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UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE
MAURÍCIO FRAGA DA SILVA
CRITÉRIOS EXPANDIDOS PARA A REALIZAÇÃO DE
TRANSPLANTE HEPÁTICO EM PACIENTES CIRRÓTICOS
PORTADORES DE CARCINOMA HEPATOCELULAR
Porto Alegre
2008
Livros Grátis
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MAURÍCIO FRAGA DA SILVA
CRITÉRIOS EXPANDIDOS PARA A REALIZAÇÃO DE
TRANSPLANTE HEPÁTICO EM PACIENTES CIRRÓTICOS
PORTADORES DE CARCINOMA HEPATOCELULAR
Tese apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Hepatologia da
Universidade Federal de Ciências da
Saúde de Porto Alegre como requisito
para a obtenção do Grau de Doutor.
Orientador
Dr. Angelo Alves de Mattos
Co-orientadores Dr. Angel Moya
Dr. Paulo Roberto Ott Fontes
Porto Alegre
2008
Ficha Catalográfica
Ruth B. F. Oliveira Bibliotecária CRB10/501
Silva, Maurício Fraga da
Critérios expandidos para a realização de transplante hepático em pacientes cirróticos portadores de carcinoma hepatocelular / Maurício Fraga da Silva; orient. Angelo Alves de Mattos; co-orients. Angel Moya, Paulo Roberto Ott Fontes. Porto Alegre: UFCSPA, 2008.
74 fls.; il.; tab.
Tese (Doutorado). Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Programa de Pós-Graduação em Hepatologia.
1. Carcinoma hepatocelular. 2. Transplante hepático. 3. Critérios expandidos. I. Mattos, Angelo Alves de. II. Moya, Angel. III. Fontes, Paulo Roberto Ott. IV. Título.
CDD 6l6.54805921
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, Dinorá Fraga da Silva e
Pedro Câncio da Silva, pela constante
presença em minha vida. Exemplos de
humanismo e bondade, sempre presentes
em meus valores e lutadores incansáveis por
um mundo melhor. Aos meus irmãos Lívia e
Paulo, pelo amor e apoio ao longo de minha
trajetória.
Agradecimentos
• Ao professor Angelo Alves de Mattos, pessoa fundamental em meu desenvolvimento
intelectual, indicando caminhos, sempre motivando minha autonomia. Orientador e
amigo, presente em várias idéias e muitas discussões desse estudo, exemplo de ética,
capacidade e trabalho.
• Ao professor Jose Mir Pallardo, chefe da Unidade Hepática do Hospital Universitário La
Fé, Valência/Espanha, pela atenção e apoio oferecidos.
• Ao professor Angel Moya, pelo esforço e estímulo a mim dispensados.
• À professora Marina Berenguer, pelo essencial apoio intelectual e pessoal para a
elaboração deste estudo.
• Ao professor Martín Prieto, pelas orientações sempre pertinentes.
• Ao professor Paulo Roberto Ott Fontes, pelo incentivo e amizade, exemplo de médico e
determinação, auxiliando-me diariamente nas atividades científicas e médicas.
• Aos meus tios Dilamar e José que, juntamente com meu primo Zahiel, presenças
constantes em minha vida.
• À minha noiva Juliana, por compartilharmos a vida, lutando juntos para construirmos um
futuro melhor.
• À Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre e à Irmandade Santa
Casa de Misericórdia de Porto Alegre, pelo fornecimento dos elementos necessários à
minha formação médica e científica.
• Aos professores e amigos da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de
Santa Maria, em especial aos professores Nestor Bonini e Renato Borges Fagundes, pelo
apoio durante o período de minha Residência Médica.
• Enfim, e acima de tudo, a Comunidade Valenciana, por ter me ofertado, durante os
meses que lá estive, subsídios indispensáveis para meu desenvolvimento científico,
médico e pessoal.
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS......................................................................................................VII LISTA DE FIGURAS...................................................................................................................................................VIII
LISTA DE TABELAS..................................................................................................................................................IX
RESUMO .............................................................................................................................................................................X
ABSTRACT........................................................................................................................................................................XII
1 INTRODUÇÃO ...................................................................................................2 1.1 O carcinoma hepatocelular................................................................................................................2 1.2 Epidemiologia................................................................................................................................................4 1.3 Fatores e grupos de risco...................................................................................................................5 1.4 Rastreamento e vigilância ..................................................................................................................9 1.5 Aspectos histopatológicos................................................................................................................11 1.6 Diagnóstico......................................................................................................................................................12 1.7 Tratamento........................................................................................................................................................15 2 OBJETIVOS..............................................................................................................................................................19 2.1 Objetivo geral.................................................................................................................................................19 2.2 Objetivos específicos .............................................................................................................................19 3 PACIENTES E MÉTODOS............................................................................................................................21 3.1 Delineamento..................................................................................................................................................21 3.2 População..........................................................................................................................................................21 3.3 Metodologia .....................................................................................................................................................21 3.4 Protocolo de atendimento aos pacientes portadores de
carcinoma hepatocelular .....................................................................................................................22 3.5 Variáveis em estudo.................................................................................................................................23 3.6 Considerações éticas .............................................................................................................................24 3.7 Análise estatística......................................................................................................................................24 4 RESULTADOS .......................................................................................................................................................27 4.1 Resultados gerais ......................................................................................................................................27 4.2 Análise da sobrevida...............................................................................................................................29 4.3 Análise da recidiva tumoral...............................................................................................................33
4.4 Comparação entre os pacientes que apresentavam tumores incluídos no critério de Milão com aqueles que o expandiam ..........................................34
4.5 Comparação entre os pacientes em que a avaliação do explante identificou tumores que expandiam o critério estabelecido com aqueles em que a avaliação radiológica estimou, de modo adequado, o tamanho e o número de nódulos ........................................................37
4.6 Características pré-TOF associadas com a presença de invasão microvascular...........................................................................................................................................40 5 DISCUSSÃO ............................................................................................................................................................43 6 CONCLUSÕES ......................................................................................................................................................58 7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................................................60 8 ANEXO .........................................................................................................................................................................73
VI
Lista de Abreviaturas e Siglas
AFP Alfa-fetoproteína
AASLD American Association of the Study of the Liver
Diseases
BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer
CH Cirrose Hepática
CHC Carcinoma Hepatocelular
CHILD Child-Pugh-Turcotte
Cm Centímetros
CM Critério de Milão
Curva ROC Receiver Operating Characteristic Curve
GPVH Gradiente de Pressão Venosa Hepática
HBsAg Antígeno de Superfície do Vírus da Hepatite B
IC Intervalo de Confiança
MELD Model for End-Stage Liver Disease
RAFE Ablação Térmica com Radiofreqüência
RC Razão de Chances
RH Ressecção Hepática
RR Risco Relativo
RT Recidiva Tumoral
TACE Transarterial Chemoembolization
TOF Transplante Ortotópico de Fígado
UCSF Universidade da Califórnia – São Francisco
UNOS United Network Organ Sharing
VHB Vírus da Hepatite B
VHC Vírus da Hepatite C
Lista de Figuras
Figura 1. Algoritmo sugerido pela AASLD para o diagnóstico do CHC ....................14
Figura 2. Sobrevida após a realização do transplante hepático ...............................36
Figura 3. Sobrevida após a inclusão em lista de espera (análise de
intenção de tratamento) ............................................................................................37
Figura 4. Sobrevida dos pacientes de acordo com a avaliação
radiológica pré-transplante: subestimada versus não-subestimada..........................38
Lista de Tabelas Tabela 1. Características dos 257 pacientes submetidos ao transplante
hepático.....................................................................................................................28 Tabela 2. Características dos tumores dos 26 pacientes que
expandiam o Critério de Milão...................................................................................29 Tabela 3. Causa e momento dos óbitos entre os 257 pacientes
transplantados...........................................................................................................30 Tabela 4. Análise das variáveis associadas à sobrevida e à recidiva
tumoral ......................................................................................................................31 Tabela 5. Análise das variáveis acessíveis antes do transplante
hepático em relação à sobrevida e à recidiva tumoral ..............................................33 Tabela 6. Características dos 257 pacientes de acordo com os
diferentes critérios .....................................................................................................35 Tabela 7. Variáveis acessíveis no período pré-transplante: relação com
a possibilidade de subestimação das características tumorais (tamanho
e número de nódulos) ...............................................................................................39 Tabela 8. Variáveis acessíveis no período pré-transplante: associação
com a presença de invasão microvascular................................................................41 Tabela 9. Critério expandido proposto pela Universidade de Pittsburgh...................45 Tabela 10. Resultados dos estudos avaliando critérios expandidos para a
realização de transplante hepático em pacientes portadores de
carcinoma hepatocelular ..........................................................................................................................................50
RESUMO
O critério de seleção para o transplante ortotópico de fígado (TOF) em
pacientes cirróticos e portadores de carcinoma hepatocelular (CHC) é tema de
debate. O critério de Milão (CM) tem sido amplamente aceito pela comunidade
científica internacional. O objetivo do presente estudo foi avaliar a sobrevida e a
probabilidade do surgimento de recidiva tumoral (RT) de uma nova proposta de
seleção - até três nódulos, nenhum medindo mais que 5 cm - e a soma de até 10
cm). Pacientes cirróticos submetidos ao TOF durante os anos de 1991 a 2006 foram
retrospectivamente avaliados. Os desfechos foram comparados entre o grupo de
pacientes que apresentava tumores que estavam incluídos no CM com aqueles que
o expandiam. A análise de sobrevida foi realizada através do princípio de intenção
de tratamento e entre pacientes transplantados. Entre 1991 e 2006, duzentos e
oitenta e um pacientes foram incluídos em lista de espera para o TOF no Hospital
Universitário La Fé, Valência/Espanha. Vinte e quatro casos não realizaram o
procedimento devido à progressão tumoral ou morte (8,5%); destes, vinte e três
apresentavam tumores incluídos no CM. Entre os 257 pacientes transplantados, 26
apresentavam tumores que expandiam o CM na avaliação radiológica prévia ao
TOF. De acordo com a análise de intenção de tratamento, as sobrevidas em cinco
anos foram 56% versus 66% nos pacientes que apresentavam tumores que estavam
incluídos e expandiam o CM, respectivamente (p = 0,487). Entre os pacientes
transplantados, as sobrevidas no mesmo período foram de 62% versus 69%,
respectivamente (p = 0,734). Na análise multivariada, a presença de invasão
microvascular foi um fator que, de modo independente, predispôs à menor sobrevida
(p = 0,004). As probabilidades do surgimento de RT em um e cinco anos foram de
7% versus 12%, e 14% versus 28% nos pacientes que apresentavam tumores que
estavam incluídos e expandiam o CM, respectivamente (p = 0,063). Na análise
multivariada, tumores pouco diferenciados (p < 0,001) e a presença de invasão
microvascular (p < 0,001) estiveram associados com maior probabilidade do
surgimento de RT. A expansão do CM para três nódulos, nenhum medindo mais que
5 cm e a soma de até 10 cm não determinou menor sobrevida, em relação aos
casos que apresentavam tumores incluídos no CM. Entretanto, a despeito de não ter
sido demonstrada diferença estatisticamente significativa, essa expansão pode estar
relacionada com aumento do risco do surgimento de RT.
