yninguno estaba en progresión re-nal frente a 4 y 5 de los no PFrespectivamente. Aunque todoslos pacientes negativizaron losANCA, se observó un descensosignificativamente mayor en elgrupo de la PF. La supervivenciarenal al mes, a los 3 y 12 meses ya los 5 años fue significativamen-te mayor en el grupo con PF. Losautores concluyen que la PF deberecomendarse en la inducción dela remisión de los pacientes conGW con Cr >2,85mg/dL.

COMENTARIOA mi me parece que este estudiohacía mucha pero que mucha fal-ta para destronar esa famosa cifrade Cr de 5,6mg/dL que pesabacomo una losa a la hora de sentarla indicación de PF en los pa-cientes con vasculitis ANCA (+).Aunque el estudio está realizadosólo en pacientes con Wegener,pienso que los resultados puedeny deben extrapolarse al resto devasculitis ANCA (+) con afecta-ción renal. Por tanto, bienvenidasean estas GRANDES REBAJASdel 50% de la cifra de Cr para larealización de PF.

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Síndrome de Sjögren · RevisionesC

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ANÁLISIS DE LOSFACTORES DE RIESGOCARDIOVASCULAR ENPACIENTES CONSÍNDROME DE SJÖGRENM Pérez-De-Lis M, Akasbi M, Sisó A, etal. Lupus 2010; 19: 941. DOI:10.1177/0961203310367504.

Los autores han analizado de for-ma retrospectiva la prevalencia ysignificación clínica de los facto-res de riesgo cardiovascular(FRCV) en un grupo de 312 pa-cientes diagnosticados de síndro-me de Sjögren primario (SSp),que han sido comparados con ungrupo control de 312 sujetos deigual sexo y edad sin enfermedadautoinmune que eran atendidosen un centro de salud.

Los principales FRCV en lospacientes fueron hipertensión ar-terial (30%), diabetes mellitus(27%), hipercolesterolemia(30%) e hipertrigliceridemia(22%). Entre los resultados cabedestacar que determinadosFRCV, diabetes mellitus e hiper-trigliceridemia, eran significati-vamente más frecuentes en lospacientes con SSp. Sin embargo,había menos fumadores y menoshipertensos. Es posible que el nú-mero de pacientes con SSp hiper-

tensos haya sido subestimadodado que las cifras de tensión ar-terial pueden no haberse regis-trado de forma tan sistemáticacomo en las consultas de Aten-ción Primaria.

Agrupados los pacientes deSSp por número de FRCV se com-probó que aquéllos que presen-taban al menos 3 FRCV (24% deltotal), tenían más edad en el mo-mento del diagnóstico de SSp, asícomo más afectación extraglan-dular, concretamente gastroin-testinal, hepática y nerviosa (sis-tema nervioso central y neuropa-tía craneal y periférica). Además,estos pacientes habían recibidomás tratamiento corticoideo ymenos antimaláricos que los pa-cientes con 2 o menos FRCV. Te-nían mayores niveles de PCR, loque ya se ha descrito en estudiosprevios, poniendo de manifiestola relación de la enfermedad car-diovascular (ECV) con la patoge-nia inflamatoria. Se observó tam-bién que este grupo de pacientestenía mayor frecuencia de trom-bocitopenia, menos niveles dehipergammaglobulinemia y me-nos frecuencia de anti-Ro/ SSa.

En relación con los tratamien-tos previos, los pacientes que ha-bían realizado tratamiento corti-

coideo tenían más hipertensión,diabetes e hipertrigliceridemia,mientras que los que habían sidotratados con antimaláricos teníanmenos frecuencia de tales FRCV,lo que podría estar en concor-dancia con su acción antiinfla-matoria. Sin embargo, no se estu-dió la relación con el tratamientocon otros fármacos (antiagren-tantes, estatinas, otros inmuno-supresores, etc.).

Por otro lado, a pesar de estosresultados, no se pudo confirmaruna mayor incidencia de ECV enlos pacientes con SSp respecto algrupo control. Los pacientes conSSP y ECV tenían más número deFRCV y la única variable que de-mostró relación independientecon el padecimiento de ECV fueuna edad media mayor en el mo-mento del diagnóstico del SS.

COMENTARIOEl creciente interés por el controlde la enfermedad cardiovasculary de sus factores de riesgo, juntocon la evidencia de su mayorprevalencia en determinadas en-fermedades autoinmunes, comoLES y artritis reumatoide, resaltael interés de este trabajo. Los re-sultados obtenidos sugieren laconveniencia de detectar y con-

SÍNDROME DE SJÖGREN

Nuria Navarrete Navarrete, José Mario Sabio.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Virgen de las Nieves. Ganada.


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trolar los FRCV en los pacientescon SSp, tal como ya se hace conlos pacientes con LES. Esta líneade investigación despejará in-cógnitas tales como la utilidadde la ecografía-doppler carotí-dea para detectar arteriosclerosissubclínica en los pacientes conSSp o la conveniencia del trata-miento con antimaláricos, estati-nas, antiagregantes de formaprofiláctica.

PREVALENCIA DEAFECTACIÓN DELSISTEMA NERVIOSOCENTRAL Y SUSCARACTERÍSTICASCLÍNICAS YSEROLÓGICAS EN UNA COHORTE DEPACIENTES CONSÍNDROME DE SJÖGRENMassara A, Bonazza S, Castellino G, etal. Rheumatology 2010; 49: 1540-1549.

Los autores de este artículo anali-zaron la prevalencia de la afecta-ción del sistema nervioso central(SNC) en una cohorte italiana depacientes con síndrome de Sjö-gren primario (SSp). Evaluaronretrospectivamente a 424 pa-cientes y encontraron que existíaafectación del SNC en el 6% deellos. Se analizaron característi-cas clínicas, epidemiológicas yserológicas.

Entre los resultados cabe des-tacar que los pacientes con afec-tación del SNC eran más jóvenesen el momento de tal diagnósti-

co, en comparación con el restode pacientes (42,1 vs 48,4 años,p = 0,029) y tenían más años deevolución de la enfermedad(13,7 vs 8,4 años, p = 0,0006).

El hallazgo más frecuente fuela afectación difusa (40%), prin-cipalmente la encefalopatía sub-aguda caracterizada por pérdidade memoria, disfunción cogniti-va, trastornos visuales, vértigos,disminución de la concentracióny de la atención. Todos estos pa-cientes presentaban hallazgospatológicos en la RMN cerebral(hiperintensidad de la sustanciablanca en áreas subcorticales yperiventriculares). Sin embargo,no se puede precisar la trascen-dencia de este resultado pues es-tudios previos han encontradoque estos hallazgos son más fre-cuentes en pacientes con SS, in-cluso asintomáticos, en compa-ración con la población general.Los otros cuadros más frecuentesfueron, por este orden, los cua-dros focales o multifocales(36%), los trastornos esclerosismúltiple-like (20%) y la neuritisóptica aislada (4%).

El diagnóstico diferencial conla esclerosis múltiple (EM) clási-ca puede ser muy complicado:los pacientes con SSp pueden te-ner hallazgos similares en laRMN y bandas oligoclonales enLCR y los pacientes con EM pue-den presentar síndrome seco ydiversos autoanticuerpos. La pre-sencia de otras manifestacionesextraglandulares y de anticuer-pos anti-alfa-fodrina podría serútil en el diagnóstico del SS.

Se observó, además, que los

pacientes con enfermedad delSNC presentaron con más fre-cuencia niveles bajos de C4(62,5% vs 30,5%, p= 0.02) y ma-yor afectación pulmonar. Estehallazgo es sorprendente y debeser valorado con prudencia,pues en este estudio no se haanalizado de forma sistémica lafunción pulmonar de los pacien-tes, sino que se ha evaluado sóloen aquéllos con clínica sugeren-te de patología.

COMENTARIOA diferencia de lo que ocurre enel LES, no existe un clasificaciónformal de la afectación neuropsi-quiátrica en el SSp. En la últimarevisión de la ACR se ha incluidocomo manifestaciones neuropsi-quiátricas del LES el trastorno deansiedad y del ánimo. Sabemosque ambos trastornos son muyprevalentes en dicho grupo depacientes. Sin embargo, en el tra-bajo que describimos no se hanconsiderado.

Este estudio observacionalpuede tener especial relevanciaen nuestro medio pues los resul-tados podrían ser extrapolables anuestra población. La patologíaneurológica del SSp puede sermuy importante, aunque no fre-cuente, en tanto que puede limi-tar la calidad de vida y requerirtratamiento enérgico. Dado quela afectación neurológica puedeser la forma de debut del síndro-me de Sjögren, es preciso estaralerta y sospechar su diagnósticoen caso de curso intermitente oausencia de evidencia de otracausa subyacente.

Revisiones · Síndrome de Sjögren


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Enfermedad de Behçet · RevisionesC

uadernos de Autoinm

unidad

MORTALIDAD EN LAENFERMEDAD DE BEHÇETEN UN CENTRO DEREFERENCIA DE FRANCIASaadoun D, Wechsler B, Desseaux K, etal. Arthritis & Rheumatism 2010;62:2806-2812.

Saadoun y colaboradores, de laUniversidad Pierre et Marie Cu-rie de París, publican en Arthrits& Rheumatism su trabajo sobremortalidad a largo plazo de laenfermedad de Behçet (EB), ana-lizando un grupo de 817 enfer-mos seguidos en este centro quecumplían los criterios interna-cionales de la EB. Se analizarontanto las causas de muerte comolos factores asociados a ella. Elestudio se realizó apareando pa-cientes con EB y controles sanospor edad y sexo. Los resultadosde la comparación de la mortali-dad entre estos dos grupos depacientes se expresó por mediode la razón de mortalidad estan-darizada (RME).

