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Corso di odontoiatria Patologia Genetica
Cromosomi e rischio riproduttivo
Vincenzo NigroLaboratorio di genetica - Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di NapoliTelethon Institute of Genetics and Medicine, Napoli
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Cromosomi (corpi colorati)
• durante il ciclo cellulare i cromosomi replicano e si formano due cromatidi fratelli tenuti insieme dal centromero
• braccio corto = p (petit)
• braccio lungo = q (lettera successiva)
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Cromatina (DNA+proteine)
• Eucromatina - meno condensata contiene il DNA codificante
• Eterocromatina - più condensata non contiene DNA codificante, ma solo DNA non codificante
• Telomeri - cappucci all’estremità dei cromosomi che comprendono ripetizioni multiple della sequenza TTAGGG
• Centromeri - regioni specializzate di DNA che forniscono il sito di ancoraggio del fuso mitotico
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46 cromosomi (2n)
• 22 coppie di autosomi• 2 cromosomi sessuali
o gonosomi o eterosomi(X,X oppure X,Y)
• metacentrici, se il centromero è centrale• submetacentrici, se il centromero non è centrale e
non è vicino ad un’estremità• acrocentrici, se il centromero è vicino ad un’estremità
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Eteromorfismi citogenetici
• Variazione pericentromerica del crom. 9 9qh+
• Inversione 9 inv
• Variazione + inversione
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Ereditarietà della variazionepericentromerica del cromosoma 1
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citogenetica di routine
• da linfociti• sono rappresentativi
di ciascun altra cellula del corpo
• facili da ottenere• facili da stimolare in
mitosi
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citogenetica prenatale
• da amniociti• da villi coriali• dovrebbero essere
rappresentativi delle cellule del feto
• difficili da ottenere
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Difetto congenito
una qualsiasi anomalia insorta tra il concepimento e la nascita
• genetico (ereditario e non ereditario)– cromosomico– genico
• non genetico
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Rischio riproduttivo generale
per una coppia per cui l’anamnesi personale e familiare abbiano escluso un incremento
del rischio rispetto alla popolazione la percentuale di anomalie cromosomiche è
0,65%
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Valutazione del rischio riproduttivo nel periodo preconfezionale
momento ottimale (ma oltre la metà delle gestazioni insorge inaspettatamente)
raccolta dei dati (visita, abitudini, terapie, accertamenti lab)
• SCOPO: identificazione dei portatori sani di malattie genetiche– portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner– portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di
unione con un partner portatore
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portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner
• donne con mutazioni legate all’X (esempio: Distrofia muscolare di Duchenne)
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portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner
• portatori di una traslocazione cromosomica bilanciata– scambio di materiale genetico
tra cromosomi non omologhi– non vi è modificazione della
dose genica– frequenza 1/520 nati– fenotipicamente normale
reciprocareciproca
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Traslocazioni bilanciate (meiosi e fertilizzazione)
Traslocazione bilanciata
Normale
Traslocazione
Traslocazione
Trisomia
Trisomia
Segregazionealternata
Segregazioneadiacente 1
Segregazioneadiacente 2
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Influenze sugli effetti della traslocazione
• Cromosomi coinvolti e lunghezza del tratto traslocato (perché vi è una forte selezione pre e postzigotica): maggiori sono le dimensioni cromosomiche minore è la possibilità di una gravidanza a termine
• Sesso del genitore donna>uomo (gli spermatozoi hanno il 7.5% di difetti contro l’1% degli oociti, ma sono selezionati)
• Il rischio aumenta se il difetto è stato accertato a partire da un figlio precedente con cariotipo sbilanciato
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Rischio alla nascita di figli con cariotipo sbilanciato
• Se non vi sono stati casi in famiglia e la madre è eterozigote per una traslocazione reciproca il rischio è il 7%
• Se non vi sono stati casi in famiglia e il padre è eterozigote per una traslocazione reciproca il rischio è il 3%
• Se vi sono stati casi di traslocazioni sbilanciate in famiglia e la madre è eterozigote il rischio è il 14%
• Se vi sono stati casi di traslocazioni sbilanciate in famiglia e il padre è eterozigote il rischio è l’8%
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Donna eterozigote per una traslocazione bilanciata X-autosoma
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Traslocazioni
reciprocareciproca
RobertsonianaRobertsoniana
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Rischio alla nascita di figli con cariotipo sbilanciato da genitori con traslocazione
robertsoniana
• t(13;14) M=F 1%
• t(14;21) F 15% M 2%
• t(21;22) F 10% M 5%
• t(21;21) M=F 100%
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portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner
• mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea di Huntington, atassie spinocerebellari)
• mutazioni dominanti a penetranza incompleta
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portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di unione con un altro
portatore
• mutazioni autosomiche recessive– con familiarità (coppia già a rischio)– senza familiarità (valutare la consanguineità)
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ogni individuo è portatore sano di almeno 8 malattie genetiche recessive,
di cui 3 letali
• fratelli, genitori-figli• fratellastri, zii-nipoti• cugini diretti (0.5%)• secondi cugini
• 1/4 omozigosi• 1/8 omozigosi• 1/16 omozigosi• 1/64 omozigosi
i difetti congeniti hanno un rischio empirico raddoppiato in caso di cugini
priminon è utile l’esame cromosomico
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Le alterazioni cromosomiche sono più frequenti al crescere dell’età materna, mentre le mutazioni puntiformi sono legate al numero di divisioni cellulari che avvengono circa ogni 15 gg nella linea germinale maschile
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Translucenza nucale
free-HCG PAPP-A
Trisomia 21 ++ ++ -
Trisomia 13,18 +++ - - - -
S. di Turner ++++ +/- -
Triploidia materna
+/- - - - - - - -
Triploidia paterna
+++ ++++ +/-
Il duotest (double screen) include la valutazione del PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein A) e la frazione libera della gonadotropina corionica (free-HCG). Viene effettuato tra la 10ma e la 13ma settimana di gravidanza. dal siero della gestante
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Frequenza di anomalie cromosomiche negli aborti spontanei (39.8%-40.9%)
• trisomie autosomiche 49-52%
• Turner (45, X) 15-19%
• triploidia (69) 15-16%
• tetraploidia (92) 5-6%
• altre anomalie 6-14%