Palavras-chave:
carcinoma hepatocelular – transplante hepático – critérios expandidos
XI
ABSTRACT
Orthotopic liver transplantation (OLT) selection for patients with hepatocellular
carcinoma (HCC) is a matter of debate. The Milan criteria (MC) have been largely
adopted by the international community. The main aim of this study was to evaluate
the survival rates and the recurrence probabilities of a new criteria proposal (up to 3
tumors, each no larger than 5 cm, and cumulative tumor burden ≤ 10 cm). Cirrhotic
patients with HCC included on the waiting list (WL) from 1991 to 2006 were
retrospectively evaluated. Outcomes were compared in patients who had tumors
within and beyond the MC. The survival analysis was done using the intention-to-
treat principle and among transplanted patients. From 1991 to 2006, a total of 281
patients were included on WL at Hospital Universitari La Fe, Valencia/Spain. Twenty-
four cases did not achieve the procedure, because tumor progression or death
(dropout rate of 8.5%); all but 1 had tumors within the MC. Of 257 transplanted
patients, 26 had tumors beyond the MC in the pre-OLT evaluation. Based on the
intention-to-treat analysis, the 5-year survival was 56% versus 66% in patients who
had tumors within and beyond the MC, respectively (p = 0.487). Among transplanted
patients, the 5-year survival rate was 62% versus 69%, respectively (p = 0.734). By
multivariate analysis, microvascular invasion independently predicted poor survival (p
= 0.004). The recurrence probabilities at 1 and 5 years were 7% versus 12%, and
14% versus 28% in tumors within and beyond the MC, respectively (p = 0.063). By
multivariate analysis, poor differentiation degree (p < 0.001) and microvascular
invasion (p < 0.001) increased the risk of recurrence. The expansion to up to 3
tumors, each up to 5 cm, and cumulative tumor burden ≤ 10 cm did not result in a
reduction of survival when compared with patients who had tumors within the MC. On
the other hand, despite the difference in recurrence probabilities was not statistically
significant, such risk might be increased.
Key-words:
hepatocellular carcinoma – liver transplantation – expanded criteria
XIII
1 INTRODUÇÃO
1 INTRODUÇÃO
1.1 O carcinoma hepatocelular
O carcinoma hepatocelular (CHC) é um tumor maligno primário do fígado que
desperta grande interesse entre os pesquisadores. Caracteriza-se por ser, em regra,
uma complicação da doença hepática crônica e apresentar uma íntima relação com
fatores ambientais, o que acarreta considerável variação em sua distribuição
mundial.1,2
Nas últimas décadas, sua incidência tem aumentado em diversos países.1,3,4
Estimativas sugerem que 564.000 novos casos surgiram durante o ano 2000, sendo
que 398.364 acometeram o gênero masculino.5 Representando 5,6% das neoplasias
que ocorrem na espécie humana, encontra-se entre as dez mais freqüentes.6
Acomete, fundamentalmente, fígados cirróticos, com incidência anual variando entre
2% e 8%, se a doença é devida à infecção crônica pelo vírus da hepatite C (VHC);7
2% nos casos em que o vírus da hepatite B (VHB) é agente agressor;8 e 5% quando
a hemocromatose hereditária está presente.9 Considerando-se o uso crônico de
etanol, observa-se que essas são as quatro condições que conferem os maiores
riscos para o surgimento do CHC.6
Aliada à elevada prevalência, o CHC empresta um mau prognóstico aos
doentes. Assim, determina uma sobrevida, em cinco anos, menor que 5% entre os
pacientes cirróticos, se não for realizada uma conduta terapêutica efetiva.10
Informações relacionadas ao prognóstico são observadas através de diversos
parâmetros, dentre os quais se encontra o estudo histopatológico. Invasão vascular,
presença de satélites (lesões que representam disseminação local do tumor,
geralmente de pequeno tamanho e junto ao nódulo principal) e margens livres da
2
lesão após a ressecção podem gerar informações em relação ao risco de recidiva
tumoral (RT), modificando, eventualmente, a conduta a ser tomada frente a esses
achados.11
O diagnóstico do CHC em sua fase inicial é muitas vezes difícil. Considerando que
a constatação dessas lesões precocemente é de extrema validade – os melhores
resultados terapêuticos se encontram nesse momento – e que os sinais e sintomas
ocorrem em fases avançadas da doença, diversas propostas propedêuticas para os
pacientes cirróticos são indicadas.12 Com o avanço tecnológico, os exames de imagem e
os marcadores tumorais têm sido considerados critérios que auxiliam o diagnóstico,
dispensando, muitas vezes, o estudo histopatológico. Evita-se, portanto, os riscos
relacionados à biópsia hepática. No entanto, não há evidências inequívocas que as
propostas de rastreamento e vigilância diminuam a mortalidade por CHC.13
Após o diagnóstico de CHC ser estabelecido, uma abordagem envolvendo
diferentes especialidades médicas deve ser ofertada, tendo em vista que, para diferentes
circunstâncias, existem diversas opções terapêuticas, e que a melhor conduta deve ser
individualizada, considerando-se a abordagem clínica, cirúrgica e radiológica. De um
modo geral, consideram-se opções com o intuito curativo o transplante ortotópico de
fígado (TOF), a ressecção hepática (RH) e a ablação percutânea.13 Entre as abordagens
paliativas, destaca-se o papel da quimioembolização, por ter demonstrado aumento de
sobrevida em um grupo selecionado de doentes que apresentou condições de realizá-
la.14 Com o avanço dos conhecimentos relacionados à biologia molecular, cabe ressaltar
que, recentemente, foi apresentado um estudo com a utilização do sorafenibe - fármaco
com ação inibitória em nível da enzima multiquinase (enzima com propriedades
angiogênicas e pró-apoptóticas). Esse estudo apresentou o primeiro fármaco com ação
3
efetiva contra essa neoplasia, aumentando a sobrevida e apresentando poucos efeitos
colaterais.15
1.2 Epidemiologia
A incidência do CHC é variável considerando diferentes populações mundiais.
Acomete ambos os sexos, com uma freqüência de duas a três vezes maior em homens.
No que se refere à idade, apresenta uma ampla variação, acometendo pacientes mais
jovens nas áreas de maiores incidências, devido, fundamentalmente, à elevada
prevalência de transmissão vertical pelo VHB, presente em 80% dos casos de CHC no
sudeste asiático. Em regiões de baixa incidência, o CHC acomete pacientes com idades
mais avançadas e, geralmente, associa-se a fatores de risco adquiridos, como uso
crônico do etanol e hepatites virais crônicas.6
Os países em desenvolvimento apresentam uma incidência três vezes maior
em relação aos países desenvolvidos.1 Estima-se que o número de novos casos de
CHC diagnosticados anualmente supere 500.000, com aumento progressivo em
diversos países.4,6,8 Regiões do sudeste asiático e África Sub-Saariana apresentam
as maiores incidências, chegando a 35 novos casos para cada 100.000 habitantes
anualmente, liderando as causas de morte por neoplasias.6 Levantamentos
epidemiológicos demonstram que, apesar do aumento em sua incidência, em países
desenvolvidos, como Estados Unidos da América, Canadá, França e Inglaterra, o
CHC apresenta as menores incidências, com valores médios variando entre 2,65 e
7,64 casos novos/100.000 habitantes/ano.3
Não está claro o motivo do aumento da incidência nos países desenvolvidos,
porém dados sugerem que se relaciona ao pico de prevalência da infecção pelo
VHC e devido à imigração de populações existentes em áreas endêmicas pelo VHB
4
para esses países.3 Estimativas realizadas pela Organização Mundial de Saúde
sugerem que a incidência do CHC triplicará na próxima década naqueles países.5
No Brasil, segundo o Fórum Nacional sobre CHC, realizado em 1995, foram
analisados 187 casos diagnosticados de CHC entre os anos de 1992 e 1994, em
oito estados da federação, com os seguintes dados divulgados: média de idade de
54,7 anos, três vezes mais prevalente em homens, presença do VHB em 41,6%,
positividade do anti-HCV em 26,9%, presença de etilismo crônico em 37% e de
cirrose em 71,2%.16
1.3 Fatores e grupos de risco
Aproximadamente 90% dos casos de CHC ocorrem em associação com
cirrose hepática (CH). Entre os fatores etiológicos mais freqüentemente
relacionados, destacam-se os vírus das hepatites B e C e o uso crônico do etanol.
Quando o CHC se desenvolve sem a presença de cirrose, destaca-se a
associação com a infecção crônica pelo VHB, fundamentalmente no sudeste asiático
e com a exposição à aflatoxina, substância com características carcinogênicas
encontrada em conservantes utilizados em cereais mais frequentemente em regiões
do continente africano.17
Estudos populacionais demonstram que a incidência de CHC é relevante
quando se associa CH e VHC.18-20 A incidência anual nessa condição varia de três a
oito casos novos a cada 100.000 habitantes. Alguns fatores relacionados ao
paciente determinam uma probabilidade ainda maior de desenvolvimento de CHC.
Idade superior a 55 anos no momento do diagnóstico e sexo masculino aumentam o
risco em cerca de três vezes. Sobrecarga de ferro no fígado, esteatose hepática e
5
diabetes melittus são comorbidades que também demonstraram aumento da
probabilidade do surgimento de CHC.21
Importantes estudos longitudinais falharam em encontrar diferentes riscos
quando os diferentes genótipos virais são estudados individualmente.20,22 Em uma
coorte européia com 255 pacientes com CH e VHC, foram encontradas incidências
cumulativas, em cinco anos, de 6%, 4% e 4% de CHC em genótipos 1b, 2 e outros,
respectivamente.22
Estudos sugerem que a co-infecção com o VHB determina um risco de duas a
seis vezes maior de desenvolvimento de CHC, quando comparada à monoinfecção,
tanto em série italiana, quanto chinesa.23,24
Em relação ao aumento do risco de CHC em pacientes infectados com o VHC
e o uso crônico de etanol, um estudo de caso-controle demonstrou um risco relativo
de duas a quatro vezes maior em indivíduos que consomem mais de 80 gramas
dessa substância diariamente. Em uma coorte de pacientes infectados por VHC e
com o consumo diário maior que 65 gramas de etanol, identificou-se um risco
relativo três vezes maior de incidência de CHC.25 Por outro lado, julga-se necessária
a realização de mais estudos para que se avalie o risco de CHC em pacientes que
ingerem pequenas quantidades dessa substância.
Entre os fatores objetos de estudo relacionados com o risco para o
surgimento de CHC em pacientes cirróticos portadores de VHC, convém citar, entre
outros: infecção oculta por VHB, co-infecção com vírus da imunodeficiência humana
e tabagismo. Entretanto, essas análises carecem, até o momento, de respaldo
científico consistente.21
Baseado no fato de que o CHC é encontrado em análises populacionais de
pacientes que apresentam infecção crônica por VHC, porém sem CH, em freqüência
6
não desprezível e superior à encontrada na população em geral, pode-se considerar
o VHC um fator de risco independente de CHC.26-28
O VHB apresenta importante papel no desenvolvimento de CHC em pacientes
infectados. Caracteriza-se por apresentar elevada incidência, mesmo naqueles pacientes
que não apresentam fígado cirrótico. A proporção de casos de CHC em pacientes que
apresentam o diagnóstico prévio de CH, em relação àqueles sem tal diagnóstico, varia
consideravelmente em diferentes áreas geográficas.19,23 As razões para esse fato não
estão completamente estabelecidas, porém há um consenso geral de que o CHC,
quando associado à infecção crônica pelo VHB, resulta da ação de vários fatores,
incluindo a CH e a ação direta do vírus sobre os hepatócitos.29
Ao se considerar regiões de alta prevalência do VHB, como o sudeste
asiático, observa-se que o risco anual de desenvolvimento de CHC é de 0,2, 1 e 3,2
casos novos a cada 100.000 habitantes em pacientes portadores inativos, com
doença em atividade e em cirróticos, respectivamente. Ao serem analisadas regiões
de baixa prevalência, como Europa e Estados Unidos da América, também se
observa um risco consideravelmente maior em cirróticos, com incidência cumulativa,
em cinco anos, que varia de 10% a 15%, dez vezes maior quando comparada ao
surgimento de CHC em casos em que não há CH associada.8,17,23
Alguns fatores associados ao hospedeiro propiciam maior risco de
desenvolvimento de CHC. Idade avançada no momento do diagnóstico (superior a 50
anos) configura uma variável independente de risco – aproximadamente quatro vezes
mais chances de desenvolvimento de CHC.1 Ao se avaliar uma coorte de pacientes
europeus, com ênfase na associação de cirrose, VHB e CHC, observou-se que os
pacientes portadores dessa neoplasia, além da idade mais avançada no momento do
diagnóstico, apresentaram CH por um tempo mais prolongado, sugerindo que, na
7
realidade, o tempo de infecção possa também, de modo independente, acarretar maior
risco.30 Em relação ao consumo de álcool, estudos demonstraram o risco aumentado, de
até três vezes, do desenvolvimento dessa neoplasia, em pacientes cirróticos infectados
pelo VHB que consomem, diariamente, mais que 60 gramas de etanol.31,32
Características relacionadas à carga viral do VHB configuram uma
particularidade com relevância clínica: a despeito de não se conseguir, na maior
parte das vezes, supressão completa e sustentada da replicação viral em pacientes
infectados, o fato é que estudos sugerem que suprimindo a carga viral, com
normalização ou diminuição da atividade inflamatória, poder-se-ia diminuir a
incidência anual de CHC nesses pacientes.33,34
Em relação ao genótipo do VHB, um estudo realizado em Taiwan sugere que
o risco de CHC em pacientes portadores de genótipo B está aumentado.35 Porém, a
exemplo da associação de CHC e VHC, não há elementos que, em contexto geral,
atualmente corroborem esse achado.