Los 817 pacientes fueron estu-diados durante una mediana de 7,7años obteniéndose los siguientesresultados: � Se produjeron un 5% de muer-tes en dicho período.

� La edad media de la muerte fuede 34,8 ± 11.9 años. � El tiempo medio entre el diag-nóstico de EB y la muerte fue de62,8 ± 64,8 meses (aprox. 5 años). � La tasa de mortalidad al año y 5años fue de 1,2% y 3,3% respecti-vamente.� La razón de mortalidad estanda-rizada (RME) dividida en tres gru-pos de edad, según la edad al diag-nóstico de la EB, fue mayor en elgrupo etáreo de 15-24 años, RME =2,99 (IC: 1,54-5,39) y en el de 25-34 años de edad, RME = 2,90(IC:1,90-4,49), mientras que fuemenor en el de mayores de 35 años(RME = 1,23 (0,75-1,92).� Las principales causas de muer-te fueron:-Las enfermedades arteriales(26,8%), en forma de aneurismas.-Las enfermedades venosas(17,1%), como el síndrome deBudd Chiari y el TEP.-Los tumores (14,6%).-Enfermedad del SNC (12,2%).-Enfermedades Infecciosas(12,2%).-Otras 7 muertes de causas variadas.� Comparando las característicasprincipales de los pacientes muer-tos y vivos, encontraron en estegrupo:

1) Una mayor frecuencia de muer-tes en varones, 38 de los 41 pacien-tes muertos (92,7%).2) Una mayor frecuencia de afec-ción arterial (36,6% vs 12,8%).3) Un mayor número de brotes enel tiempo de seguimiento (4 ± 2,7vs 3,6 ± 2,7).4) Una mayor proporción de pa-cientes con inmunosupresores(75,6% versus 51,6%).5) Una menor frecuencia de úlce-ras genitales (43,9% frente a70,8%). � Comparando los pacientes se-gún el sexo:-Los hombres tenían mayor núme-ro de brotes y mayor frecuencia deenfermedad arterial.-No hubo diferencias en cuanto ala edad en el momento del diag-nóstico, en la frecuencia de HLAB51, ni de las principales caracte-rísticas clínicas de la EB o el uso deinmunosupresores.� En el análisis multivariante seencuentró una asociación inde-pendiente entre la mortalidad y elsexo varón (RR = 4,94), la afecciónarterial (RR=2,52) y un número ele-vado de brotes (RR=2,37).

COMENTARIOLa lectura de este trabajo recuerda

ENFERMEDAD DE BEHÇET

Ana Celia Barnos i Marín.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Torrecárdenas. Almería.


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Revisiones · Enfermedad de BehçetC

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que la enfermedad vascular en laEB es una de las principales causasde mortalidad, sin embargo no for-ma parte de los criterios clasifica-torios para el diagnostico del Inter-national Study Group for Behçet´s,lo que podría afectar y retrasar eldiagnóstico y el conocimiento, au-mentando muy probablemente lamorbilidad y la mortalidad de estospacientes.Mantiene las incertidumbres a ni-vel del tratamiento de la enferme-dad vascular sobre la inmunosu-presión y la anticoagulación.Señala a la población de alto riesgoen esta enfermedad, a la que habráque vigilar y mimar de forma espe-cial, desde el momento en que en-tren en nuestra consulta.

AZATHIOPRINE IN SEVEREUVEITIS OF BEHÇET'SDISEASESaadoun D, Wechsler B, Terrada C, et al.Arthritis & Rheumatism 2010. Publicadoon-line .

Los autores investigan, medianteuna cohorte retrospectiva de 157pacientes consecutivos con uveítisactiva, posterior o panuveítis porenfermedad de Behçet (EB), el trata-miento con azatioprina. Lo hacenen términos de eficacia y toleran-cia, teniendo en cuenta la evolu-ción de la inflamación ocular, la de-pendencia a los esteroides y de laagudeza visual mejor corregida. Va-loran los resultados a largo plazo ylos factores asociados a la remisióncompleta.

Todos los pacientes recibieronazatioprina oral a dosis de 2.5mg/kg/día y prednisona oral 0.5 a1 mg/kg día, con una pauta de re-

ducción lenta de los esteroides,basándose en la mejoría clínica dela uveítis a partir de un mes tras lainiciación, y una disminuciónposterior progresiva con la finali-dad de conseguir los 10 mg al díaa los 6 meses. El seguimiento mí-nimo de estos pacientes fue de 12meses después del inicio de laazatioprina.

Definieron las respuestas comocompleta (RC) cuando se conseguíala resolución de las lesiones infla-matorias oculares y había ausenciade recaídas durante la reducción delos corticoides. La respuesta parcial(RP) se consideró en los casos dedisminución importante pero in-completa de la inflamación ocular,y los no respondedores (NR) a losque tras dos meses de tratamientono conseguían una mejoría, se pro-ducía una recaída inflamatoria gra-ve, o cuando no se podía reducir ladosis de esteroides; entonces, enestos pacientes, se establecía otraestrategia terapéutica.

Los resultados obtenidos tras unseguimiento medio de unos 6 años,se resumen en:-Al inicio del estudio, 59 pacientes(39,7%) habían perdido su visiónútil, 54 (34,4%) tenían una vasculi-tis retiniana, 66 (41,8%) tenían unapanuveítis y 132 (84,1%) teníanuna uveítis bilateral.-Con la azatioprina se consiguióque 81 pacientes (51,6%) alcanza-ran una respuesta completa, 65(41,4%) una respuesta parcial y 11(7%) no respondieron.-Tras el tratamiento los pacientesconsiguieron mejorar de forma signi-ficativa la agudeza visual y descen-der la dosis media de prednisona.-Los pacientes con vasculitis retinia-na y grave pérdida visual en el mo-

mento del diagnóstico tuvieron me-nos probabilidad de tener una res-puesta completa.-El 43,4% pacientes con RP/NR te-nían una vasculitis retiniana en elmomento del diagnóstico en com-paración con el 25,9% de pacientescon RC.-En cuanto a la agudeza visual, en-tre los RC, el 53% presentaban unaagudeza visual inferior de 20/50 enel momento del diagnóstico encomparación con el 91% de losRP/NR.-Entre los 146 respondedores, la tasaacumulativa de recaída de la uveítisal año fue del 11% y del 32% a los 5años, después de la suspensión deltratamiento. En cuanto a los efectosadversos graves la azatioprina fue re-tirada en tres casos, dos por hepato-toxicidad y uno por sepsis.

La conclusión a la que lleganestos autores es que la azatioprinarepresenta un tratamiento eficaz yseguro en la uveítis grave de la en-fermedad de Behçet, aunque nola recomiendan en los casos devasculitis retiniana o grave pérdi-da visual.

COMENTARIOEste trabajo aporta una cohorte nu-merosa de pacientes con uveítis gra-ve seguidos durante un largo perio-do de tiempo y evalúa los factorespredictivos de la respuesta comple-ta, facilitando seleccionar mejor anuestros pacientes, pudiéndolesofrecer un tratamiento más indivi-dualizado. Además parece como siestos autores se nos hubieran ade-lantado en el tiempo, ofreciendo so-luciones terapéuticas económica-mente aceptables, en esta época di-fícil de crisis económica que esta-mos viviendo.


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Miopatías inflamatorias · RevisionesC

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MIOPATÍA TÓXICA; UNDIAGNÓSTICO A TENER ENCUENTA M C Dalakas. Toxic and drug-induced myopa-thies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80:832-38.

El estudio de las miopatías en la prácticaclínica cotidiana representa un desafío.Una de las etiologías a considerar antecualquier miopatía es la tóxica, puescon frecuencia nos encontramos antepacientes con otras enfermedades debase y polimedicados. Se debe sospe-char una miopatía tóxica cuando un pa-ciente sin miopatía subyacente desarro-lla mialgias, fatiga, debilidad, mioglobi-nuria o elevación de CK relacionadostemporalmente con la exposición a unfármaco. En este interesante artículo derevisión, Dalakas desgrana los aspectosetiopatogénicos clínicos, histológicos yterapéuticos más relevantes de las mio-patías tóxicas. El autor resalta la impor-tancia de la biopsia muscular para eldiagnóstico diferencial (distinción delas distrofias musculares y las miopatíasinflamatorias) y establecer un diagnósti-co definitivo, y revisa los fármacos, tóxi-cos y agentes físicos implicados conmayor frecuencia en el desarrollo demiopatías tóxicas, entre los que desta-can las estatinas (determinan toxicidadmitocondrial y cambio de perfil de larespuesta inmune de Th1 a Th2, pueden

originar diversos grados de miopatíaque no siempre requiere interrumpir eltratamiento, se puede potenciar porotros fármacos como amiodarona, fi-bratos o ciclosporina, y puede benefi-ciarse de la administración de CoQ10),los fármacos inmunodepresores (mio-patía inmunomediada por D-penicila-mina e interferon-α, lisosomal por anti-palúdicos, microtubular por colchici-na, atrofia de fibras tipo II por corticoi-des y papel facilitador de toxicidad porotros fármacos de ciclosporina y tacroli-mus) y los análogos de los nucleósidos(miopatía mitocondrial habitualmentereversible).

