PATOLOGIA GENÉTICAPATOLOGIA GENÉTICA

Dr. Pedro ChacónDr. Pedro Chacón

INFORMACIÓN INFORMACIÓN GENÉTICAGENÉTICA

Determina estructuras y funciones Determina estructuras y funciones de un organismo sano y enfermo.de un organismo sano y enfermo.

DiagnósticoDiagnóstico : detección de ciertas : detección de ciertas secuencias secuencias de ácidos de ácidos nucleicos.nucleicos.

Pronóstico.Pronóstico.

PoblaciónPoblación rastreo de rastreo de alteraciones alteraciones genéticas.genéticas.

Prevención.Prevención.

TERAPIA GÉNICATERAPIA GÉNICA

Introducción de secuencias normales de Introducción de secuencias normales de DNA para reemplazar las secuencias DNA para reemplazar las secuencias

anómalas.anómalas.

DNADNA

⇓ ⇓Funciones celulares Funciones celulares proteínas(enzimas,receptores, proteínas(enzimas,receptores, componentes estructurales). componentes estructurales). ╱╲╱╲

⌇⌇⌇⌇ Silente ó asintomática. Silente ó asintomática.

Alteraciones genéticas Alteraciones genéticas

(fenotipo alterado). (fenotipo alterado). Signos y síntomas Signos y síntomas

clínicos clínicos (fenotipo (fenotipo alterado).alterado).

CONCEPTOS BÁSICOS DE CONCEPTOS BÁSICOS DE PATOLOGÍA GENÉTICAPATOLOGÍA GENÉTICA

1.1. Enfermedades genéticas Enfermedades genéticas hereditarias.hereditarias.

2.2. Enfermedades genéticas Enfermedades genéticas adquiridas.adquiridas.

3.3. Enfermedades congénitas.Enfermedades congénitas.

1.1.ENFERMEDADES ENFERMEDADES GENÉTICAS HEREDITARIASGENÉTICAS HEREDITARIAS

Alteraciones genéticas pueden estar ya Alteraciones genéticas pueden estar ya en los gametos ó de uno o de los 2 en los gametos ó de uno o de los 2

progenitores.progenitores.

2.2. ENFERMEDADES ENFERMEDADES GENÉTICAS ADQUIRIDASGENÉTICAS ADQUIRIDAS

Alteraciones genéticas ocurren después Alteraciones genéticas ocurren después de formado el cigoto, en la vida intra ó de formado el cigoto, en la vida intra ó

extrauterina.extrauterina.

3.3.ENFERMEDADES CONGÉNITASENFERMEDADES CONGÉNITAS

Se manifiestan en el momento del Se manifiestan en el momento del nacimiento.nacimiento.

Causas : Causas : Enfermedades genéticas Enfermedades genéticas

hereditarias.hereditarias. Durante el embarazo ( rubeola, Durante el embarazo ( rubeola,

CMV ).CMV ).

TIPOS DE ALTERACIONES GENÉTICASTIPOS DE ALTERACIONES GENÉTICAS

Base genética común.Base genética común.

TIPOS DE ALTERACIONES GENÉTICASTIPOS DE ALTERACIONES GENÉTICAS

Fenotipo : Variabilidad.Fenotipo : Variabilidad.

POBLACIÓNPOBLACIÓN

Diferencias en secuencias de DNA Diferencias en secuencias de DNA PolimorfismosPolimorfismos

FAMILIAFAMILIA

Variación en información de DNA Variación en información de DNA HereditariaHereditariaINDIVIDUOINDIVIDUO

Variación en la información de DNA Variación en la información de DNA AdquiridasAdquiridas

MUTACIONESMUTACIONES ⇛⇛ Cambios permanentes Cambios permanentes en la en la estructura del estructura del DNA DNA (patogenéticos o (patogenéticos o no).no).

CAUSAS DE MUTACIONESCAUSAS DE MUTACIONESQuímicos ( Tóxicos ).Químicos ( Tóxicos ).

Físicos ( Luz Solar ).Físicos ( Luz Solar ).

Biológicos ( Virus ).Biológicos ( Virus ).

No disyunción de cromosomas homólogos No disyunción de cromosomas homólogos durante meiosis.durante meiosis.

No conocidas No conocidas Mutación espontánea. Mutación espontánea.

Mutaciones grandes : Cambios en la estructura Mutaciones grandes : Cambios en la estructura y número de cromosomas y número de cromosomas CITOGENÉTICA:cariotipo.CITOGENÉTICA:cariotipo.

Mutaciones pequeñas : Afectan a un único gen, Mutaciones pequeñas : Afectan a un único gen, ó pequeña parte de su secuencia de DNA, ó ó pequeña parte de su secuencia de DNA, ó una sola base.una sola base.

BIOLOGÍA MOLECULAR : FISH - Southernblot - BIOLOGÍA MOLECULAR : FISH - Southernblot - PCR.PCR.