Entre outros fatores agressores do tecido hepático que conferem maior risco
de CHC em cirróticos, destaca-se, de modo independente, o efeito do etanol. Uma
meta-análise de 17 estudos de caso-controle mostra uma nítida relação entre o
consumo de álcool e o risco de CHC.36 Com uma incidência cumulativa, em cinco
anos, de até 8% nesse grupo de cirróticos, o álcool se encontra como um dos
principais fatores de risco para o surgimento do CHC.17,18,37
É importante salientar o potencial oncogênico da hemocromatose hereditária
em cirróticos. Essa doença é considerada a condição que mais aumenta o risco de
desenvolvimento de CHC em cirróticos, determinando uma incidência cumulativa,
em cinco anos, de até 21%, duas vezes maior quando comparada a outros
relevantes fatores de risco.38
8
Outras causas de cirrose não configuram, de um modo geral, um risco
comparável às citadas acima. Doença de Wilson, deficiência de alfa1-antitripsina,
cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e hepatite auto-imune
apresentam uma incidência cumulativa que varia entre 2% e 5%, em cinco anos, em
diversas populações estudadas, quando se exclui a associação com hepatites virais
e consumo de álcool.17 Atenção deve ser dada a esteato-hepatite não alcoólica,
onde achados histológicos sugestivos da doença foram encontrados em fígados com
CHC e diagnóstico prévio de cirrose criptogênica em cerca de 50% dos casos.39
1.4 Rastreamento e vigilância
Conceitualmente, pode-se definir rastreamento como a realização de exames
com o intuito de se identificar doenças em uma população de risco estabelecido, no
momento em que não há parâmetros objetivos que possam sugerir a presença da
doença a ser pesquisada. Em relação à vigilância, definem-se questões mais
complexas, como o intervalo entre os exames de rastreamento, levando em
consideração análises do grupo de risco individualizado no que se refere à
probabilidade do desenvolvimento de determinada doença e à relação custo-
efetividade do método a ser empregado.13
Embora a vigilância para o CHC em cirróticos seja rotineiramente realizada
através da realização de ecografia abdominal e da dosagem sérica de alfa-
fetoproteína (AFP) semestralmente, somente no ano de 2004 foi publicado o
primeiro estudo randomizado com o intuito de definir o benefício das medidas de
vigilância desenvolvidas na prática médica. Analisando quase 20.000 pacientes com
evidência de infecção por VHB, observou-se uma diminuição das mortes
relacionadas ao CHC em 37% dos pacientes que foram submetidos a esse método
9
de vigilância.40 Entretanto, críticas metodológicas são pertinentes, tendo em vista
que o seguimento completo foi realizado em menos de 60% dos pacientes
inicialmente contemplados para participar do estudo, e a população estudada foi,
especificamente, de portadores de infecção pelo VHB.
Outros estudos não randomizados ou controlados, baseados em análises
populacionais e seguimento de uma população submetida a esquemas de vigilância,
sugerem benefício com essa conduta, porém, sob o ponto de vista epidemiológico,
carecem de maior respaldo.41,42
A decisão de que seja ofertada uma medida de vigilância, baseia-se,
fundamentalmente, no risco de que o paciente desenvolva CHC em variável período
de tempo, justificando análises de custo-efetividade. A American Association of
Study of the Liver Diseases (AASLD) sugere que essa conduta poderia ser
contemplada para pacientes que apresentam um risco anual maior que 1,5% para o
desenvolvimento de CHC. Incluem-se, nesse grupo, pacientes portadores de cirrose
secundária à infecção crônica pelos vírus das hepatites B e C, ao uso crônico do
etanol, e à hemocromatose hereditária. Em pacientes portadores do VHB, mesmo na
ausência de cirrose, a vigilância seria custo-efetiva em asiáticos masculinos com
mais de 40 anos e em mulheres com mais de 50 anos ou, independentemente do
gênero, na presença de história familiar de CHC. Os pacientes que apresentam CH
secundária às outras etiologias não seriam, em princípio, candidatos à vigilância, por
não apresentarem uma relação custo-efetiva favorável. Entretanto, cabe ressaltar
que a própria AASLD salienta que tais recomendações carecem de um nível de
evidência satisfatório, sendo baseado em estudos com baixo poder epidemiológico e
na opinião de autoridades no assunto.13
10
1.5 Aspectos histopatológicos
Diversas classificações histológicas, tanto sob o ponto de vista macroscópico,
quanto microscópico, foram desenvolvidas para possibilitar melhor entendimento do
CHC.
A primeira classificação macroscópica foi descrita em 1901, dividindo esse
tumor em: nodular (solitário ou múltiplo), maciço e difuso.43 Posteriormente, já em
1984, Okuda et al propuseram uma classificação que contemplava o modo de
crescimento tumoral, dividindo-o em expansivo e invasivo.44 Com o avanço dos
métodos de imagem, propiciando a constatação de lesões pequenas, e que a maior
parte dos casos de CHC era de lesões nodulares e com crescimento expansivo, foi
proposto, em 1987, que esse tumor fosse dividido em: tipo 1 – nodular isolado, tipo 2
– nodular com crescimento extranodular, tipo 3 – multinodular confluente e tipo 4 –
nodular mal demarcado.45
Apesar de ser uma neoplasia que, microscopicamente, apresenta padrão
heterogêneo, uma arquitetura básica de trabéculas delimitadas por espaços
semelhantes a sinusóides, de modo geral, pode ser identificada. Baseado nessa
característica, a Organização Mundial de Saúde reconhece os padrões trabecular,
pseudoglandular e esquirroso.46 A maior parte dos casos é enquadrada no padrão
trabecular, sendo identificada como uma proliferação de trabéculas largas, formadas
por hepatócitos atípicos.
Edmondson e Steiner, em 1954, desenvolveram uma graduação histológica
que, até os dias atuais, é rotineiramente empregada. O CHC é dividido em quatro
tipos histológicos: grau 1 – tumores bem diferenciados com trabeculação delicada,
grau 2 – aparecimento de estruturas glandulares e acinares entre as trabéculas e os
núcleos apresentando atipia bem definida, grau 3 – múltiplos nucléolos, perda do
11
padrão trabecular e presença de células gigantes e grau 4 – células não se dispõem
de modo coeso, estrutura irregular, dificultando definir a linhagem hepatocelular da
neoplasia.47
1.6 Diagnóstico
O diagnóstico do CHC baseia-se no conhecimento de que esses tumores se
iniciam como lesões únicas e assintomáticas em fígados cirróticos ou em população
selecionada entre portadores do VHB. Desse modo, devem ser estabelecidos exames
periódicos de rastreamento para detecção dessas lesões. Ao se identificar um nódulo
em fígado cirrótico, como regra, deve-se descartar a presença de CHC. O modo
inequívoco de se estabelecer o diagnóstico de CHC é através do estudo
histopatológico. Entretanto, na maior parte das vezes, o diagnóstico pode ser realizado
através de achados radiológicos característicos dessa neoplasia, associando-se,
quando necessário, marcadores tumorais. Desse modo, o estudo histopatológico ficaria
reservado a casos selecionados, evitando-se o risco inerente à biópsia hepática.13
É importante considerar que a probabilidade de um nódulo hepático ser um
CHC aumenta em proporção direta com o tamanho da lesão. Com o crescimento
tumoral, a lesão se torna menos diferenciada e com vascularização em fase arterial
mais acentuada. Estudos demonstram que lesões menores que 1 cm se associam,
na maior parte das vezes, a nódulos regenerativos.48
A AFP é um marcador tumoral que sugere a presença de CHC. No entanto, outras
condições podem aumentar seus valores, incluindo a presença de atividade hepática
inflamatória como a que ocorre nas hepatites crônicas virais. Não existe um ponto de
corte definido para a valorização diagnóstica desse marcador tumoral.49 Estudos
sugeriram que o valor de 400 mg/dL fosse indicativo de CHC, quando associado à
12
presença de um nódulo hepático, porém uma revisão realizada em 2001 chamou a
atenção para a arbitrariedade desse valor.50
Quando se considera o estudo ecográfico, é fundamental que se atente ao
fato de que o CHC pode se apresentar hipoecóico, isoecóico ou hiperecóico com tal
procedimento. Desse modo, não é um método apropriado para contemplar aspectos
diagnósticos do referido tumor, ficando reservado para o seu rastreamento e
vigilância.10
O uso de contrastes radiológicos para determinar a hipervascularização em
fase arterial das lesões é de extrema utilidade. Recentemente, o washout
(visualização do contraste na fase arterial e sua ausência nas fases tardias) também
está sendo considerado importante parâmetro radiológico que sugere a presença de
CHC. Os exames que rotineiramente são contemplados com esse propósito são a
ecografia e a tomografia computadorizada após administração de contraste
endovenoso, bem como a ressonância nuclear magnética com o uso de gadolínio.13
Com o intuito de ofertar um guia prático com recomendações para o
diagnóstico do CHC, a AASLD desenvolveu o algoritmo que segue:13
13
Figura 1:. Algoritmo sugerido pela AASLD para o diagnóstico do CHC
É importante salientar que o tamanho da lesão é o principal parâmetro para
orientar a conduta de investigação diagnóstica. Se o estudo ecográfico demonstrar
um nódulo menor que 1 cm, seria adequada a repetição do exame em três meses.
Ao ser identificado um nódulo maior que 1 cm, o diagnóstico poderia ser realizado,
de modo não invasivo, com a identificação de lesões com características típicas de
CHC em exame de imagem.
O estudo histopatológico é mais sugerido nos casos em que o nódulo meça
entre 1 e 2 cm e que não seja possível realizar o diagnóstico com a utilização dos
critérios não invasivos.