NUESTRA ASOCIACIÓNCONTRIBUYE DE FORMADESTACADA A DEMOSTRARLA EFICACIA DE RITUXIMABEN EL TRATAMIENTO DE LASMIOPATÍAS INFLAMATORIAS Ríos Fernández R, Callejas Rubio JL, SánchezCano D et al. Rituximab in the treatment of der-matomyositis and other inflammatory myopa-thies. A report of 4 cases and review of the lite-rature. Clin Exp Rheumatol. 2009; 27: 1009-16.García Hernández FJ, Chinchilla Palomares E,Castillo Palma MJ, et al. Evaluación de la efica-cia del tratamiento con rituximab asociado aciclofosfamida en pacientes con miopatía in-flamatoria idiopática resistente. Med Clin(Barc). 2010; 135: 256-259.

Creo importante traer aquí las contribu-

ciones científicas realizadas desde losgrupos de trabajo integrados en nuestraAsociación. Como sabéis, realizamosun trabajo intenso de investigación clíni-ca con rituximab que ha originado pu-blicaciones propias o conjuntas comoAADEA o con el grupo nacional BIO-GEAS (del que somos los principalescontribuyentes). La Unidad de Enferme-dades Sistémicas del Hospital San Ceci-lio de Granada publicó su experienciapositiva en el tratamiento de 4 pacientescon miopatía inflamatoria (con respues-ta favorable en 3 de ellos) y revisó las ex-periencias previamente comunicadas,con similares resultados. La Unidad deColagenosis del Hospital Virgen del Ro-cío de Sevilla, en la que trabajo, ha pu-blicado los resultados del tratamientocon rituximab en la serie más amplia depacientes con miopatía inflamatoria pu-blicada hasta la fecha (17 pacientes y 21ciclos). Los resultados han sido especta-culares, más si se considera que eran pa-cientes resistentes, con un porcentaje derespuestas del 100% a los 6 meses ymantenida en el 60% de casos evalua-dos a los 12 meses (completa en todosellos). El tratamiento resultó igualmenteeficaz sobre la neumopatía intersticial yen los pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 positivos. La alta eficacia se asocia conescasa toxicidad, lo que realza más elpapel de rituximab en el tratamiento deesta patología.

Francisco José García Hernández.

Unidad de Colagenosis e Hipertensión Pulmonar. Hospital Virgen del Rocío Sevilla.

MIOPATÍAS INFLAMATORIAS


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Revisiones · Embarazo y enfermedades autoinmunesC

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EMBARAZO Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Mª Ángeles Aguirre.

Servicio de Reumatología. Hospital Reina Sofía. Córdoba

META-ANÁLISIS SOBRELA EFICACIA DEL TRATA-MIENTO CON HEPARINAMÁS AAS, FRENTE A AASSOLA, EN EL TRATAMIEN-TO DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO OBSTÉTRICOZiakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Obs-tet Gynecol. 2010;115:1256-62.

La práctica habitual de tratar a laspacientes embarazadas con Sindro-me Antifosfolipídico con una com-binación de Heparina+AAS, estásustentada en escasos ensayos decalidad. En el año 2005, Empson Met al (Cochrane Database Syst Rev.2005;(2): CD002859), publicó elprimer meta-análisis que se basabaen dos pequeños ensayos. En esteestudio, se comprobaba que lacombinación de Heparina+AAS re-ducía significativamente las pérdi-das gestacionales, comparado conel tratamiento con AAS sola. Re-cientemente Mak A et al (Rheuma-tology (Oxford). 2010;49: 281-8),han publicado un meta-análisis,basado en 5 ensayos clínicos quellegaba a las mismas conclusiones.En este meta-análisis, Ziakas PD etal, revisan los ensayos publicadossobre el tratamiento con hepari-

na+AAS frente a AAS en pacientesgestantes con SAF. Los autores se-leccionaron 5 ensayos que incluyenun total de 398 pacientes, 199 encada brazo de tratamiento. La com-binación de heparina+AAS, redujosignificativamente las pérdidas ges-tacionales del primer trimestre (OR0,39, CI:0,24-0,65), pero no se ob-servó este efecto beneficioso encuanto a las pérdidas gestacionalesmás tardías. Tampoco encuentrarondiferencias significativas con el usode heparina de bajo peso molecu-lar+AAS frente a AAS sola.

COMENTARIOEste nuevo meta-análisis sobre laeficacia del tratamiento combina-do con heparina+AAS, frente aAAS sola en pacientes gestantescon Síndrome Antifosfolípido,confirma lo publicado anterior-mente en los artículos de Empson yMak. Sin embargo, hay dos aspec-tos importantes, en mi opinión,que quedan por así decirlo en elaire. La primera cuestión sería, quela evidencia publicada, limita elefecto beneficioso del tratamientocombinado con heparina+AAS, alas pérdidas gestacionales del pri-

mer trimestre. No hay evidenciasde que el tratamiento combinadosea de utilidad para prevenir laspérdidas gestaciones tardías, asícomo otras complicaciones comola preeclampsia, parto prematuroo bajo peso al nacimiento.

La segunda cuestión importantees, que tanto en el presente meta-análisis como en el publicado porMak, los efectos beneficiosos de laterapia combinada, están circuns-critos al uso de heparina no fraccio-nada junto a AAS, dejando claroque no hay evidencia científica so-bre el uso de heparina de bajo pesomolecular, que es por cierto, la quehabitualmente utilizamos, al menosen Europa.

Es posible que varios factorescontribuyan a estos resultados. Enprimer lugar, que los ensayos con-trolados analizados son muy esca-sos y con muestras no muy amplias.Todos sabemos la dificultad que su-pone la investigación en embaraza-das. Por otra parte, los estudios in-cluidos no son en su mayoría dealta calidad, incluyendo diferentespuntos de corte en la positividad deanticuerpos antifosfolípido, inclu-sión tardía de las embarazadas,


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Inflamación ocular · RevisionesC

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UVEÍTIS ASOCIADA AARTRITIS IDIOPÁTICAJUVENIL Ying Qian, Nisha R. Acharya. Current Opi-nion in Ophthalmology 2010.

Los autores de este artículo des-criben las aportaciones realiza-das por la literatura reciente en loreferente a la uveítis asociada aAIJ. Nosotros nos centraremos enlo referente al apartado del trata-miento, dentro del cual, podemosdiferenciar entre médico y qui-rúrgico. En el apartado del trata-miento médico, los corticoeste-roides continúan siendo el trata-miento de inicio para este tipo deuveítis. En pacientes que requie-ren un tratamiento crónico, losfármacos de primera elección sonlos antimetabolitos. La ciclospo-rina tiene un valor limitado en eltratamiento. En casos de inflama-ción refractaria, se emplean losagentes biológicos, generalmenteasociados a un antimetabolito.Recientemente la “Food andDrug Administration” (FDA) haaprobado dos anti TNF-α (adali-mumab y etanercept) y un inhibi-

dor de la activación de linfocitosT (abatacept) para el tratamientode esta patología. En cualquiercaso, es siempre importante co-nocer la seguridad a largo plazode los fármacos, cuanto más en laAIJ, al tratarse de niños que preci-sarán tratamiento sistémico du-rante décadas. En este sentido,basándose en los artículos publi-cados, la FDA alerta del incre-mento de riesgo de cáncer (parti-cularmente linfoma) en niños yadolescentes en tratamiento conanti TNF-α. No se hace menciónespecial a los pacientes con uveí-tis. Respecto al apartado del tra-tamiento quirúrgico, en contra delo que se pensaba anteriormente,los estudios demuestran que conun control máximo de la inflama-ción durante los tres meses pre-vios a la cirugía, el implante deuna lente intraocular tras la ciru-gía de catarata no aumenta el ries-go de complicaciones ocularespostoperatorias. Además, la vi-trectomía pars plana demuestraser útil en el control de la inflama-ción ocular también en niños, dis-minuyendo las necesidades de tra-

tamiento inmunosupresor para elcontrol de la uveítis. Por fin, encuanto a cuándo y cómo suspen-der la medicación, la opinión ge-neral de los expertos es esperar de12 a 24 meses de inactividad, perono existen estudios en la literaturaoftalmológica que demuestrencuándo suspender el tratamiento.

COMENTARIOSLa uveítis puede observarse en el30% de los pacientes ANA positi-vos con artritis idiopática juvenil(AIJ), y supone una importantecausa de morbilidad ocular en lainfancia así como en la edadadulta. Los factores de riesgopara las complicaciones incluyenla presión intraocular anormal-mente alta o baja, sinequias pos-teriores, sexo masculino y la pro-ximidad temporal entre el diag-nóstico y el empleo de corticoes-teroides tópicos. La terapiainmunosupresora ha logrado re-ducir sus complicaciones. Esteartículo aporta información sobrela mejor forma de actuar en estospacientes, a la luz de los conoci-mientos actuales.

etc., lo que puede restarles valor.Por otra parte, solo dos de los estu-dios incluidos en la revisión, incluí-an pacientes tratados con heparinade bajo peso molecular, por lo que

probablemente se necesitaría unmayor número para alcanzar resul-tados significativos.

En resumen, es necesario que serealicen estudios bien diseñados

sobre el uso, en particular, de lacombinación de heparina de bajopeso molecular+AAS frente a AAS,para que nuestra práctica clínica sebase en la evidencia científica.

INFLAMACIÓN OCULAREncarnación Jiménez Rodríguez, Paloma Rivera de Zea, Mª Ángeles López-Egea Bueno.

Servicio de Oftalmología. Hospital Virgen de la Victoria. Málaga.