ESTUDIO DE MUTACIONESESTUDIO DE MUTACIONES

CLASIFICACIÓN DE LAS CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONESMUTACIONES

1.1. Defecto del material genético.Defecto del material genético.

2.2. Aumento del material genético.Aumento del material genético.

3.3. Alteración del orden de la secuencia Alteración del orden de la secuencia de DNA.de DNA.

a)a) Monosomía.Monosomía.

Causa : Incapacidad de los cromosomas para Causa : Incapacidad de los cromosomas para separarse normalmente separarse normalmente

durante la meiosis.durante la meiosis.

Monosomía de autosomas Monosomía de autosomas Incompatibles Incompatibles con la con la vida. vida.

Monosomía de cromosomas sexuales Monosomía de cromosomas sexuales Compatibles Compatibles

con la vida. con la vida.

Ej. : Síndrome de Turner ( XO ).Ej. : Síndrome de Turner ( XO ).

1.1. ALTERACIONES GENÉTICAS ALTERACIONES GENÉTICAS POR DEFECTO DEL MATERIAL POR DEFECTO DEL MATERIAL

GENÉTICO.GENÉTICO.

SÍNDROME DE TURNER ( XO )SÍNDROME DE TURNER ( XO )

Incidencia : ½ , 500 - 5000 niñas vivas.Incidencia : ½ , 500 - 5000 niñas vivas.

Compatible con larga existencia.Compatible con larga existencia.

Gran porcentaje de abortos espontáneos tienen Gran porcentaje de abortos espontáneos tienen ésta alteración cromosómica.ésta alteración cromosómica.

99% de fetos con cariotipo 45 XO se pierden 99% de fetos con cariotipo 45 XO se pierden antes del nacimiento.antes del nacimiento.

Características :Características : a) Baja estatura. a) Baja estatura.

b) Falta de ovarios b) Falta de ovarios ∴ no caracteres ∴ no caracteres sexuales secundarios, no sexuales secundarios, no

menarquía.menarquía.

c) Diversas malformaciones : c) Diversas malformaciones : cuello cuello ancho, ancho, malformaciones cardíacas, malformaciones cardíacas, nevus pigmentado.nevus pigmentado.

b)b) Deleción.Deleción. Cualquier pérdida de material Cualquier pérdida de material genético genético menor que un menor que un cromosoma.cromosoma.

Puede afectar a un brazo del cromosoma, a Puede afectar a un brazo del cromosoma, a un gen ó un pequeño número de pares de un gen ó un pequeño número de pares de bases.bases.

Las consecuencias clínicas varían Las consecuencias clínicas varían dependiendo del gen al que afectan y de su dependiendo del gen al que afectan y de su extensión.extensión.

Ej. : Fibrosis quística.Ej. : Fibrosis quística.

1.1. ALTERACIONES GENÉTICAS ALTERACIONES GENÉTICAS POR DEFECTO DEL MATERIAL POR DEFECTO DEL MATERIAL

GENÉTICO.GENÉTICO.

FIBROSIS QUÍSTICAFIBROSIS QUÍSTICA

Incidencia 1/250 nacidos vivos.Incidencia 1/250 nacidos vivos.

Afecta secreción de glándulas exocrinas.Afecta secreción de glándulas exocrinas.

Patogenia : Alteración de una proteína, el Patogenia : Alteración de una proteína, el gen que la codifica está localizado en gen que la codifica está localizado en banda 7q31.banda 7q31.

El primer síntoma después del nacimiento El primer síntoma después del nacimiento es la obstrucción intestinal por mayor es la obstrucción intestinal por mayor viscosidad del meconio.viscosidad del meconio.

a)a) Trisomía.Trisomía.

b)b) Amplificación.Amplificación.

c)c) Expansión de secuencias Expansión de secuencias repetitivas.repetitivas.

2.2. ALTERACIONES GENÉTICAS ALTERACIONES GENÉTICAS POR EXCESO DE MATERIAL POR EXCESO DE MATERIAL

GENÉTICO.GENÉTICO.

a)a) Trisomía.Trisomía.Presencia de tres copias de un mismo Presencia de tres copias de un mismo

cromosoma en una célula diploide.cromosoma en una célula diploide.

Síndrome de DownSíndrome de Down..

Trisomía del cromosoma 21.Trisomía del cromosoma 21.

Incidencia : mayor edad materna (mayores de Incidencia : mayor edad materna (mayores de 45 a.).45 a.).

2/3 son abortados.2/3 son abortados.

Causa : no disyunción de cromosomas Causa : no disyunción de cromosomas homólogos en homólogos en meiosis. meiosis.

Región responsable : banda 21q22.3.Región responsable : banda 21q22.3.

SÍNDROME DE DOWNSÍNDROME DE DOWN

Características :Características :

Baja estatura.Baja estatura. Hipotonía.Hipotonía. Facies aplanada.Facies aplanada. Pliegues anormales Pliegues anormales

eumanos (línea eumanos (línea simiesca).simiesca).

Hiperflexibilidad de Hiperflexibilidad de articulaciones.articulaciones.

Retraso mental.Retraso mental. Malformaciones Malformaciones

cardíacas.cardíacas.