14
Em relação à AFP, percebe-se que sua dosagem é útil ao estabelecer o
diagnóstico, fundamentalmente em nódulos com mais de 2 cm de diâmetro com
características atípicas no exame de imagem.13
1.7 Tratamento
Uma vez estabelecido o diagnóstico de CHC, torna-se fundamental que seja
ofertada a conduta terapêutica apropriada. Diversas variáveis são consideradas para
a tomada dessa decisão. Como tratamento ideal, uma abordagem terapêutica com o
intuito curativo deve ser ofertada. Alguns parâmetros são utilizados para determinar
o melhor tratamento para cada doente. De modo geral, analisam-se características
relacionadas ao tumor (tamanho, número, localização), e ao paciente (condição
clínica global, grau de disfunção hepática, presença de hipertensão portal). Quando
se opta por uma conduta com o intuito curativo, advoga-se a utilização de TOF, a RH
ou a ablação percutânea.13 Ressalta-se o papel do TOF, pois, além da remoção da
neoplasia, possibilita o tratamento da doença de base nos casos associados à CH.
É importante salientar que, independente da proposta terapêutica a ser
ofertada, há carência de estudos que permitam comparações diretas, entre os
diferentes métodos, que propiciem respaldo científico consistente. Portanto, em
regra, as recomendações são realizadas com base nos resultados encontrados na
análise de coortes submetidas aos tratamentos anteriormente citados.10,13 A despeito
de a ablação percutânea ser considerada uma alternativa terapêutica que oferece a
possibilidade de cura, sugere-se essa conduta, fundamentalmente, nos casos que,
por quaisquer razões, não sejam candidatos ao TOF ou à RH.13
Em relação à RH, essa opção deve ser considerada sempre com o intuito
curativo, pois, tratando-se de uma abordagem agressiva, não se justifica expor o
15
paciente ao risco inerente ao procedimento, quando o intuito paliativo for
contemplado. Entretanto, discussões são estabelecidas na literatura médica no que
se refere ao momento em que se possa rotular um CHC como incurável. A maioria
dos grupos restringe a indicação cirúrgica para tumores únicos e, no que se refere
ao tamanho do tumor, não está definido um ponto de corte exato que contra-indique
esse tratamento.13
De modo geral, a partir do importante estudo realizado, em 1999, pelo
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), ficou demonstrado que, mesmo naqueles
pacientes que se apresentavam classificados como Child-Pugh-Turcotte (CHILD)
A,51 a ressecção da neoplasia somente deveria ser realizada se o valor sérico de
bilirrubina total (BT) fosse menor que 1 mg/dL e o gradiente de pressão venosa
hepática (GPVH) menor que 10 mmHg.52 Em graus avançados de disfunção
hepática (CHILD B e C), o TOF deveria ser o tratamento de eleição.13 Em trabalho
anteriormente realizado, realizamos a avaliação da RH como alternativa terapêutica
para pacientes cirróticos portadores de CHC e foi observada uma sobrevida, em
cinco anos, de 11%. Esse achado veio ao encontro das recomendações
preconizadas pelo BCLC, tendo em vista que, entre 22 casos analisados, apenas um
contemplava os critérios acima sugeridos.53
O TOF desempenha fundamental papel entre as opções terapêuticas para o
CHC em cirróticos. Além de remover a neoplasia, o TOF oferece a possibilidade da
substituição completa do tecido hepático doente, diminuindo o risco de novos
tumores e permitindo a restauração da função hepática. Inicialmente, os resultados
do TOF nessas situações foram desanimadores. Porém, nos dias atuais, através do
aperfeiçoamento de técnicas relacionadas à terapêutica, aliado ao desenvolvimento
de critérios selecionados para a indicação desse tratamento, os resultados se
16
comparam com os encontrados em pacientes submetidos ao TOF sem neoplasia.10
Parece então ser este, do ponto de vista teórico, o procedimento a ser escolhido aos
pacientes portadores de CHC. Sua limitação é dada pela carência de órgão nos
sistemas de captação.
Entre os trabalhos elaborados com o objetivo de selecionar pacientes para o
TOF, destaca-se o estudo capitaneado por Mazzaferro em 1996.54 Demonstrou-se
que, se o TOF for realizado somente naqueles pacientes que apresentem nódulo
único e menor que 5 cm, ou até três lesões com, no máximo, 3 cm cada, sem
evidência de invasão vascular ou metástases a distância, a sobrevida, em cinco
anos, foi superior a 70%. Desde então, ficou evidente que o TOF desempenha
relevante papel nessas situações, pois tal critério de seleção - Critério de Milão (CM)
- é o que apresenta maior subsídio científico até o momento e, inclusive, é indicado
pela AASLD no referido contexto.13 Entretanto, estudos sugerem que esse critério
possa ser muito restritivo, excluindo-se, portanto, pacientes que poderiam ser
beneficiados da realização do TOF com a expansão desse critério, sem que seja
demonstrada uma menor sobrevida ou aumento da probabilidade de RT.55-68
Diante das incertezas existentes relacionadas à possibilidade de expansão do CM, a
equipe de transplante hepático do Hospital Universitário La Fé, Valência/Espanha,
tem adotado uma nova proposta para realizar esse procedimento em pacientes
cirróticos portadores de CHC. Optou-se em considerar para o procedimento os
pacientes cirróticos que apresentassem até três nódulos, nenhum maior que 5 cm e
a soma das lesões de até 10 cm. Ao serem consideradas tais incertezas, entende-se
que a avaliação dessa nova proposta seja oportuna e necessária,
fundamentalmente, no que diz respeito à análise da sobrevida e da probabilidade do
surgimento de RT.
17
2 OBJETIVOS
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
• Avaliar se o TOF em pacientes cirróticos portadores de CHC apresentou
diferentes sobrevidas e probabilidades do surgimento de RT quando foi
adotado um novo critério (até três nódulos – nenhum maior que 5 cm e a
soma de até 10 cm) em relação pacientes que apresentaram tumores que
estavam incluídos no CM.
2.2 Objetivos específicos
• Comparar a sobrevida dos pacientes que apresentavam tumores que estavam
incluídos no CM com aqueles que o expandiam, adotando-se o princípio de
intenção de tratamento.
• Comparar a sobrevida e o risco do surgimento de RT nos grupos em que a
análise histopatológica demonstrou tumores que respeitavam com aqueles
que expandiam o critério adotado.
• Identificar fatores preditores relacionados à sobrevida e à probabilidade do
surgimento de RT.
19
3 PACIENTES E MÉTODOS
3 PACIENTES E MÉTODOS
3.1 Delineamento
O presente estudo avalia uma coorte histórica de pacientes.
3.2 População
Foram avaliados os pacientes incluídos em lista de espera para a realização
de TOF como alternativa terapêutica para o CHC, no Hospital Universitário La Fé,
Valência/Espanha, durante os anos de 1991 a 2006.
Critérios de exclusão fígados não cirróticos, ressecção hepática prévia
como tratamento para CHC, re-TOF e CHC incidental (tumores identificados apenas
na análise histológica).
3.3 Metodologia
Foi realizada uma pesquisa no banco de dados do Serviço de Transplante
Hepático para identificação dos pacientes que foram submetidos ao procedimento.
Os prontuários foram revisados para verificação das variáveis em estudo,
contempladas no protocolo de trabalho (ANEXO). Com intuito de se avaliar os casos
que foram incluídos em lista de espera e não realizaram o procedimento (dropout),
foi realizado o levantamento dos dados junto à Central de Transplante da
Comunidade Valenciana.
Os pacientes que foram submetidos à ressecção hepática prévia para o
tratamento de CHC foram excluídos da análise, procurando-se evitar discussões
21
relacionadas aos casos em que o TOF foi utilizado como tratamento de resgate ao
CHC, uma vez que a RH sempre foi considerada como tratamento curativo.
O grau de disfunção hepatocelular foi aferido através da classificação de
CHILD.51
A diferenciação celular foi avaliada através da classificação proposta por
Edmonson-Steiner.47
Na análise de intenção de tratamento, considerou-se o tempo em lista de
espera dos pacientes e os casos que tiveram que ser excluídos durante esse
período.
3.4 Protocolo de atendimento aos pacientes portadores de
carcinoma hepatocelular
Primeiramente, os pacientes portadores de CHC foram considerados para a
RH. Se esse procedimento não fosse considerado apropriado (disfunção
hepatocelular avançada (CHILD B e C), localização central do tumor, hipertensão
portal significativa – aferida pela presença de varizes gastro-esofágicas, contagem
sérica de plaquetas menor que 100.000/mm3, esplenomegalia ou história de ascite)
o TOF era indicado.
Todos os pacientes para os quais o TOF era indicado realizavam ecografia
abdominal e dosagem sérica de AFP. Uma vez que um nódulo fosse identificado, os
procedimentos enumerados a seguir foram realizados com o objetivo de confirmar a
suspeita diagnóstica e estadiar a neoplasia: ressonância nuclear magnética,
tomografia computadorizada de abdômen, tórax, crânio e cintilografia óssea.
Arteriografia com lipiodol e o exame histopatológico foram rotineiramente realizados
até a conferência Barcelona-2000.10 Desde então, esses procedimentos são
22
ofertados aos casos em que a dúvida diagnóstica persiste após a investigação
radiológica descrita.
De acordo com as características tumorais identificadas na avaliação
radiológica, os pacientes foram separados em dois grupos: aqueles que
apresentavam tumores incluídos no CM (Grupo A) e os que apresentavam tumores
que expandiam este critério (Grupo B).
Durante o período em lista de espera, os pacientes foram submetidos a
diferentes métodos terapêuticos com o intuito de se evitar a progressão do tumor. A
alcoolização foi ofertada aos casos que apresentavam tumores únicos de até 3 cm, e
a quimioembolização para tumores múltiplos ou maiores que 3 cm. Nos últimos seis
anos, a radiofreqüência foi realizada em sete casos. Os pacientes que apresentavam
doença hepática avançada não foram submetidos a nenhum tratamento durante
esse período.
Após o TOF, o seguinte procedimento foi realizado para identificar a possível
presença de RT: dosagem sérica de AFP associada à ecografia abdominal a cada
três meses, radiografia de tórax semestral e tomografia computadorizada abdominal
anualmente.
A imunossupressão utilizada foi com um inibidor de calcineurina (ciclosporina
ou tacrolimus) associado à prednisona. Em alguns casos, fundamentalmente quando
na presença de perda de função renal, o uso de mycofenolato mofetil ou basiliximab
foi contemplado.
3.5 Variáveis em estudo
Foram avaliados os seguintes parâmetros:
23
Parâmetros clínicos: idade, sexo, tempo e tratamento em lista de espera
(sim/não), etiologia da cirrose hepática (VHC/não-VHC), índice de massa corporal.
Variáveis pré-TOF relacionadas ao tumor: em relação ao CM (Grupo A/Grupo
B), dosagem sérica de AFP e envolvimento lobular (unilobular/bilobular).
Parâmetros histopatológicos: grau de diferenciação celular
(pouco/moderadamente ou bem), invasão microvascular (sim/não), demonstração de
mais que três nódulos, nódulo maior que 5 cm ou a soma das lesões maior que 10
cm (sim/não) e envolvimento lobular (unilobular/bilobular).
Na análise de sobrevida foi acrescentada às variáveis acima a presença de
RT (sim/não).
3.6 Considerações éticas
Trata-se de um estudo retrospectivo. Os casos não foram individualizados e
as informações foram mantidas de modo confidencial. Não houve riscos em relação
ao estudo, pois nenhuma intervenção foi aplicada.