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Revisiones · Dermatología y autoinmunidadC

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VITILIGO YAUTOINMUNIDADIngordo V, Gentile C, Iannazzone S, et al.Vitiligo and autoimmunity: an epidemio-logical study in a representative sampleof young Italian males. J Eur Acad Derma-tol Venereol. 2010 May 7.

Es un hecho establecido la asocia-ción de vitíligo con enfermedadesautoinmunes (principalmente vin-culadas al tiroides), anemia perni-ciosa, diabetes mellitas y enferme-dad de Addison entre otras. Ingordoy colaboradores nos presentan uninteresante estudio que aborda laprevalencia de autoanticuerpos yenfermedades autoinmunes en pa-cientes con vitíligo del Sur de Italia.El periodo de reclutamiento se ex-tendió a lo largo de 3 años. La pre-valencia de vitíligo en la poblaciónestudiada fue del 0,17%, con unamedia de duración de la enferme-dad de 8 años en el momento de re-alizar el estudio. La mayoría de lospacientes no presentaban antece-dentes familiares (70%) y clínica-mente era estable en la mitad de lossujetos (55%). La prevalencia deautoanticuerpos circulantes en pa-cientes con vitíligo se elevó al42,5%, 27,5% con anticuerpos an-titiroglobulina y 22,5% con anti-cuerpos antitiroperoxidasa. Sin em-bargo, a pesar de ello, tan sólo el

5% de los pacientes estudiadosmostraron signos clínicos de pato-logía tiroidea (hipo o hipertiroidis-mo). Resulta interesante destacarque la extensión en superficie cor-poral afecta no presenta asociaciónestadísticamente significativa conel nivel de anticuerpos circulantes,pero sin embargo si se constató convitíligos de reciente diagnóstico.Esta relación podría explicarse portratarse de vitíligos en fase activa ode instauración. De cualquier ma-nera y aún en ausencia de un grupocontrol los resultados obtenidosconcuerdan con estudios similaresque muestran tasas similares de au-toanticuerpos pero una realidad deenfermedad tiroidea más ajustadaque los realizados en la década delos 90.

TERAPIA BIOLÓGICA YEMBARAZODessinioti C, Stefanaki I, Stratigos A, Kos-taki M, Katsambas A, Antoniou C. Preg-nancy during adalimumab use for psoria-sis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010Jun 21.

Con la introducción de la terapiabiológica para la psoriasis, espe-cialmente en mujeres en edad fértil,y a pesar de que las pacientes soncorrectamente advertidas de la ne-

cesidad del uso de anticoncepción,con la firma del pertinente consen-timiento informado, son cada vezmás las mujeres expuestas a estosfármacos en embarazos accidenta-les. La mayoría de las pacientes quehan incurrido en este hecho son pa-cientes con enfermedad inflamato-ria intestinal (Enfermedad deCrohn) y enfermedades reumáticassusceptibles de estos tratamientos,habiéndose comunicado tan soloun par de casos en pacientes psoriá-sicas. Infliximab, etanercept y ada-limumab son medicamentos cate-goría B de la FDA. En la última seriepublicada por Berthelot en 2009 serefiere una tasa de aborto espontá-neo del 26%, compartiendo el in-cremento de riesgo de parto prema-turo y recién nacidos de bajo pesocon otras series. En los registros deanomalías congénitas de la FDA elprincipal síndrome asociado es elrecogido en el acrónimo VACTE-RAL (defectos vertebrales, atresiaanal, anomalias cardiacas, fístulatraqueoesofágica, anomalías rena-les y/o radiales y anomalías en eleje axial de los miembros). Los au-tores resaltan que todos los casoscomo el que ellos presentan es im-perativo comunicarlos dada la es-casez de bibliografía publicada alrespecto.

Ricardo Ruiz Villaverde.

FEA Dermatología. Complejo Hospitalario de Jaen.

DERMATOLOGÍA Y AUTOINMUNIDAD


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Genética · RevisionesC

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ESTUDIO DE ASOCIACIÓNDEL GENOMA COMPLETOEN ESCLEROSIS SISTÉMI-CA IDENTIFICA A CD247COMO UN NUEVO LOCUSDE SUSCEPTIBILIDADTimothy R. D. J. Radstake, Olga Gorlova,et al. Nat. Genet. 42, 5: 426-429, 2010.

Los autores del presente artículollevan a cabo el primer GWAS enesclerodermia en una poblacióncaucásica para, gracias al diseñolibre de hipótesis de esta metodo-logía, hallar nuevas variantes ge-néticas asociadas a la SSc. En estetrabajo, en el que el grupo delCSIC ha tenido un papel funda-mental, se estudiaron cuatro po-blaciones caucásicas procedentesde España, Alemania, Holanda yEstados Unidos (hasta un total de2.296 enfermos y 5.171 controlessanos) mediante el uso de chipsde genotipado 550K y 370k deIllumina. Una vez fueron obteni-dos los datos brutos de genotiposde los individuos los datos fueronfiltrados mediante controles decalidad basados en el porcentajede éxito de genotipado, el equili-brio Hardy-Weimberg, la frecuen-cia del alelo menor y análisis delcomponente principal para ase-gurar que los sujetos incluidoseran de origen caucásico.

Los genotipos de pacientes ycontroles fueron entonces com-

prados entre ellos en cada posi-ción del genoma mediante un testde χ2 controlando para la existen-cia de cuatro poblaciones pormedio de meta-análisis. Los auto-res encontraron asociadas con laSSc seis regiones del genoma: laregión HLA, el gen STAT4, la re-gión de los genes TNPO3 e IRF5(previamente descritos en otrosestudios de genes candidatos), elgen CD247, el gen CDH7 y la re-gión de los genes EXOC2 e IRF4(nunca antes descritos como aso-ciados a SSc). Debido al alto por-centaje de falsos positivos encon-trado entre las asociaciones inhe-rente a los GWAS, es necesarioreplicar los resultados obtenidosen este tipo de estudios en cohor-tes independientes y mediantetécnicas diferentes a la de loschips de genotipado. Para tal finse reunieron cohortes caso-con-trol procedentes de España, Ho-landa, Alemania, Estados Unidos,Noruega, Suecia, Italia, ReinoUnido y Bélgica (hasta un total de2.753 enfermos y 4.569 controlessanos). Estos individuos fuerongenotipados mediante sondasTaqMan para las asociaciones en-contradas que no habían sidopreviamente descritas, esto es,CD247, CDH7 y EXOC2/IRF4.De estas tres regiones tan solo sepudo replicar de forma consisten-

te la asociación en la región delgen CD247, que codifica la cade-na _ del Ç receptor de células T(TCR), encargada de la transduc-ción de la señal al citoplasmacuando el TCR es estimulado.

COMENTARIOLos autores del presente artículocombinan la habilidad de losGWAS para encontrar nuevas va-riantes genéticas asociadas a en-fermedades complejas con la co-horte caso-control de SSc de ma-yor tamaño reunida hasta la fe-cha. Como consecuenciaconsiguen confirmar la asocia-ción de la región HLA, y los genesSTAT4 y TNPO3/IRF5 con la SScy describen una nueva asocia-ción de forma inequívoca con laenfermedad, el gen CD247, quecodifica para la cadena regulado-ra Ç del TCR, proponiendo unnuevo gen de susceptibilidad a laSSc. Muchos indicios apuntan alas similitudes entre las diferentesenfermedades autoinmunes, másen concreto entre la SSc y el Lu-pus Eritematoso Sistémico (SLE),como proponen S. Assassi et al.(Arthr. Rheum. 62, 2: 589-598,2010). Es interesante que los au-tores encuentran asociado a laSSc en un estudio libre de hipóte-sis un gen (CD247) que se habíadescrito previamente asociado

GENÉTICAEzequiel Martín Rodríguez, María Teruel Artacho, Javier Martín Ibañez.

Instituto de Parasitología y Biomedicina “López-Neyra”. CSIC. Granada.


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Revisiones · GenéticaC

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con el SLE por Warchol et al. (J.Immunol. 180, 1060-1070,2008). Esto pone aun más de ma-nifiesto las similitudes presentesentre el SLE y la SSc, y da fuerza ala teoría de los factores genéticoscomunes de autoinmunidad.

DOS GWAS INDEPENDIEN-TES IDENTIFICAN A LOSGENES IL23R-IL12RB2 EIL10 CON SUSCEPTIBILI-DAD A LA ENFERMEDADDE BEHÇETRemmers EF, Cosan F, Kirino Y, Ombre-llo MJ, et al. Nat Genet. 2010;42(8):698-702. Mizuki N, Meguro A, Ota M, et al. NatGenet. 2010; 42(8):703-706.

La enfermedad de Behçet (EB) esde etiología desconocida, pero sesabe que en ella intervienen tantofactores ambientales como gené-ticos. La contribución genéticaqueda apoyada por el alto riesgode ocurrencia de la enfermedadentre hermanos. Hasta el mo-mento, el factor de riesgo másfuertemente asociado es el antí-geno leucocitario humano de cla-se I, concretamente, el alelo HLA-B*51. Dos nuevos trabajos publi-cados recientemente en la revistacientífica Nature Genetics, iden-tifican, en dos cohortes caso/con-trol independiente y mediante laestrategia de rastreo de todo elgenoma (GWAS), dos nuevos lociasociados con la susceptibilidada esta enfermedad: IL23R-IL12RB2 e IL10.