SÍNDROME DE EDWARDSSÍNDROME DE EDWARDS

Trisomía del cromosoma 18.Trisomía del cromosoma 18.Más frecuente en recién nacidos muertos.Más frecuente en recién nacidos muertos.

Características :Características :

Déficit del crecimiento y desarrollo Déficit del crecimiento y desarrollo SNC.SNC.

Malformaciones cardíacas.Malformaciones cardíacas. Defectos craneofaciales.Defectos craneofaciales. Anomalías esqueléticas.Anomalías esqueléticas.

SÍNDROME DE PATAUSÍNDROME DE PATAU

Trisomía del cromosoma 13.Trisomía del cromosoma 13.

Características :Características :

Microcefalia.Microcefalia. Déficit mental.Déficit mental. Sordera.Sordera. Microoftalmia.Microoftalmia. Labio leporino.Labio leporino. Malformaciones cardíacas y Malformaciones cardíacas y

renales.renales.

b)b) Amplificación.Amplificación.Presencia de varias copias de un gen cuya Presencia de varias copias de un gen cuya estructura es normal.estructura es normal.

2.2. ALTERACIONES GENÉTICAS ALTERACIONES GENÉTICAS POR EXCESO DE MATERIAL POR EXCESO DE MATERIAL

GENÉTICO.GENÉTICO.

c)c) Expansión de secuencias repetitivas.Expansión de secuencias repetitivas.25% del genoma está constituido por 25% del genoma está constituido por secuencias repetitivas de DNA.secuencias repetitivas de DNA.

Se asocia a degeneración progresiva de las Se asocia a degeneración progresiva de las neuronas : Enfermedad de Huntington.neuronas : Enfermedad de Huntington.

a)a) Traslocación.Traslocación.

b)b) Inversión.Inversión.

c)c) Transposición.Transposición.

d)d) Mutación puntual.Mutación puntual.

3.3. ALTERACIÓN DEL ORDEN DE ALTERACIÓN DEL ORDEN DE LA SECUENCIA DE DNA.LA SECUENCIA DE DNA.

a.a. TRASLOCACIÓN.TRASLOCACIÓN.

Intercambio de material genético Intercambio de material genético entre 2 cromosomas no homólogos.entre 2 cromosomas no homólogos.

Generalmente no se pierde material Generalmente no se pierde material genético sino cambia de lugar.genético sino cambia de lugar.

Ocurre en ciertos tipos de cáncer.Ocurre en ciertos tipos de cáncer.

Linfoma de Burkitt - Leucemias.Linfoma de Burkitt - Leucemias.

b.b. INVERSIÓN.INVERSIÓN.

Resultado de 2 roturas en un cromosoma luego Resultado de 2 roturas en un cromosoma luego se reinserta el fragmento original pero en se reinserta el fragmento original pero en

orden inverso.orden inverso.

Ej. : Cromosoma 12Ej. : Cromosoma 1234534567.67.

Invertido Invertido 12 1254354367.67.

c.c. TRANSPOSICIÓN.TRANSPOSICIÓN.

Existen tipos de secuencias de DNA repetitivas Existen tipos de secuencias de DNA repetitivas que propagan que propagan copiascopias de sí mismo en el de sí mismo en el

genoma.genoma.

insertan en el mismo u otro insertan en el mismo u otro

cromosoma.cromosoma.

⇓⇓Transposición.Transposición.Estos elementos móviles Estos elementos móviles Transposones. Transposones.

inducen inducen

mutaciones.mutaciones.

Ej. : Hemofilia A.Ej. : Hemofilia A.

d.d. MUTACIÓN PUNTUAL.MUTACIÓN PUNTUAL.

Una base es sustituida por otra.Una base es sustituida por otra.

Puede ocurrir en : Puede ocurrir en : exonesexones (DNA que codifica (DNA que codifica proteínas).proteínas).

intronesintrones ( DNA no codificante). ( DNA no codificante).

Ej. : Anemia de células falciformes.Ej. : Anemia de células falciformes.

PATOGENIA DE LAS PATOGENIA DE LAS ALTERACIONES GENÉTICASALTERACIONES GENÉTICAS

1.1. Alteración de las proteínas estructurales.Alteración de las proteínas estructurales.

Osteogenesis imperfecta.Osteogenesis imperfecta.

2.2. Alteración de los receptores.Alteración de los receptores.

Fibrosis quística, hipercolesterolemia Fibrosis quística, hipercolesterolemia familiar.familiar.

3.3. Alteraciones enzimaticas.Alteraciones enzimaticas.

Enfermedad de Gaucher.Enfermedad de Gaucher.

4.4. Alteraciones del sistema inmune.Alteraciones del sistema inmune.

Diabetes tipo I.Diabetes tipo I.

5.5. Alteraciones del crecimiento celular.Alteraciones del crecimiento celular.

Tumores.Tumores.

GENOMA HUMANOGENOMA HUMANO

Mapa genético.Mapa genético.

Clonación.Clonación.

Terapia génica.Terapia génica.