3.7 Análise estatística
Nas análises de sobrevida foi utilizado o método Kaplan-Meier com teste Log
Rank para verificar possíveis diferenças entre as curvas de sobrevida e em relação à
probabilidade de RT entre os grupos. Para variáveis quantitativas, foram calculadas
as médias e os desvios-padrão, com um intervalo de confiança definido em 95% (IC
95%). Na análise univariada, admitiu-se como significativo um valor p < 0,1. As
variáveis categóricas foram ordenadas e comparadas mediante o teste Qui-
Quadrado (com correção de Yates, quando necessário). Em relação às variáveis
quantitativas, as médias foram comparadas mediante o recurso estatístico t de
24
students. Quando uma distribuição normal não foi identificada, contemplaram-se
medianas e variações, e a comparação foi aferida através do teste Mann-Whitney. A
receiver operating characteristics curve (curva ROC) foi usada para identificar o
ponto mais acurado entre as variáveis contínuas com significância estatística na
análise univariada. Os dados foram analisados utilizando-se o software SPSS 13.0.
25
4 RESULTADOS
4 RESULTADOS
4.1 Resultados gerais
Foram identificados 360 casos que preenchiam os critérios de inclusão. Após a
exclusão de 79 pacientes – tumores incidentais (n = 44), fígados não cirróticos (n =
2), re-TOF (n = 24), ressecção hepática prévia (n = 4), e avaliação pré-TOF
demonstrando tumores que expandiam o critério estabelecido (n = 5) - 281 pacientes
foram analisados. Vinte e quatro foram inscritos em lista de espera para TOF e não
foram transplantados, devido à progressão da neoplasia ou morte (dropout de 8,5%).
Entre os 257 casos, 207 foram do gênero masculino e apresentaram uma idade
com mediana de 60 anos (variando entre 27 e 69). A etiologia da cirrose foi VHC em
188 casos (associado ao etanol em 30), VHB em 17, alcoólica em 45, e outras em
sete pacientes. De acordo com a classificação de CHILD, 118, 93 e 46 pacientes
corresponderam aos escores A, B e C, respectivamente. Vinte e quatro pacientes
foram excluídos durante o tempo em lista de espera para o TOF, devido à
progressão da neoplasia ou morte. Entre estes, apenas um caso apresentava
tumores que expandiam o CM. Durante o período em lista de espera, alcoolização,
TACE e RAFE foram usadas em 27, 172 e sete pacientes, respectivamente. Entre os
181 tumores analisados com intuito de se identificar o grau de diferenciação celular,
8, 62 e 111 apresentaram tumores pouco, moderadamente e bem diferenciados,
respectivamente. A presença de invasão microvascular foi identificada em 25 entre
os 233 casos em que essa variável foi analisada (10,7%). A avaliação tumoral pré-
TOF subestimou os critérios estabelecidos em 46 casos. As características basais
dos pacientes transplantados estão sumarizadas na Tabela 1.
27
Variável 257 pacientes Idade em anos (mediana)
variação 60
27 – 69 Gênero masculino (%) 207 (80,5)
Dias em lista de espera (mediana)
variação 54
1 – 641
Tratamento em lista de espera (%) sem tratamento
quimioembolização alcoolização
radiofrequência
51 (19,8)
172 (66,9) 27 (10,6)
7 (2,7)
Etilogia da cirrose (%) hepatite C
hepatite C + álcool álcool
hepatite B outras
158 (61,4) 30 (11,6) 45 (17,6) 17 (6,7) 7 (2,7)
Child-Pugh-Turcotte (%)
A B C
118 (45,9) 93 (36,2) 46 (17,9)
Índice de massa corporal (Kg/cm2)
variação 26
17 – 36
Alfa-fetoproteína (mediana - ng/dL) variação
19 1,2 – 24444
Avaliação radiológica (%) unilobular bilobular
212 (82,5) 45 (17,5)
Características radiológicas do tumor (%)
1 nódulo de até 5 cm 2 ou 3 nódulos de até 3 cm
expandindo o Critério de Milão
173 (67,4) 58 (22,5) 26 (10,1)
Avaliação do explante (%) unilobular Bilobular
206 (80,1) 51 (19,9)
Subestimação do critério proposto - até 3 nódulos, nenhum maior que 5 cm e soma de até 10 cm - (%)
sim não
46 (17,8) 211 (82,2)
Invasão microvascular (%)
sim não
dados não disponíveis
25 (9,7)
208 (80,9) 24 (9,4)
Tabela 1: Características dos 257 pacientes submetidos ao transplante hepático
Duzentos e trinta e um pacientes pertenciam ao Grupo A e 26 casos ao Grupo B.
Entre estes 26, vinte e três pacientes apresentavam dois nódulos, e três casos
apresentavam três lesões na avaliação radiológica pré-TOF. A soma dos diâmetros
28
dos nódulos dos pacientes do Grupo B apresentou mediana de 6 cm (variando entre
4,5 e 10) (Tabela 2).
Caso Número de nódulos
Tamanho dos nódulos (cm)
Soma dos nódulos (cm)
Caso Número de nódulos
Tamanho dos nódulos (cm)
Soma dos nódulos (cm)
1 2 1,5 e 4 5,5 14 2 3 e 4 7
2 2 3 e 5 8 15 2 2 e 4 6
3 2 4 e 5 9 16 2 2 e 5 7
4 2 1 e 3,5 4,5 17 2 3 e 5 8
5 2 1 e 5 6 18 2 2 e 5 7
6 2 2 e 4,5 6,5 19 2 2 e 5 7
7 2 2 e 4 6 20 2 1,5 e 3,5 5
8 2 1 e 4,5 5,5 21 2 1,5 e 5 6,5
9 3 1, 1,5 e 5 7,5 22 3 1,5, 2 e 4 7,5
10 2 1 e 4 5 23 2 1,5 e 4 5,5
11 2 2 e 4 6 24 2 1 e 4 5
12 2 2 e 4 6 25 2 1,5 e 4 5,5
13 2 2 e 4 6 26 3 1, 4 e 5 10
Tabela 2: Características dos tumores dos 26 pacientes que expandiam o Critério de Milão
4.2 Análise da sobrevida
Entre os pacientes submetidos ao TOF, o seguimento apresentou uma mediana
de 38 meses (variando entre zero e 180). Considerando-se apenas os pacientes que
estavam vivos no final da análise, constatou-se um seguimento com mediana de 58
meses (variando entre 8 e 180). Cem casos faleceram durante o seguimento (39%),
29
apresentando uma mortalidade nos primeiros três meses de 10%. Recidiva da
hepatite pelo vírus C e RT foram as causas mais comuns de óbito (29 casos cada)
(Tabela 3).
Causa do óbito Primeiro mês Mês 1 ao 3 Mês 3 ao 12 Após 1 ano Sepse 11 7 4
Hepatite C 4 25 Recidiva tumoral 10 19 Rejeição crônica 3
Doença cardiovascular 1 1 1 Tumor de novo 4 Outras causas 5 1 4
Tabela 3: Causa e momento dos óbitos entre os 257 pacientes transplantados
Após o TOF, as sobrevidas em 1, 3 e 5 anos foram 83%, 69% e 63%,
respectivamente. Considerando os casos que tiveram que ser excluídos durante o
tempo em lista (análise de intenção de tratamento), as sobrevidas no mesmo
período foram 75%, 63% e 57%, respectivamente. Essa diferença não foi
estatisticamente significativa (p = 0,121).
As variáveis contempladas no que tange à identificação de fatores prognósticos
relacionados à sobrevida e ao risco do surgimento de RT estão representadas na
Tabela 4.
30
Análise univariada N 257
Sobrevida p
Recidiva Tumoral p
Idade 0,834 0,554
Gênero 0,107 0,711
Tempo em lista de espera 0,123 0,454
Tratamento em lista de espera sim/não
0,896
0,150
Etiologia da cirrose hepatite C (sim/não)
0,020
0,518
Índice de massa corporal 0,118 0,173
Alfa-fetoproteína 0,041 0,917
Avaliação radiológica
unilobular/bilobular
0,695
0,157
Critério tumoral Milão/
Expandido
0,734
0,074
Avaliação patológica unilobular/bilobular
0,094
< 0,001
Invasão microvascular
sim/não
< 0,001
< 0,001
Diferenciação celular pouco/moderadamente ou
bem
< 0,001
< 0,001
Recidiva tumoral sim/não
< 0,001
não avaliado
Análise multivariada
N 257
Sobrevida
p
Recidiva Tumoral
p Etiologia da cirrose hepatite C (sim/não)
0,061
não avaliado
Alfa-fetoproteína 0,335 não avaliado
Critério tumoral
Milão/ Expandido
não avaliado
0,080
Invasão microvascular sim/não
0,004
< 0,001
Diferenciação celular
pouco/moderadamente ou bem
0,056
< 0,001
Avaliação patológica unilobular/bilobular
0,499
0,931
Recidiva tumoral
sim/não
0,184
não avaliado
Tabela 4: Análise das variáveis associadas à sobrevida e à recidiva tumoral
A análise univariada demonstrou que a cirrose devida à infecção crônica pelo
VHC, nível sérico de AFP maior que 20 ng/dL, envolvimento bilobular na análise
patológica, invasão microvascular, tumores pouco diferenciados e RT foram
significativamente associados com diminuição da sobrevida. Na análise multivariada,
apenas a presença de invasão microvascular permaneceu significativa (p = 0,004;
razão de chance (RC):3,02; IC 95%: 1,44 a 6,34).
Quando foram consideradas apenas variáveis que são acessíveis no período pré-
TOF, cirrose devida à infecção crônica por VHC, tumores pouco diferenciados e
nível sérico de AFP maior que 20 ng/dL foram associados com redução na sobrevida
na análise univariada. Apenas a infecção por VHC (p = 0,035; RC:0,49; IC 95%: 0,26
a 0,95) e tumores pouco diferenciados (p < 0,001; RC:6,43; IC 95%: 2,64 a 15,66)
permaneceram associados na análise multivariada (Tabela 5).
32
Tabela 5: Análise das variáveis acessíveis antes do transplante hepático
em relação à sobrevida e à recidiva tumoral
4.3 Análise da recidiva tumoral
A RT ocorreu em 33 casos (13%) e foi contatada em seguimento com mediana
de 11 meses (variando entre 3 e 100). O fígado e os ossos foram os locais mais
afetados (n = 11 cada), seguidos de pulmões (n = 6), peritônio (n = 2), linfonodos (n
= 1), pele (n = 1) e supra-renal (n = 1). Dezoito pacientes apresentaram esse evento
durante o primeiro ano (54%). Após o diagnóstico, a mediana de sobrevida foi de
seis meses (variando entre um e 47). As probabilidades do surgimento de RT em 1,
Análise Univariada N 257
Sobrevida p
Recidiva Tumoral p
Idade 0,834 0,554
Gênero 0,107 0,711
Tempo em lista de espera 0,123 0,454
Tratamento em lista de espera sim/não
0,896
0,150
Etiologia da cirrose hepatite C (sim/não)
0,020
0,518
Índice de massa corporal 0,118 0,173
Alfa-fetoproteína 0,041 0,917
Critério tumoral Milão/expandido
0,734
0,074
Unilobular/bilobular 0,695 0,157
Diferenciação celular
pouco/moderadamente ou bem
< 0,001
< 0,001
Análise multivariada
n 257
Sobrevida
p
Recidiva Tumoral
p
Etiologia da cirrose hepatite C (sim/não)
0,035
não avaliado
Alfa-fetoproteína 0,476 não avaliado
Critério tumoral Milão/expandido
não avaliado
0,896
Diferenciação celular
pouco/moderadamente ou bem
< 0,001
< 0,001
33
3 e 5 anos foram 7%, 14% e 16%, respectivamente. A análise univariada das
variáveis observadas demonstrou que tumores que expandiam o CM na avaliação
pré-TOF, envolvimento bilobular na análise patológica, presença de invasão
microvascular e tumores pouco diferenciados eram fatores associados com o
surgimento desse evento (Tabela 4). Na análise multivariada, apenas a presença de
invasão microvascular (p < 0,001; RC:19,57; IC 95%: 5,91 a 64,83) e tumores pouco
diferenciados (p < 0,001; RC:26,16; IC 95%: 5,45 a 125,45) aumentou de modo
independente o risco de RT.