En el primer trabajo, Remmerset. al., genotipan 311.459 SNPs

en 1.215 pacientes y 1.278 con-troles de Turquía. Después de laspertinentes correcciones y análi-sis estadísticos, estos autoresconfirman la asociación del aleloHLA-B*51 con esta enfermedad(p < 10-44) e identifican nuevasasociaciones genéticas, el locusIL23R-IL12-IL12RB2 y el gen IL10.Ambas asociaciones quedan con-firmadas mediantes los respecti-vos estudios detallados y de repli-cación en cohortes independien-tes llevados a cabo en ambas re-giones (rs924080 en IL23R - IL12 -IL12RB2, P=6.69 x 10-9,OR=1.28, 95 % CI 1.18-1.39;rs1518111 en IL10, P= 3.54 x 10-

18, OR=1.45, 95 % CI 1.34-1.58).Estos autores van un paso más, yen estudios funcionales realiza-dos, revelan que la variante deIL10 asociada a la enfermedad(rs1518111 A) conlleva una dis-minución tanto de los niveles demRNA como de proteínas. En elsegundo trabajo, Mizuki et. al.genotipan 500.568 SNPs en 612pacientes japoneses con la EB y740 controles de esa misma po-blación. Estos autores confirmanlas asociaciones encontradas enel trabajo anterior, para HLA-B*51 (rs4959053, P= 1.8 x 10-26),IL23R - IL12RB2 (rs1495965, P=1.9 x 10-11, OR=1.35, 95 % CI1.24-1.47) e IL10 (rs1800872, P=2.1 x 10-14, OR=1.45, 95 % CI1.32-1.59; rs1800871, P=1.0 x10-14, OR=1.45, 95 % CI 1.32-1.60).

Las interleuquinas IL23 e IL12juegan un papel importante en laestimulación de las células T-hel-

per. El gen IL23R, que codificapara una subunidad del receptorde la IL23, ha sido previamenteasociado a otras enfermedadesinflamatorias y autoinmune,como por ejemplo, las enferme-dades inflamatorias intestinales,la psoriasis, la artritis psoriásica yla espondilitis anquilosante. Porotro lado, la IL10 es un potentesupresor de citoquinas inflamato-rias e inhibe la coestimulación demacrófagos por las células T y cé-lulas NK. El gen IL10 también hasido asociado con otras enferme-dades autoinmunes como colitisulcerativa, diabetes tipo I, LES yAIJ grave.

COMENTARIOActualmente, los estudios de aso-ciación del genoma completo(GWAS) son una de las herra-mientas más poderosas en el es-tudio de las enfermedades genéti-camente complejas, como la EB.Esta estrategia permite identificar,de forma fiable, nuevos marcado-res genéticos implicados en lapredisposición a dichas enferme-dades así como descubrir nuevasvías fisiopatológicas de relevan-cia en estas enfermedades. Laidentificación de estos dos nue-vos loci de susceptibilidad a la EBabre nuevas vías de señalizaciónimplicadas en la fisiopatología deeste síndrome. La implicación deestas citoquinas y de otras en lapatogénesis de esta enfermedadpermitirá el desarrollo de nuevasestrategias de diagnóstico y pro-nóstico e incluso de nuevas dia-nas terapéuticas.


PREVALENCIA DE HIPER-TENSIÓN PULMONAR ENPACIENTES CON ESCLERO-SIS SISTÉMICAAvouac J, Airò P, Meune C, Beretta L, et al.J Rheumatol September 1 2010;doi:10.3899 / jrheum.100245.

La frecuencia de hipertensión pulmo-nar (HP) en pacientes con esclerosissistémica (ES) puede responder a muydiferentes causas: hipertensión arterialpulmonar (HAP) debida a estenosispor proliferación de la pared en los va-sos pulmonares; HP secundaria a en-fermedad pulmonar intersticial (EPI);HP relacionada con cardiopatía iz-quierda (ECI; fundamentalmente porfibrosis endomiocárdica relacionadacon la enfermedad de base, o más in-específicamente por enfermedad val-vular o isquémica crónica). Se descri-ben también casos de HP tromboem-bólica crónica (HPTEC) que puedenrelacionarse con síndrome antifosfoli-pídico y, más raramente, en el contex-to de enfermedad venooclusiva (EVO).El valor relativo concedido por diferen-tes trabajos a las distintas causas de HP,especialmente a la HAP, es muy varia-ble, principalmente porque la meto-dología que siguen puede ser muy di-ferente. En general, estos trabajos co-munican un frecuencia de HP preca-pilar (en decir, excluyendo del total decasos de HP aquellos que correspon-

den a HP por ECI) de entre un 8 % (Ha-chulla E, et al. Arthritis Rheum2005;52:3792-800) y un 13%(Phungh et al. Med J 2009;39:682-91)sin especificar cuántos de estos pa-cientes corresponden a HAP y cuantosa HP por EPI salvo, incompletamenteen el trabajo de Vonk et al (Ann RheumDis 2009;68:961-5) que, a partir de unreducido número de sus pacientes conHAP precapilar, 57 de 113 (estos últi-mos representan el 10 % del total desus pacientes con ES), detectan HAPen 35 (61%) por lo que puede dedu-cirse una prevalencia aproximada deHAP del 6 % de sus pacientes con ES. Avouac et al, en el trabajo multicéntri-co (italo-francés) que comentamos,analizan minuciosamente este proble-ma en la serie más numerosa de pa-cientes (1.165) valorada hasta el mo-mento. En resumen, en un cribado ini-cial establecen la sospecha de HP en206 pacientes (18 %) de acuerdo conlos siguientes criterios: a) presión arte-rial pulmonar sistólica (PAPs) >40 mmHg mediante ecocardiografía Doppler(EcoD), detectada en 145 (70 %); b) di-fusión de CO (DLCO) <50% de lo es-perado en ausencia de EPI, detectadaen 47 (23%); y c) disnea inexplicable,detectada en 14 (7%) del grupo de 206pacientes seleccionados. Todos ellosfueron valorados mediante cateteris-mo cardíaco derecho (CCD) con el

que se confirmó la presencia de HP en83 (40 % de los inicialmente seleccio-nados por EcoD). Establecen así, unaprevalencia del 7 % de HP (de cual-quiera de sus variantes) en los pacien-tes con ES y subdividen a estos 83 pa-cientes en: un primer grupo de 17 (8%)con HP poscapilar, por ECI (prevalen-cia de 2% del total de pacientes conES); un segundo grupo de 2 pacientescon EPVO (prevalencia del 1%) y untercer grupo de 64 (31%) con HP pre-capilar (prevalencia de 5 %): 42 deellos con HAP aislada y 22 con HP de-bida EPI. Es decir, en esta serie de1.165 pacientes con ES, la prevalenciade HP por EPI es de 1,8 % mientrasque la de HAP es de 3,6 %.

Los autores realizan además unmeta-análisis a partir de una valora-ción inicial de 739 artículos de los quefinalmente seleccionan sólo cuatro(tres, a los que hemos aludido previa-mente, además del de Mukerjee[Rheum Dis 2003;62:1088-93]). Lla-ma la atención que la prevalencia deHP precapilar, en el trabajo de Avouac(5 %) es bastante más baja que la de-tectada en los del resto de los autorescitados (ya comentada más arriba entres de ellos y de un 12 % en el de Mu-kerjee). Cuando se analizan conjunta-mente los cinco trabajos incluidos enel meta-análisis, la prevalencia obteni-da es de 9 % (IC 7-12) para HP precapi-

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Hipertensión pulmonar · RevisionesC

uadernos de Autoinm

unidad

Julio Sánchez Román.

Unidad de Colagenosis e Hipertensión pulmonar. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.

HIPERTENSIÓNPULMONAR


EL RECONOCIMIENTO DE ÁCI-DOS NUCLEICOS PROPIOSPOR LOS RECEPTORES TLR 7Y 9 CONTRARRESTA LA ACTI-VIDAD DE LOS GLUCOCORTI-COIDES EN EL LUPUSGuiducci C, Gong M, Xu Z, et al. Nature 2010;465: 937-941.

El LES es una enfermedad autoinmu-ne caracterizada por estimulacióncrónica del sistema inmune innato.El rasgo biológico determinante es elincremento en la producción de in-terferones de tipo I (IFN-I) por célulasdendríticas plasmocitoides (pDC)cuando reconocen, a través de losreceptores TLR7 y 9, inmunocom-plejos (IC) que contienen ácidos nu-cleicos endógenos (DNA/cromatina,o ribonucleoproteínas nucleares pe-queñas). Los IFN-I juegan un papelcentral en la patogenia del LES: unaumento en la expresión de genesregulados por IFN (fenómeno llama-do IFN signature) se correlaciona

con el título de autoanticuerpos y laactividad de la enfermedad.

Los glucocorticoides (GCC), a tra-vés de la inhibición de la actividadNFχB, tienen efectos antiinflamato-rios intensos en el sistema inmune,reduciendo la producción de IFNtipo I e induciendo apoptosis en lascélulas inmunes. Sin embargo, ladosis de GCC necesaria para contro-lar la actividad en el LES es muy su-perior a la requerida en otras enfer-medades autoinmunes. Desvelar elfundamento biológico de este fenó-meno, mediante estudios in vitro e invivo sobre pacientes y ratones sus-ceptibles al LES, es el objetivo de losautores de este artículo.

Éstos han observado que el trata-miento con GCC orales de pacientescon LES no reduce la actividad de laIFN signature; en cambio, GCC in-travenosos sí la normalizan (transito-riamente), reduciendo paralelamen-te el número de pDC; esta reducción

también se observa en individuos sa-nos aunque a dosis mucho menores.

In vitro los GCC no reducen laproducción de IFNα , ni en las pDCde enfermos de LES, ni en pDC dedonantes sanos activadas con IC ob-tenidos de pacientes con SLE (y otrosactivadores de TLR7 y 9); tampocolos GCC inducen la apoptosis de es-tas células. Sin embargo, inhibido-res de TLR (como el IRS954, de im-munoregulatory sequence) consi-guen restaurar la sensibilidad de laspDC a los GCC. Por otra parte, losGCC son incapaces de interferir conla vía de señalización NFχB en pDCactivadas por TLR.

El tratamiento in vivo de ratonesnormales con activadores de la víaTLR9 protege a las pDC de la muerteinducida por GCC. Por otra parte, aligual que ocurre en enfermos de SLE,células que expresan TLR7 y 9 obte-nidas de ratones de cepas suscepti-bles al LES tienen estimulados los ge-

lar y 1% 3 (IC: 7-23) para HP asociadaa ECI. Menos consistente (por la faltade uniformidad absoluta de los datosentre las series) es la apreciación de laimportancia relativa de las dos causasfundamentales de HP precapilar perose ofrecen unos porcentajes aproxima-dos (a partir de sólo dos de los estudios)de 63% (IC 55-72) para HAP y de 36%(CI 28-45) para HP secundaria a EPI.Forzando a interpretación de los datos

podríamos deducir que esto represen-ta una prevalencia de 3,2% para estaúltima y de 5,7% para HAP, en el con-junto de las series estudiadas de pa-cientes con ES en este meta-análisis.

COMENTARIONuestro grupo ha realizado un estudiosobre 131 pacientes (procedentes denuestra serie total de ES), ciertamentecon una población menos numerosa

que las que intervienen en el meta-anális que hemos comentado, pero nomenos riguroso en los criterios de valo-ración que empleamos. Como en laserie de Avouac nos interesamos muyespecialmente en valorar la prevalen-cia de HAP. El valor que hemos com-probado para esta variante de HP es de14,5 %, mucho más elevado que en elresto de las series publicadas y que si-guen una metodología adecuada.

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Revisiones · Inmunología C

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INMUNOLOGÍAJavier Muñoz Vico.

Servicio de Inmunología. Hospital Torrecárdenas. Almería.


nes regulados por IFN-I y son más re-sistentes a la muerte inducida porGCC, comparando con ratones decepas normales. El tratamiento conIRS954 in vivo aumenta la sensibili-dad de estas células a GCC y reducela IFN signature, pero no tiene efectosobre las pDC de ratones normales.

COMENTARIOEn este artículo los autores conclu-yen que la inflamación innata indu-cida por el reconocimiento de áci-dos nucleicos propios (unidos a au-toanticuerpos en forma de IC) a tra-vés de TLR7 y 9 contrarresta el efectode los GCC sobre las pDC, tanto enla normalización de la IFN signaturecomo en su inducción a la apopto-sis. Esto sienta las bases para expli-car la falta de respuesta de los enfer-mos del lupus al tratamiento conGCC. Asimismo, hacen emerger laposibilidad de utilizar inhibidoresbifuncionales de TLR7 y 9 (por ejem-plo los IRS) como fármacos que per-mitan reducir la dosis de GCC, man-teniendo su actividad citotóxica so-bre las pDC, elemento central de lapatogenia de la enfermedad.

UN METAANÁLISIS DE ES-TUDIOS DE ASOCIACIÓN DEGENOMA COMPLETO IDEN-TIFICA SIETE NUEVOS LOCIDE RIESGO PARA ARTRITISREUMATOIDEStahl EA, Raychaudhuri S, Remmers EF y67 autores más. Nat Genet 2010; 42: 508-514.

Los estudios de asociación de geno-ma completo (GWAS) han revolu-cionado la investigación sobre in-fluencias genéticas en enfermeda-des complejas, como las enfermeda-des autoinmunes. En este sentido se

han descrito ya varios alelos de sus-ceptibilidad para la artritis reumatoi-de (AR). El objetivo de este trabajo esencontrar nuevos marcadores gené-ticos de riesgo para esta enfermedad.

Los autores han llevado a cabo unmetaanálisis en el que se han inclui-do 5539 individuos con AR seropo-sitivos y 20169 controles de descen-dencia europea. Los resultados con-firman 25 loci de riesgo ya conoci-dos (p ≤0.002).

Se replicó el estudio en un con-junto independiente de 6768 casos y8806 controles, eliminando los ale-los ya conocidos, y seleccionando34 polimorfismos de un solo nucleó-tido (SNPs); la selección de estosSNPs se basó en su grado de asocia-ción (p < 10-6) a AR, en su relaciónfuncional con AR o por asociarse aotras enfermedades autoinmunes.

De los alelos estudiados, 10 mos-traron asociación estadísticamentesignificativa (p < 5·10-8), y por tantose convierten en nuevos alelos deriesgo para AR, elevando a 31 losloci confirmados de riesgo de pade-cer AR en población descendientede europeos. Seis están situados cer-ca de genes de función inmune co-nocida:- cuatro implicados previamente en otrasenfermedades autoinmunes: RBPJ (factorde transcripción en la vía de señaliza-ción Notch, fundamental en la génesisde los linfocitos T), CCR6 (distingue linfo-citos Th17 de otras T cooperadoras; unmonoclonal antiCcr6 inhibe artritis deratón, lo que sugiere que podría ser unadiana terapéutica para AR), IRF5 y PXK.- dos de ellos no han sido descritos enningún estudio genético previo deenfermedad autoimune: IL6ST (partedel receptor para IL-6) y SPRED2 (regu-lador de las células hemopoyéticas víaras-MAPK).

COMENTARIOLos resultados obtenidos subrayanel solapamiento en la genética de lasenfermedades autoinmunes. Algu-nos de estos nuevos alelos refuerzanaún más el conocido papel que laactivación-diferenciación T juega enla patogenia de AR, ya hecho paten-te por asociaciones como HLA-DRB1, PTPN22 (altera los umbralesde activación de las células T),CTLA4 (coestimulador T), IL-2RA oSTAT4 (implicado en la diferencia-ción Th1).

Con estos datos, los factores ge-néticos conocidos explican un 16%del riesgo de AR (los alelos descritosen este artículo contribuyen en un0.67%). Sin embargo, más de la mi-tad del riesgo de AR seropositivo tie-ne causa genética, por lo que parececlaro que quedan por descubrir másalelos comunes de riesgo con efec-tos modestos (como los hallados eneste trabajo), sin olvidar la influenciaque puedan tener variantes raras, va-riantes estructurales o de número decopias, interacciones entre genes yfactores ambientales, o cambios epi-genéticos.

Parte del interés que ofrece esteartículo estriba en la detallada ex-posición de la metodología seguidaen los estudios GWAS; para podercomprender todos los detalles,existen excelentes revisiones deesta metodología como: How to in-terpret a genome-wide associationstudy (Pearson TA y Manolio TA,JAMA 2008; 299(11): 1335-1344),Genomewide association studiesand Human Disease (Hardy J. y Sin-gleton A, NEJM 2009; 360: 1759-68) y Genomewide association stu-dies and assessment of the risk of di-sease (Manolio TA, NEJM 2010;363: 166-176).

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Inmunología · RevisionesC

uadernos de Autoinm

unidad


¿PODEMOS PRESCINDIR DECICLOFOSFAMIDA EN ELTRATAMIENTO DE VASCU-LITIS ANCA +? Jones RB, Tervaert JWC, Hauser T, et al. NEngl J Med 2010; 363:211-220.

El grupo europeo de vasculitis (EU-VAS) realiza el estudio RITUXVAS enel que comparan Rituximab (RTX)frente a Ciclofosfamida (CFM) comotratamiento de inducción en vasculitisANCA + (VAA) con afectación renal.

Es un estudio abierto, prospectivo,aleatorizado de 44 pacientes dividi-dos en 2 grupos. El primer grupo reci-bió RTX (375 mg/m2/sem durante 4semanas) y CFM (15 mg/kg, 2 dosis),sin inmunosupresión (IS) de manteni-miento. El segundo grupo se trató conCFM iv (6 a10 dosis, hasta alcanzar re-misión), seguido de Azatioprina(AZA). La asignación fue 3:1 dada laamplia experiencia que existe conCFM, y la necesidad de evaluar la se-guridad de RTX. Ambos grupos reci-bieron tratamiento esteroideo, prime-ro iv y luego oral. No hubo diferenciasen la tasa de remisiones mantenidas(76% en el grupo RTX y 82% en elgrupo control). Nueve pacientes erandependientes de diálisis al inicio: 6 de8 en grupo 1 mantuvieron la remisión(5 no volvieron a diálisis) y 1 del grupo2 falleció pronto. El tiempo mediohasta la remisión fue similar. No hubodiferencias en la tasa de efectos adver-sos graves (EAG) (42 vs 36%) ni enmortalidad (18% en ambos grupos).

Los pacientes que fallecieron eran demayor edad y con peor función renal(medias: 76 años y 9 ml/min). El 50%de la mortalidad se atribuyó a infec-ciones, siendo la tasa similar en am-bos grupos de tratamiento. La mayoríade los fallecimientos fueron precoces(< 3 m). Los efectos adversos gravesfueron más frecuentes en los 9 pacien-tes en diálisis al inicio.

La depleción de CelB fue superioren el grupo RTX. No hubo diferenciasen los índices de vasculitis BVAS yVDI, dosis de esteroides o aumentodel filtrado glomerular a los 12 meses.Los títulos de ANCA se redujeron enambos grupos, con negativización enla mayoría de pacientes.