Quando foram consideradas apenas variáveis que são acessíveis no período
pré-TOF, tumores que expandiam o CM e pouco diferenciados estiveram associados
com o aumento do risco de RT na análise univariada. Apenas a tumores pouco
diferenciados (p < 0,001; RC:12,32; IC 95%: 6,61 a 22,43) permaneceram
associados na análise multivariada (Tabela 5).
4.4 Comparação entre os pacientes que apresentavam tumores
incluídos no critério de Milão com aqueles que o expandiam
As características dos pacientes de acordo com os critérios analisados estão
representadas na Tabela 6.
34
Tabela 6: Características dos 257 pacientes de acordo com os diferentes critérios
Entre as variáveis avaliadas, observou-se que os pacientes que
apresentavam tumores que expandiam o CM foram submetidos a tratamento em
lista de espera com o objetivo de evitar a progressão da neoplasia mais
freqüentemente, quando comparados aos pacientes que apresentavam tumores que
Característica Grupo A n 231
Grupo B n 26
p
Variáveis pré-transplante Idade (variação) 59 (27-69) 59 (47-67) 0,680
Gênero masculino (%) 183 (79,2) 24 (92,3) 0,125
Tempo em lista de espera (mediana)
variação 57
1 - 641 46,5
5 – 339 0,561
Tratamento em lista de espera (%) não sim
50 (21,6)
181 (78,4)
1 (3,8)
25 (96,2)
0,035
Etiologia da cirrose (%) hepatite C - sim hepatite C - não
167 (72,3) 64 (27,7)
21 (80,8) 5 (19,2)
0,485
Child-Pugh-Turcotte (%) A B C
104 (45,2) 85 (36,5) 42 (18,3)
14 (53,8) 8 (30,8) 4 (15,4)
0,793
Índice de massa corporal (kg/cm2) 26,6 ± 3,6 26,1 ± 3,3 0,502
Alfa-fetoproteína (mediana - ng/dL) variação
18,4 1,2 - 24444
51,4 1,7 – 6550
0,102
Unilobular (%) Bilobular (%)
197 (85,3) 34 (14,7)
15 (57,6) 11 (42,4)
0,002
Variáveis pós-transplante
Avaliação subestimada
não sim
191 (82,6) 40 (17,4)
16 (61,5) 10 (38,5)
0,014
Invasão microvascular (%) não sim
dados não disponíveis
188 (81,3)
21 (9,2) 22 (9,5)
20 (76,9) 4 (15,3) 2 (7,8)
0,302
Diferenciação celular (%) pouco
moderadamente/bem dados não disponíveis
6 (2,5)
157 (67,9) 68 (29,6)
2 (7,7)
16 (61,6) 8 (30,7)
0,183
Unilobular (%) Bilobular (%)
195 (84,4) 36 (15,6)
11 (42,3) 15 (57,7)
< 0,001
Recidiva tumoral (%) não sim
205 (88,7) 26 (11,3)
19 (73,1) 7 (26,9)
0,056
35
não expandiam o CM (p = 0,035), e a avaliação radiológica pré-TOF subestimou o
critério estabelecido em maior proporção dos casos (p = 0,014). Do mesmo modo,
apresentavam maior proporção de tumores com envolvimento bilobular, tanto na
análise radiológica (p = 0,002), quanto na avaliação patológica (p < 0,001).
Entre os pacientes transplantados, as sobrevidas em 1, 3 e 5 anos foram 82%
versus 92%, 68% versus 79%, e 62% versus 69% nos Grupos A e B,
respectivamente (p = 0,734) (Figura 2).
Figura 2: Sobrevida após a realização do transplante hepático
Considerando-se os casos excluídos durante o tempo em lista de espera
(análise de intenção de tratamento), as sobrevidas em 1, 3 e 5 anos foram 74%
versus 89%, 62% versus 76%, e 56 versus 66% nos Grupos A e B, respectivamente
(p = 0,487) (Figura 3 ).
36
Figura 3: Sobrevida após a inclusão em lista de espera (análise de intenção de tratamento)
As probabilidades do surgimento de RT em 1, 3 e 5 anos foram de 7% versus
12%, 13% versus 21%, e 14% versus 28% nos Grupos A e B, respectivamente (p =
0,063).
4.5 Comparação entre os pacientes em que a avaliação do explante identificou tumores que expandiam o critério estabelecido com aqueles em que a avaliação radiológica estimou, de modo adequado, o tamanho e o número de nódulos
Com o objetivo de se avaliar o potencial efeito negativo nos casos em que a
avaliação radiológica subestimou o critério proposto - até três nódulos, nenhum
maior que 5 cm e a soma até 10 cm - foi realizada a comparação entre os grupos em
que esse evento foi ou não observado. Nos Grupos A e B, as sobrevidas em 1, 3 e 5
37
anos foram 74% versus 85%, 55% versus 72%, e 40% versus 67%, respectivamente
(p = 0,001) (Figura 4). No que se refere às probabilidades do surgimento de RT, foi
observado que em 1, 3 e 5 anos, 19% versus 5%, 43% versus 9%, e 43% versus
11% dos pacientes apresentaram esse evento, respectivamente (p < 0,001).
Figura 4: Sobrevida dos pacientes de acordo com a avaliação radiológica pré-transplante:
subestimada versus não-subestimada
As características acessíveis no período pré-TOF que poderiam estar
relacionadas à possibilidade de que a avaliação radiológica subestimasse o critério
proposto podem ser observadas na Tabela 7.
38
Característica Não-subestimado n 211
Subestimado n 46
p
Idade (variação) 59 (27-69) 61 (41-67) 0,921
Gênero masculino (%) 167 (79,1) 40 (86,9) 0,157
Dias em lista de espera variação
51 1 – 641
68 5 – 308
0,527
Tratamento em lista de espera (%) não sim
40 (18,9)
171 (80,1)
11 (23,9) 35 (76,1)
0,282
Etiologia da cirrose (%) hepatite C - sim hepatite C – não
156 (73,9) 55 (26,1)
32 (69,5) 14 (30,5)
0,331
Child-Pugh-Turcotte (%) A B C
96 (45,5) 76 (36)
39 (18,5)
22 (47,8)
17 (36,9) 7 (15,3)
0,865
Índice de massa corporal (kg/cm2) 26,6 ± 3,5 26,1 ± 3,7 0,527
Alfa-fetoproteína (ng/dL) variação
17,3 1,2 – 972
17,3 1,4 – 24444
0,613
Critério tumoral Milão
Expandido
195 (92,4)
16 (7,6)
36 (78,2)
10 (21,8)
0,007
Unilobular (%) Bilobular (%)
185 (87,6) 26 (12,4)
27 (58,7) 19 (41,3)
< 0,001*
Diferenciação celular (%) pouco
moderadamente/bem dado não disponível em 76 casos
* Permaneceu significativo no modelo de regressão logística
2 (1,4)
147 (98,6)
6 (18,8)
26 (81,2)
< 0,001*
Tabela 7: Variáveis acessíveis no período pré-transplante: relação com a possibilidade de
subestimação das características tumorais (tamanho e número de nódulos)
Ao serem analisados os parâmetros avaliados, identificou-se que os casos de
tumores que expandiam o CM (p = 0,007), envolvimento bilobular (p < 0,001) e
tumores pouco diferenciados (p < 0,001) estiveram associados à subestimação
radiológica na análise univariada. Apenas o envolvimento bilobular (p = 0,027;risco
relativo (RR): 2,23; IC 95%: 0,018 a 0,296) e tumores pouco diferenciados (p <
39
0,001; RR: 3,98; IC 95%: 0,26 a 0,78) permaneceram associados na análise de
regressão logística.
4.6 Características pré-TOF associadas com a presença de invasão
microvascular
Uma vez que a presença de invasão microvascular foi o único fator que, de
modo independente, ofereceu prognóstico reservado no que se refere à sobrevida,
realizou-se a análise das características que são factíveis de serem identificadas no
período pré-TOF que poderiam estar relacionadas nesse evento. Tais dados podem
ser observados na Tabela 8.
40
Característica Sem
invasão microvascular n 208
Com invasão microvascular n 25
p
Idade (variação) 57,3 (27-69) 59,3 (41-66) 0,196
Gênero masculino (%) 168 (80,7) 19 (76) 0,368
Dias em lista de espera variação
57 1 – 641
55 5 – 281
0,935
Tratamento em lista de espera (%) não sim
39 (18,7)
169 (81,3)
7 (28) 18 (72)
0,199
Etiologia da cirrose (%) hepatite C - sim hepatite C - não
154 (74,1) 54 (25,9)
20 (80) 5 (20)
0,354
Child-Pugh-Turcotte (%) A B C
94 (45,1) 75 (36,2) 39 (18,7)
14 (52) 9 (36)
2 (8)
0,425
Índice de massa corporal (kg/cm2) 26,7 ± 3,6 25,7 ± 3,6 0,240
Alfa-fetoproteína (ng/dL) variação
17,2 1,4 – 6550
39,4 1,2 – 4020
0,037
Critério tumoral Milão
Expandido
188 (90,3)
20 (9,7)
21 (84) 4 (16)
0,246
Unilobular (%) Bilobular (%)
176 (84,6) 32 (15,4)
18 (72) 7 (28)
0,099
Diferenciação celular (%) pouco
moderadamente/bem dado não avaliado em 76 casos
3 (1,8)
157 (98,2)
5 (23,8)
16 (76,2)
0,001*
* Permaneceu significativo no modelo de regressão logística
Tabela 8: Variáveis acessíveis no período pré-transplante: associação com a presença de invasão
microvascular
Desse modo, observou-se que, níveis séricos de AFP maiores que 20 ug/dL
(p = 0,037), envolvimento bilobular (p = 0,099) e tumores pouco diferenciados (p =
0,001) foram significativamente associados na análise univariada. Apenas tumores
pouco diferenciados permaneceram associados de modo independente na análise
de regressão logística (p < 0,001; RR: 25,53; IC 95%: 4,55 a 143,04).
41
5 DISCUSSÃO
5 DISCUSSÃO
Os primeiros estudos que avaliaram o TOF como alternativa terapêutica para
pacientes cirróticos portadores de CHC obtiveram maus resultados,
apresentando alta probabilidade do surgimento de RT e curta sobrevida.69-72 No
início da década de 1990, o estabelecimento de critérios relacionados ao CHC
que apresentassem resultados satisfatórios com o TOF era um objetivo
constante. Finalmente, em 1996 um estudo capitaneado por Mazzaferro et al
identificou que aqueles pacientes que apresentassem CHC com nódulo único
medindo, no máximo 5 cm, ou até três nódulos, o maior medindo até 3 cm, sem
evidência de invasão vascular ou comprometimento linfático, atingiam sobrevida
similar àqueles pacientes transplantados que não apresentavam essa
neoplasia.54 Esse critério ficou conhecido como critério de Milão e, até hoje, é
sugerido pela United Network Organ Sharing (UNOS) como parâmetro a ser
utilizado. Por outro lado, estudos recentes têm sugerido que, a despeito de
excelentes resultados com a adoção desse critério, os grupos transplantadores
poderiam estar deixando de oferecer esse procedimento para pacientes com
tumores que expandem esse critério, sem comprometimento da sobrevida ou
aumento do risco de RT.55-68
Em 2001, Yao et al demonstraram entre 70 casos, na Universidade da
Califórnia - São Francisco (UCSF), que aqueles pacientes em que a análise do
explante demonstrou nódulo único de até 6,5 cm ou até três nódulos (diâmetro
máximo de 4,5 cm) e que a soma das lesões não ultrapassou 8 cm atingiam
sobrevida, em cinco anos, de 75%.56 Não houve diferença em relação à
sobrevida ou à probabilidade do surgimento de RT na comparação entre
43
pacientes que apresentaram tumores que respeitavam o CM (n = 46) e aqueles
que o expandiam (n = 24).