COMENTARIOSe trata de un estudio con Nivel deevidencia 1b, pese a que el nº de pa-cientes incluídos es de 44. Aporta in-formación sobre el papel del RTX enel tratamiento de inducción de vascu-litis, y muestra la no inferioridad deRTX asociado a dos dosis de CFMfrente al tratamiento clásico con CFM.En ambos grupos se obtuvo una tasaelevada de remisión mantenida(>75%), sin observar disminución deefectos adversos a corto y medio pla-zo con RTX. Ambos grupos mantuvie-ron tasas elevadas de EAG. Se han in-cluído pacientes de edad avanzada,que suelen presentar más afectaciónrenal y peor evolución. Un aspecto aconsiderar es la heterogeneidad del

grupo RTX ya que aunque el filtradoglomerular (FG) medio fue de 20ml/min, había 8 pacientes (24%) connecesidad de diálisis. Dado que lafunción renal al diagnóstico es uno delos principales factores pronósticos enlas VAA sería interesante estratificarpor función renal.

No se ha evaluado la relación entrelos títulos de Cel CD20 + con la apari-ción de recaídas, pero la deplecióninicial de las mismas con RTX se aso-ció con respuesta clínica y negativiza-ción de ANCA, lo que apoya el papelde las cel B en la patogenia de vasculi-tis ANCA +.

La dosis alta de esteroides inicial ylas 2 dosis de CFM contribuyeron a lasrespuestas iniciales, pero no parecencontribuir al control mantenido de laenfermedad. No se ha evaluado la du-ración de la remisión por encima de12 m o la utilidad de administracionesrepetidas de RTX para mantenerla.Hasta la 6º semana, los 2 grupos reci-bieron el mismo tratamiento, por loque las ventajas potenciales de RTXno se observan a lo largo de la dura-ción del estudio.

Por tanto, el tratamiento de induc-ción en VAA con afectación renal ba-sado en RTX no fue superior a la tera-pia convencional con CFM. La efica-cia de ambos tratamientos fue similar,pero RTX no se asoció a disminuciónde efectos adversos graves ni de morta-lidad. El ensayo duró 12 m, por lo quese necesitan estudios más prolongados

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NEFROLOGÍAAna Ávila Bernabeu.

Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Peset. Servicio de Nefrología. Valencia.


para comprobar si disminuyen losefectos adversos tardíos (infertilidad,neoplasias) al reducir la dosis acumu-lada de CFM y evitar IS de manteni-miento. A la vista de estos resultados sedebe evaluar cuidadosamente la rela-ción coste/eficiencia, ya que debemosconsiderar el aspecto económico a lahora de decidir ciertas intervenciones,sobre todo si no se obtiene ventaja deun tratamiento sobre otros.

En el mismo número de NEJM sepublica el estudio RAVE, que da otravuelta de tuerca y compara RTX+CTfrente a CFM oral+CT como trata-miento de inducción en VAA conafectación grave, incluida renalpero sin deterioro importante defunción renal (FG medio > 50ml/min). Es un estudio prospectivo,aleatorizado, doble ciego quemuestra la no inferioridad de RTX

para alcanzar remisión incluso sintratamiento de mantenimiento. Secompara RTX con CFM oral (quepresenta mayor tasa de efectos ad-versos graves que i.v., sin diferenciasen la eficacia). Pese a ello, RTX nomuestra disminución de los mis-mos. La duración del estudio es de 6m, lo que impide comparar a máslargo plazo la eficacia y seguridadde ambos tratamientos.

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Pediatría · RevisionesC

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unidad

KAWASAKI INCOMPLETO:¿CUÁNDO TRATAR? Yellen ES, Gauvreau K, Takahashi M et al. Pe-diatrics 2010; 125(2):e234-41.

Este estudio evalúa la utilidad de lasrecomendaciones publicadas en2004 por la American Heart Asso-ciation (AHA) y la Academy of Pe-diatrics (AAP) para tratar a pacientescon Kawasaki incompleto (KI). Paraello revisan retrospectivamente lospacientes con Enfermedad de Kawa-saki (EK) y aneurismas coronarios(AC) de 4 hospitales pediátricos deEEUU desde 1981 a 2006, identifi-cando 263 pacientes de los que 195(74%) tenían datos de EK o cumplíancriterios para incluirlos en el algorit-mo AHA para KI. Aplicaron retros-pectivamente las recomendacionesde la AHA 2004 para valorar cuántosniños con AC hubieran recibido IG sise hubiesen aplicado estas recomen-daciones en el momento de presen-tación. De los 195 pacientes, 137

(70%) cumplían criterios de EK. Delos 58 restantes, 53 podrían habersido incluidos en el protocolo de laAHA en el momento de presenta-ción y 3 lo habrían hecho en su evo-lución. Uno de ellos hubiese cum-plido criterios para tratamiento; losotros dos hubiesen sido candidatos aecocardiografía, una de las cualeshubiese sido patológica inicialmen-te y la otra normal (no mostraría AChasta el 12º día). El 98% de los 195niños con EK y AC habrían recibidoIG, incluyendo el 95% de los pa-cientes con KI (estos últimos suelentener menor edad y más tiempo deevolución que los que cumplen cri-terios de EK).

Los autores concluyen que laaplicación retrospectiva de las re-comendaciones AHA 2004 en ni-ños americanos con EK y AC identi-fica a la mayoría de los pacientesque se beneficiarían del tratamien-to con IG en el momento de pre-

sentación, reduciendo la inciden-cia de AC por retraso o no diagnós-tico de la enfermedad.

COMENTARIOSLa Enfermedad de Kawasaki (EK) esuna vasculitis aguda autolimitadapero con elevada morbi-mortalidadpor complicaciones cardiovascula-res, fundamentalmente aneurismascoronarios (AC). Constituye la causamás frecuente de enfermedad cardía-ca adquirida en niños. Afecta típica-mente a menores de 5 años y su etio-logía es desconocida. Clínicamentese caracteriza por manifestacionessistémicas (fiebre con mala respuestaa antitérmicos, conjuntivitis no supu-rativa, cambios en mucosa oral, rashinespecífico, linfadenopatía cervical,y cambios en las extremidades condescamación periungueal típica quesuele aparecer en fase de convale-cencia). La (AHA) ha elaborado unprotocolo, aprobado por la (AAP) en

PEDIATRÍAEstibaliz Iglesias-Jiménez, Marisol Camacho-Lovillo, María José Lirola-Cruz.

Servicio de Pediatría. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.


2004, con el cual en función de laclínica, datos de laboratorio y eco-cardiográficos se seleccionan los pa-cientes que se beneficiarían de reci-bir tratamiento con inmunoglobuli-nas (IG), aunque no cumplan sufi-cientes criterios para serdiagnosticados de EK (Kawasaki in-completo [KI]), disminuyendo deesta forma la incidencia de AC de un20-25% a menos de un 5%.

Existe una gran dificultad en eldiagnóstico de esta enfermedad, yaque no todas las características clíni-cas que constituyen criterios diag-nósticos aparecen simultáneamentey el diagnóstico diferencial con otrasenfermedades pediátricas es muyamplio. Esto, unido a que la forma depresentación en menores de 6 mesesy mayores de 8 años suele ser atípica,retrasa el diagnóstico y por tanto eltratamiento, cuyo beneficio sólo estádemostrado en los primeros 10 díasde enfermedad.

Aunque este estudio es retros-pectivo y sólo incluye pacientescon AC, evalúa un elevado númerode pacientes y demuestra la altasensibilidad del algoritmo diagnós-tico propuesto, permitiendo identi-ficar y tratar a la mayoría de pacien-tes con EK, por lo que creemos justi-ficado su uso, teniendo en cuenta lagravedad de las secuelas de un in-fratratamiento.

CONTROL DE LA INFLAMA-CIÓN SISTÉMICA CON IN-FLIXIMAB EN KAWASAKIREFRACTARIO ¿PREVIENELA FORMACIÓN DE ANEU-RISMAS? Hirono K, Kemmotsu Y, Wittkowski H, et al.Pediatric Research, 2009; 65:696-701.

Este trabajo evalúa la eficacia del tra-tamiento con infliximab (INF) en pa-

cientes con Kawasaki refractario (KR)e investiga los cambios en los nivelesde citoquinas en función del trata-miento. Definen paciente responde-dor (Pr) al que permanece asintomá-tico tras tratamiento con una únicadosis de IG asociada a AAS; pacienteno respondedor (Pnr) al que precisauna segunda dosis de IG para quedesaparezca la fiebre; y paciente re-fractario (PR) al que permanece conclínica a pesar de múltiples dosis deIG y corticoides. Determinan PCR yniveles de receptor soluble del TNF-α e IL-6 en suero como marcadoresde inflamación sistémica, niveles defactor de crecimiento de endoteliovascular (VEGF) y proteínaMRP8/MRP14 y S100A12 comomarcadores de inflamación localvascular, y ecocardiografía antes y 48horas después del tratamiento conINF. Presentan 43 pacientes con EKde los cuales 18 son Pr, 14 Pnr y 11PR. Todos los PR recibieron trata-miento con INF 5 mg/kg en dosis úni-ca salvo uno que precisó una segun-da administración. Cinco lo recibie-ron en los primeros 10 días de fiebrey los 6 restantes entre el 11º y 12º día.En 3 pacientes persistió la clínica y 4pacientes desarrollaron aneurismas(en 3 de estos 4 había desaparecidola clínica tras tratamiento). En todoslos pacientes todas las citoquinas es-taban elevadas con respecto a loscontroles sanos antes del tratamien-to; los niveles séricos de receptor so-luble del TNF-α e IL-6 disminuyerontras el tratamiento y se correlaciona-ron con los niveles de PCR y la fiebre,pero los niveles séricos de VEFG,MRP8/MRP14 y S100A12 permane-cieron elevados. Este patrón de cito-quinas tras el tratamiento con INF esdiferente al que se observa tras el tra-tamiento con IG.

Los autores concluyen que enpacientes con EK el tratamiento conINF bloquearía la inflamación sisté-mica pero no la local, sin poderconcluir si esta falta de efecto localtiene consecuencias negativas a lar-go plazo (de los 3 pacientes que norespondieron clínicamente a INFsólo uno desarrolló AC, y de los 4que desarrollaron AC sólo uno nohabía respondido clínicamente).Sugieren que MRP8/MRP14 yS100A12 pueden ser marcadoresde riesgo para el desarrollo de ACdurante la fase aguda de EK.

COMENTARIOEl desarrollo de AC en pacientescon EK está relacionado con la per-sistencia de la inflamación local.Hasta el momento no se conocequé factores influyen en su apari-ción, independientemente de queexista una respuesta clínica ade-cuada, lo que nos permitiría distin-guir qué pacientes se beneficiaríande un tratamiento más agresivo yun control más estrecho. En Japón,donde la incidencia de EK es de112 casos por 100.000 menores de5 años, se ha creado una punua-ción para tratar sólo a los pacientescon alto riesgo de complicaciones.

Este artículo plantea la determi-nación de marcadores de inflama-ción local para valorar respuesta atratamiento pero no concluye si lapersistencia de niveles elevados deestos marcadores está relacionadacon la aparición de AC. Aunque lapersistencia de la fiebre está consi-derada el factor de riesgo más im-portante para el desarrollo de com-plicaciones, el bloqueo de la res-puesta inflamatoria sistémica noimplica necesariamente un blo-queo de la local.

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Revisiones · PediatríaC

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CONSIDERACIONES SOBREEL USO DE BISFOSFONATOSEN MUJERES PREMENO-PÁUSICAS Losada I, Sartori L, Di Gianantonio E, et al.Autoimmunity Reviews 2010: 9; 547-552.

Los bisfosfonatos (BF) son un grupo defármacos utilizados ampliamente en laprevención y tratamiento de la osteo-porosis inducida por glucocorticoste-roides. Fármacos que, por otra parteson una de las principales herramien-tas en el tratamiento de las enfermeda-des autoinmunes (EA) que, como sabe-mos, afectan con especial predilec-ción a mujeres. Se ha sugerido, no obs-tante, que los BF deben evitarsedurante y previamente al embarazo,puesto que se acumulan en el huesodesde el que son liberados durante pe-riodos prolongados de tiempo y, ade-más, son capaces de atravesar la pla-centa y actuar sobre el metabolismoóseo del feto. En el presente artículo losautores hacen una revisión de la segu-ridad y los riesgos asociados con elconsumo de BF en las mujeres preme-nopáusicas. En primer lugar hacen unarevisión de los diferentes escenarios deuso de corticoides en las EA. En cuantoal manejo de osteoporosis nos recuer-dan que, según las recomendacionesde la ACR, se deben usar BF si se iniciaun tratamiento con CS en dosis mayora 5 mg/d durante más de tres meses y,

en pacientes con tratamiento estable-cido, si hay OTP en la DXA o fracturaspor fragilidad; que según las del EU-LAR, en mujeres premenopáusicas sedeben indicar siempre en caso de usardosis de prednisona >15 mg/d y, si ladosis está entre 7,5 y 15 mg/d, solo siexisten otros factores de riesgo (bajamasa ósea o bajo peso); y que según lasguías canadienses los BF deben evitar-se si se prevé un ulterior embarazo. Acontinuación revisan los posibles efec-tos adversos de los BF: reacción tipogripal, hipocalcemia, insuficiencia re-nal y osteonecrosis de mandíbula, so-bre todo con la administración intrave-nosa en grandes dosis, esofagitis, dis-crasias sanguíneas, uveítis, epiescleritisy dolor ocular. Con posterioridad repa-san aspectos farmacocinéticos de losBP. Nos recuerdan que su vida mediaen hueso es de años, que tienen espe-cial afinidad por el hueso más activometabólicamente hablando y que, porsu bajo peso molecular, son capacesde atravesar la placenta y aparecer enla leche materna. Un paso siguiente esel análisis de los potenciales efectosnegativos durante el embarazo y lac-tancia, incluyendo una búsqueda bi-bliográfica de la literatura, que resultópoco extensa y con pocas evidenciassobre las posibles alteraciones en elfeto, que se recogen en una tabla ex-haustiva, y la experiencia propia (hasta

un 20% de malformaciones). En cuan-to al tiempo de interrupción del BF an-tes del embarazo se nos dice que po-dría ser de 1-2 años en caso de risedro-nato y más de 5 años en caso de alen-dronato y zoledronato.

COMENTARIOCon frecuencia utilizamos los BF enmujeres premenopáusicas sin teneren cuenta este aspecto tan interesan-te. Aparte de hacer una revisión delos conocimientos actuales sobre eltema, los autores nos dan unas reco-mendaciones: evitar los BF si es posi-ble en este grupo de pacientes y, encaso de usarlos, indicar anticoncep-tivos y retrasar un posible embarazo.En el caso del risedronato al menosdurante 1 año.

¿PUEDEN PREDECIR LOSMARCADORES DE RECAM-BIO ÓSEO LA RESPUESTADE LA MASA ÓSEA AL TRA-TAMIENTO CON TERIPARA-TIDA O ALENDRONATO?Burshell AL, Möricke R, Correa-Rotter R, et al.Bone 2010; 46: 935-939.

En los últimos años se viene insis-tiendo en la utilidad de los marcado-res óseos para predecir la respuestaósea a los diferentes tratamientos dela osteoporosis (OP). De esta forma,un descenso de los marcadores de

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Osteoporosis corticoidea · RevisionesC

uadernos de Autoinm

unidad

Norberto Ortego Centeno.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital San Cecilio de Granada.

OSTEOPOROSIS CORTICOIDEA


resorción en las terapias antirresorti-vas, o un incremento de los marca-dores de formación en las terapiasanabólicas, se han relacionado conmejoría de la densidad mineral ósea(DMO) e, incluso, con una disminu-ción en la tasa de fracturas. El trata-miento de la osteoporosis corticoi-dea (OC), con alendronato o análo-gos de la PTH se acompaña de unamejoría de la masa ósea (MO) y unadisminución de la tasas de fracturas.Pero esa mejoría global no implicauna mejoría individualizada. La hi-pótesis de los investigadores fue quela medición de marcadores de remo-delado, tanto basales, como de for-ma evolutiva, podría ayudar a identi-ficar a los pacientes con mejor/peorrespuesta al tratamiento. Para ello es-tudiaron un total de 157 pacientes(tanto hombres como mujer pre ypotmenopáusicas) con OP inducidapor glucocorticosteroides (GC)(prednisona en dosis ≥5 mg/d duran-te ≥3 meses con un T-score en CL oCF -2,0 o -1,0 si se acompañaba deuna fractura por fragilidad durante eltratamiento con GC), 80 tratadoscon teriparatida (20 µg/d) y 77 con

alendronato (10 mg/d). La variabledependiente fue la evolución de lamasa ósea en 18 meses. Las varia-bles independientes fueron los nive-les de propéptido N-terminal del co-lágeno tipo I (PINP), propéttido C-terminal del colágeno tipo I(PICP),fosfatasa alcalina ósea (ostase), telo-péptido C-terminal del colágenotipo I (CTX). En conjunto, la ganan-cia de MO fue mayor en el grupo tra-tado con teriparatida a los 12 y 18meses. La evolución de los marca-dores óseos fue inversa en ambosgrupos de pacientes, como se co-rresponde con los dos mecanismosde actuación de los fármacos. En elgrupo de teriparatida, no hubo co-rrelación entre el incremento demasa ósea en columna lumbar (CL)o cuello de fémur (CF) y los marca-dores de remodelado basales, perosí con el incremento de PINP al mesy a los 6 meses. En el grupo de alen-dronato se observó una correlaciónpositiva entre el aumento de masaósea en CF y el incremento de mar-cadores basales, y una correlacióninversa con los cambios en PINP yCTX al mes y a los 6 meses. En este

grupo también se observó una corre-lación entre la ganancia de masaósea en CL y los cambios de CTX almes. Los aumentos de la masa óseafueron independientes del remode-lado óseo basal en el grupo de la teri-paratida y dependientes en el grupode alendronato.

COMENTARIOAunque el uso de los marcadores deremodelado no se suelen usar en lapráctica clínica en el manejo de laOP inducida por GC, el presente es-tudio nos sugiere que nos podríanayudar a elegir el tratamiento. Aque-llos pacientes con marcadores de re-modelado elevados inicialmente po-drían ser los ideales para tratarse conalendronato. Por el contrario, aque-llos con marcadores dentro de la nor-malidad podrían ser los subsidiariosde recibir teriparatida. Por otra parte,en aquellos que recibieran este trata-miento, el ascenso precoz del PINPpodría predecir un mayor incremen-to de la MO, mientras que en los tra-tados con alendronato una mayorrespuesta se vería en aquellos conmayor descenso de CTX y PINP.

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Revisiones · Osteoporosis corticoideaC

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