No mesmo ano, Herrero et al apresentaram os resultados com uma nova
proposta de expansão do CM: nódulo único de até 6 cm ou até três lesões,
nenhuma maior que 5 cm, identificados através da análise radiológica (tomografia
computadorizada).55 O objetivo principal desse estudo foi comparar a sobrevida
em relação a pacientes transplantados que apresentavam ou não o diagnóstico
pré-TOF de CHC. Não foi identificada diferença nas curvas de sobrevida. Por
outro lado, mesmo constatando, entre os 49 casos de CHC, que 12 destes
apresentavam tumores que expandiam o CM, não foram comparadas as
sobrevidas ou as probabilidades de RT entre esses subgrupos.
No ano seguinte, Roayaie et al avaliaram o resultado do TOF em 80 pacientes
que apresentavam CHC maiores que 5 cm e que foram submetido à
quimioembolização no período pré-TOF, com o intuito de diminuir o tamanho
tumoral e, de algum modo, contemplar o CM.57 Foi observado que a sobrevida,
em cinco anos, entre os pacientes transplantados, foi de 44%. Quando foram
considerados aqueles casos que tiveram que ser excluídos durante o período em
lista de espera – 37 pacientes (análise de intenção de tratamento), a sobrevida
encontrada foi de 25% no mesmo período.
Khakhar et al, em 2003, publicaram sua experiência em 39 casos. Entre
estes, 17 pacientes apresentavam tumores que expandiam o CM.63 Não foi
estabelecido um parâmetro objetivo para considerar o TOF em relação ao
tamanho e número de lesões. Baseados no diagnóstico aferido por exames de
imagem, foi observada sobrevida, em cinco anos, significativamente menor no
grupo de pacientes que apresentavam tumores que expandiam o CM (70%
44
versus 24%). A despeito de não ter sido realizada comparação entre o risco de
RT, observou-se que a principal causa de óbito foi relacionada a esse evento.
Ainda neste mesmo ano, Marsh et al propuseram um novo critério.58 Os
resultados foram avaliados com base nas características do CHC encontradas na
análise do explante. Foram avaliados 393 casos, e os pacientes foram divididos
em três grupos:
• Grupo 1: pacientes que apresentavam tumores em relação ao CM;54
• Grupo 2: pacientes que apresentavam tumores em relação ao critério
de UCSF;56 e
• Grupo 3: pacientes que apresentavam tumores em relação à
proposta descrita na Tabela 9.58
Classificação Invasão Vascular Distribuição
Lobular Tamanho
Máximo do Tumor
Linfonodos Metástases à Distância
I Ausente Unilobular Qualquer Negativo Ausente
I Ausente Bilobular ≤ 2 cm Negativo Ausente
I Microvascular Qualquer ≤ 2 cm Negativo Ausente
II Microvascular Unilobular > 2 cm Negativo Ausente
IIIA Ausente Bilobular > 2 cm Negativo Ausente
IIIB Microvascular Bilobular > 2 cm Negativo Ausente
IVA Macrovascular Qualquer Qualquer Negativo Ausente
IVA Qualquer Qualquer Qualquer Positivo Presente
IVB Qualquer Qualquer Qualquer Positivo Ausente
IVB Qualquer Qualquer Qualquer Negativo Presente
Tabela 9: Critério expandido proposto pela Universidade de Pittsburgh
Entre os 393 pacientes, 145 apresentaram tumores que expandiam o CM. A
sobrevida foi, em cinco anos, de 67% nos pacientes que respeitavam o CM.
Entre os 145 casos que o expandiam, não foi descrita a sobrevida, porém 50%
45
apresentaram RT em seguimento médio de 3,3 anos. Quando os casos foram
avaliados de acordo com o critério da UCSF, a sobrevida, em cinco anos,
também foi 67%. Cinqüenta e cinco por cento dos casos que expandiam o critério
da UCSF apresentaram RT em seguimento médio de 3,2 anos, e a comparação
entre as curvas de sobrevida não foi descrita. Finalmente, entre os 330 pacientes
que apresentaram tumores variando entre os estádios I a IIIB da classificação
proposta naquele serviço, apresentaram sobrevida livre de RT satisfatória,
variando entre 37,5 e 190,9 meses, de acordo com o subgrupo a que pertenciam.
Por outro lado, mais de 70% dos casos com tumores com estádio IV
apresentaram RT no primeiro ano de seguimento.
No ano seguinte, Leung et al analisaram seus resultados, fundamentalmente,
considerando o diagnóstico da neoplasia baseado em parâmetros radiológicos.67
Entre 88 casos analisados, 14 apresentaram tumores que expandiam o CM, e a
sobrevida foi 51% em cinco anos. Não foi encontrada diferença quando
comparada à curva de sobrevida dos 14 pacientes que apresentaram tumores
que expandiam o CM (p = 0,12). Por outro lado, quando as curvas de sobrevida
foram comparadas em relação ao critério da UCSF, os sete casos que
apresentaram tumores que expandiam este critério tiveram menor sobrevida
após realizar o TOF (p = 0,02). Ressalta-se o pequeno número de pacientes
estudados nesse estudo, principalmente em relação aos grupos que expandiam
os critérios apresentados.
Ainda em 2004, Ravaioli et al avaliaram os resultados do TOF em 63 casos.64
Destes, oito pacientes realizaram o procedimento antes de 1996 e apresentavam
tumores que expandiam o CM. Baseado no diagnóstico radiológico e,
considerando-se apenas pacientes com sobrevida maior que um ano, foi
46
identificado que os pacientes que apresentavam tumores incluídos no CM
apresentavam maior sobrevida (p < 0,005) e menor probabilidade de apresentar
RT (p < 0,05) em cinco anos, quando comparados aos casos que apresentavam
tumores que o expandiam.
Em 2006, Decaens et al publicaram importante estudo envolvendo diversas
equipes de transplante hepático.65 O objetivo do estudo foi avaliar, em análise
radiológica e histopatológica, os resultados do TOF em 479 pacientes listados
para o procedimento, adotando-se o critério da UCSF. Além disso, foram
considerados os casos que tiveram que ser excluídos durante o tempo em lista
de espera (análise de intenção de tratamento). Observou-se que, entre os
pacientes efetivamente transplantados, a sobrevida foi semelhante entre o grupo
que apresentava tumores que respeitavam o CM e o grupo que expandia esse
critério (p = 0,33). Por outro lado, quando na análise foram considerados aqueles
casos que tiveram que ser excluídos durante o tempo em lista de espera,
observou-se pior evolução entre os pacientes que apresentavam tumores que
expandiam o CM (p < 0,001), com sobrevida de 60% versus 45% em cinco anos,
respectivamente.
No ano seguinte, Onaca et al apresentaram os dados do International
Registry of Hepatic Tumors in Liver Transplantation.61 Estes registros são
organizados pela Universidade de Dallas nos Estados Unidos da América e
incluem informações relacionadas à experiência de 57 centros transplantadores
distribuídos mundiamente. Após a análise de 1206 explantes, foi identificado que
os casos em que a avaliação histopatológica demonstrava tumores que
expandiam o CM evoluíam pior que os casos em que esse critério era respeitado
(p < 0,001), apresentando sobrevida, em cinco anos, de 43% versus 67%,
47
respectivamente. Entretanto, os resultados sugeriram que o subgrupo de
pacientes com até quatro nódulos de até 5 cm ou lesão única de até 6 cm
poderiam se beneficiar do procedimento, atingindo sobrevida semelhante ao
grupo de pacientes com tumores incluídos no CM.
No mesmo ano, Parfitt et al compararam a sobrevida e a probabilidade do
surgimento de RT em 75 casos em que a classificação tumoral foi baseada em
achados histopatológicos.66 As comparações foram realizadas entre os casos que
apresentavam tumores estritos ao CM com aqueles que o expandiam, porém
obedeciam ao critério da UCSF. Observou-se menor sobrevida (44% versus
83%, p < 0,001) e maior risco de RT (p < 0,001) nos casos que expandiam o CM
no final do terceiro ano.
Ainda em 2007, Yao et al descreveram sua experiência em validar, de modo
prospectivo e baseados em critério radiológico, os resultados do TOF adotando o
critério idealizado em sua Instituição (UCSF).68 Após a análise de 168 casos (38
dos quais expandiam o CM), não houve diferença na comparação entre as
curvas de sobrevida livre de doença em cinco anos (p = 0,58). Entretanto,
ressalta-se o curto tempo médio de seguimento descrito nesse estudo (26
meses).
Finalmente, Duffy et al apresentaram os resultados em 467 pacientes
portadores de CHC transplantados entre os anos de 1984 e 2006.62 O
delineamento também foi baseado na análise radiológica (n = 364) e
histopatológica (n = 467), e a comparação foi entre os pacientes que
apresentaram tumores em relação aos critérios de Milão e UCSF. Observou-se
que a expansão do CM não afetou a sobrevida (p = 0,061) em cinco anos. Do
mesmo modo, ao ser avaliada a sobrevida no total de 467 pacientes estudados
48
baseados no diagnóstico histopatológico (acrescentando-se 79 casos com
tumores incidentais), a sobrevida foi semelhante no mesmo período (p = 0,057).
Além disso, observou-se que os casos que apresentaram tumores que
expandiam o critério proposto pela UCSF, tiveram sobrevida menor que 50% em
cinco anos, tanto quando as características foram estabelecidas na análise
radiológica, quanto na avaliação patológica.
Os diferentes estudos avaliando a possibilidade de expansão do CM estão
sumarizados na Tabela 10.
49
Autor, Critério Pacientes Sobrevida em 5 anos
Ano Todos Expandidos Milão Expandidos
Yao,56
2001
Patologia 70 24 75 N/A*
Herrero.55
2001
Radiologia 49 12 N/A* N/A*
Roayaie,57
2002
Radiologia 80 80 N/A 25 (ITT)#
Khakhar,63
2003
Radiologia 39 17 70 24
Marsh,58
2003
Patologia 393 145 67 N/A*
Leung,67
2004
Radiologia 88 14 51 N/A*
Ravaioli,64
2004
Radiologia 63 8 78 38
Decaens,65
2006
Radiologia
Patologia
479
467
44
39
60
70
45 (ITT) #
63
Onaca ,61
2007
Patologia 1206 407 67 43
Parfitt,66
2007
Patologia 75 25 83 44 (em 3
anos)
Yao,68
2007
Radiologia 168 38 90 93
Duffy,62
2007
Radiologia
Patologia
364
467
185
208
79
86
64
81
* Não avaliado; # Análise de intenção de tratamento
Tabela 10: Resultados de estudos avaliando critérios expandidos para transplante hepático em pacientes cirróticos portadores de carcinoma hepatocelular
Diante das controvérsias relacionadas à expansão do CM, a equipe de
Transplante Hepático do Hospital Universitário La Fé, decidiu avaliar os
resultados do TOF em uma população de pacientes submetidos a esse
procedimento naquela Instituição (281 casos). Mais especificamente, avaliaram-
se os resultados do TOF quando um novo critério foi adotado (até 3 nódulos,
nenhum maior que 5 cm e a soma de até 10 cm). Os resultados podem ser
resumidos em: (i) a expansão do CM não resultou em redução da sobrevida,
mesmo quando se consideraram os casos que tiveram que ser excluídos durante
o período em lista de espera (análise de intenção de tratamento); (ii) a invasão
microvascular esteve associada com tumores pouco diferenciados e, de modo
independente, foi fator preditivo de curta sobrevida e elevada probabilidade do
surgimento de RT; (iii) considerando-se apenas variáveis que possam ser
acessíveis no período pré-TOF, a presença da infecção crônica pelo VHC e
tumores pouco diferenciados foram preditores de mal prognóstico; (iiii) a
expansão do CM não aumentou o risco do surgimento de RT; e (iiiii) aqueles
casos em que a avaliação patológica identificou tumores que expandiam o critério
proposto apresentaram pior sobrevida e maior risco de RT.
No presente estudo, ao ser realizada a comparação entre os pacientes que
apresentavam tumores que incluíam ou expandiam o CM (Grupos A e B), não se
identificou diferença entre as curvas de sobrevida ou na probabilidade do
surgimento de RT, mesmo quando considerados os casos que tiveram que ser
excluídos durante o período em lista de espera. Esse fato deve ser considerado à
luz do curto tempo a que os pacientes permaneceram aguardando o TOF
(mediana de 54 dias, variando entre 1 e 641 dias).
Há aspectos essenciais que devem ser considerados quando tratamentos
relacionados ao CHC são contemplados: (1) alternativas que atingem sobrevida,
em cinco anos, maior que 50% são aceitáveis, tendo em vista que a história
natural do CHC, quando diagnosticado em fases precoces, atinge 50% em três
51
anos;73,74, (2) o efeito deletério que o progressivo aumento do tempo em lista de
espera acarreta deve ser considerado, devido à maior probabilidade que o
paciente apresenta de ser excluído nesse período por progressão tumoral ou
morte;52,75 e (3) exames de imagem no período pré-TOF subestimam o tamanho
e/ou número de nódulos em cerca de 20% das vezes.76 Portanto, extrapolar tal
achado para a análise histopatológica pode ser uma conduta inadequada. Desse
modo, a análise ideal deve ser efetuada se considerando o princípio de intenção
de tratamento. Encontramos apenas dois estudos relacionados à possibilidade de
expandir o CM respeitando a essa necessidade.57,65 Ambos demonstraram
resultados insatisfatórios, com sobrevida, em cinco anos, de 25% e 45%,
respectivamente. Apresentados esses resultados e, contemplando-se o fato que
os estudos que avaliam a possibilidade de expansão do CM são considerados,
sob o ponto de vista epidemiológico, com reservado embasamento científico, há
resistência em aceitar a expansão do CM como abordagem a ser ofertada na
prática médica.77
No presente, estudo foram incluídos pacientes que apresentavam tumores
com a soma dos nódulos de até 10 cm (Tabela 2). Esse achado difere dos
contemplados pelo CM (até 9 cm) e pelo critério da UCSF (até 8 cm). Além disso,
dez pacientes do grupo apresentaram tumores que expandiam, inclusive, o
critério da UCSF. Entre estes 26 casos, não foram encontradas diferenças nas
curvas de sobrevida (p = 0,468) ou na probabilidade do desenvolvimento de RT
(p = 0,448) entre o grupo que apresentava tumores que estavam incluídos ou
expandiam o critério da UCSF (dados não mostrados). Entretanto, considerando-
se o limitado número de pacientes avaliados nessa análise, por prudência,
conclusões a esse respeito devem ser ditadas com cautela.
52
Controvérsias existem sobre a utilização de tratamento anti-tumoral durante o
período em lista de espera. No presente estudo, essa abordagem foi realizada
em 80% dos casos. Não foi observada interferência dessa conduta em relação à
sobrevida e à probabilidade do surgimento de RT. Esse tratamento foi ofertado
mais freqüentemente ao grupo de pacientes que apresentou tumores que
expandiam o CM. Entretanto, o delineamento do estudo não autoriza que
conclusões relacionadas a esse desfecho sejam sugeridas. Outros estudos são
necessários para que o papel do tratamento em lista de espera para TOF seja
melhor entendido.
A presença de invasão microvascular foi o único fator que, de modo
independente, ofertou pior prognóstico em relação à sobrevida na análise
multivariada (p = 0,004). Infelizmente, essa variável não é identificada no período
pré-TOF. Diante desse fato, avaliaram-se as variáveis que poderiam ser
acessíveis antes do procedimento, com o intuito de identificar a associação com
a presença de invasão microvascular: apenas tumores pouco diferenciados
estiveram associados de modo independente. Esse resultado vem ao encontro
de estudos prévios que demonstraram baixo índice de comprometimento
vascular nos casos em que a avaliação pré-TOF demonstrava tumores
moderadamente ou bem diferenciados.59,78 Além disso, diversas séries
demonstraram que o grau de diferenciação celular e a presença de invasão
microvascular representam indicadores relacionados à agressividade tumoral,
associando-se com maior probabilidade do surgimento de RT e menor
sobrevida.54-56,59,62,78,79 Em importante estudo que avaliou 48 casos que a
avaliação pré-TOF apresentou tumores moderadamente ou bem diferenciados, a
sobrevida, em cinco anos, foi de 75%, independentemente do número e tamanho
53
dos nódulos.59 Infelizmente, essa estratégia talvez não seja adequada, uma vez
que há dados sugerindo não haver uma relação direta entre os achados no
estudo histopatológico no período pré-TOF e aqueles identificados na análise do
explante.80 No presente estudo, entre os oito casos que apresentaram tumores
pouco diferenciados, sete faleceram durante o seguimento, sendo que seis
apresentaram RT (dados não mostrados). Entretanto, o grau de diferenciação
celular não foi identificado como fator associado à má sobrevida na análise
multivariada. Esse achado pode ser interpretado pelo pequeno número de casos
que apresentaram tumores com essa característica.
O desenvolvimento de marcadores não invasivos que identifiquem tumores
com alto grau de agressividade, sob o ponto de vista de biologia molecular, é
uma área fértil de investigação. Shirabe et al demonstraram que níveis séricos
elevados de des-gamma-carboxy-prothrombin em pacientes cirróticos e
portadores de CHC apresentaram sensibilidade de 75% e especificidade de 85%
em predizer a presença de invasão microvascular.81 A despeito de ser uma
alternativa promissora, essa conduta deve ser melhor avaliada em futuros
estudos.
Ainda de acordo com o princípio de se identificar tumores com
comportamento agressivo no período que antecede o TOF, realizou-se a análise
das características que podem ser identificadas no período pré-TOF. As únicas
variáveis que, independentemente, ofereceram pior prognóstico foram a
presença do VHC e de tumores pouco diferenciados. O impacto negativo da
infecção pelo VHC já havia sido demonstrado em estudo desenvolvido pela
Equipe de Transplante Hepático do Hospital Universitário La Fé,79 e, como
54
comentado anteriormente, a identificação da diferenciação celular pode ser uma
ferramenta importante na eleição do tratamento, embora com algumas limitações.
A RT ocorreu em 33 casos (13%), freqüência similar àquelas encontradas em
outros estudos.54,56,62,66,67 Esse evento foi encontrado em 11,3% e 26,9% dos
pacientes dos Grupos A e B, respectivamente (p = 0,056). As probabilidades do
desenvolvimento de RT, em um e cinco anos, foram de 7% versus 12% e 14%
versus 28% nos Grupos A e B, respectivamente. Essa diferença não foi
significativa sob o ponto de vista estatístico. Entretanto, o número limitado de
pacientes incluídos no grupo B (26 casos) pode ter contribuído para esse
resultado. Identificou-se, ainda, que a presença de invasão microvascular e
tumores pouco diferenciados foram fatores que ofereceram, de modo
independente, maior risco de RT.
Outro aspecto que deve ser considerado é que, de acordo com o presente
estudo e outros já realizados, em alguns casos a análise do explante demonstrou
que a avaliação radiológica pré-TOF subestimou as características tumorais
(tamanho e número), e estes apresentaram pior evolução pós-TOF.54,56,61,62,65
Desse modo, poderia ser sugerido que a realização de exames de imagem no dia
do TOF (tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética ou
ecografia abdominal com contraste) poderia ser útil para identificar casos que
apresentariam prognóstico mais reservado e, eventualmente, excluir pacientes
para o procedimento. Por outro lado, quando analisamos características que
podem ser acessíveis no período pré-TOF, envolvimento bilobular e tumores
pouco diferenciados estiveram associadas com a possibilidade de que a análise
radiológica estaria subestimando as características tumorais. Esses achados
poderiam ser úteis para selecionar casos que, embora apresentem tumores que
obedeçam ao critério estabelecido no presente estudo, as características
radiológicas encontradas poderiam estar subestimando a análise tumoral em
freqüência não desprezível.
Em suma, embora a expansão do CM para pacientes cirróticos portadores de
CHC deva ser realizada com cautela, demonstrou-se que a expansão deste
critério para até três nódulos, nenhum maior que 5 cm e a soma de até 10 cm não
esteve associado à diminuição da sobrevida, mesmo quando houve a inclusão
dos casos que tiveram que ser excluídos da lista de espera. Essa expansão,
embora estatisticamente não observado, poderia estar relacionada com o
aumento da probabilidade do surgimento de RT. Estudos prospectivos são
necessários no sentido de validar os resultados aqui apresentados.
56
6 CONCLUSÕES
6 CONCLUSÕES
• A expansão do CM para três nódulos, nenhum maior que 5 cm e a soma
de até 10 cm não afetou a sobrevida dos pacientes e a probabilidade do
surgimento de RT.
• A expansão do CM não afetou a sobrevida dos pacientes, mesmo quando
foram considerados os casos que foram excluídos para a realização do TOF
durante o período em lista de espera (análise de intenção de tratamento).
• Os casos em que a avaliação radiológica pré-TOF subestimou o critério
estabelecido apresentaram evolução desfavorável, tanto no que se refere à
sobrevida, quanto em relação à probabilidade do surgimento de RT.
• A presença de invasão microvascular foi o fator que, independentemente,
determinou menor sobrevida e, em associação com tumores pouco
diferenciados, aumentaram a probabilidade do surgimento de RT.
58
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71
ANEXO
Anexo. Coleta dos dados
•Nome ______________________________________
•Telefones ___________________________________
•Idade no momento do transplante ___________________
•Sexo ( ) M ( ) F
•Tratamento durante a lista de espera ___________________
•Etiologia da cirrose _____________
•Índice de massa corporal ____ pontos
•Data do transplante ___/___/_____.
•Data da inclusão em lista de espera ___/___/_____.
•Tempo em lista de espera _______ dias.
•Sobrevida ____ meses.
•Óbito ( ) sim ___ meses pós-transplante ( ) não
•Causa do óbito: _________________
•Recidiva tumoral ( ) sim ___ meses ( ) não
•Situação em agosto de 2007 ( ) vivo ( ) morto
•Child-Pugh-Turcotte ( ) A ( ) B ( ) C ______ pontos
•Dosagem sérica de alfa-fetoproteína _______ ng/dL
Exames no momento da inclusão em lista de espera:
•Números de CHC ( ) 1 ( ) 2 ( )3
•Diâmetro dos nódulos ____ cm; ____ cm e ____cm
•Lóbulos ( ) unilobular ( ) bilolular
•Soma dos nódulos ___ cm
•Critério ( ) Milão ( ) expandido
73
Estudo histopatológico:
•Grau de diferenciação celular ___________________
•Invasão microvascular _____________________________
•Números de CHC ( ) 1 ( ) 2 ( )3 ( ) > 3
•Diâmetro dos nódulos ____ cm; ____ cm; ____cm; ___ cm; ___cm;
___ cm; ___ cm; ___ cm;_________
•Lóbulos ( ) unilobular ( ) bilolular
•Soma dos nódulos ___ cm
74
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