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Controverse: la protéine C Controverse: la protéine C recombinante humaine (XIGRISrecombinante humaine (XIGRIS) doit ) doit être utilisée au cours du traitement des être utilisée au cours du traitement des
patients présentant un sepsis sévère.patients présentant un sepsis sévère.
CONTREMarine ROSSIMarine ROSSI
Clémence MINETClémence MINET
Cascade d’interactions protéiques plasmatiques.Facteur déclenchant = Facteur Tissulaire.
-Coagulation : formation caillot par transformation Fibrinogène en fibrine sous l’action de la thrombine.
-Anticoagulation : régulation de la coagulation par PC, AT III, TFPI.
-Système fibrinolytique = Lyse du caillot.
La coagulation et la fibrinolyse
- Coagulation / Anticoagulation : Le système de la thrombine
- Fibrinolyse /Antifibrinolyse : activation et inhibition du plasminogène
Un équilibre entre 4 composantes…
FIBRINE
THROMBINE
II
AT
Plaquettes
macrophagesC endothéliales
coagulationanticoagulation
fibrinolyse antifibrinolyse
PC , PS, TM
T-PA T-PAI
X, FT For
mat
ion
cail
lot
Lyse
th
rom
bu
s
Va et VIIIa
Un équilibre entre 4 composantes…
Sepsis : Epidémiologie & Mortalité
Annane for the CUB-Réa Network. AJRCCM. 2003; 168 : 165-72
Critères de sepsis
•A1Infection prouvée ou suspectée
•A2Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS)3 critères présents
–Température rectale > 38°C ou < 36°C,Tachycardie > 90 BPM,Polypnée > 20 cycles/min ou PaCO2 < 32mmHg ou nécessité d'une ventilation mécanique pour un processus aigu qui n'est pas en rapport avec une atteinte neuromusculaire ou une anesthésie généraleLeucocytose > 12 000/mm3 ou <4000/mm3 ou > 10 % de formes immatures
•A3Défaillance d'organe dans les 48 heures précédent le début du traitementUne défaillance ou plus
–Cardiovasculaire : hypotension (tension artérielle systolique < 90 mmHg ou réduction d’au moins 40 mmHg des chiffres habituels ou PAM < 70 mmHg) depuis au moins une heure en dépit d'un remplissage vasculaire et/ou de la nécessité de médicaments vasopresseurs,
–Rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg.h depuis 2 heures en depit d'un remplissage vasculaire selon la description ci-dessus,encéphalopathie aiguë,
–Respiratoire : dysfonctionnement respiratoire aigu défini par : PaO2/FiO2 < 250 PaO2/FiO2 < 200 si le poumon est le seul organe répondant aux critères et s'il est le seul site d'infection suspecté.
–Hématologique : numération plaquettaire < 80 000/mm3 ou baisse de 50 % du taux de plaquettes par rapport à la plus haute valeur enregistrée au cours des 3 derniers jours
–Acidose métabolique inexpliquée : pH < 7,30 ou trou anionique > 5,0 mEq/l taux de lactates plasmatiques > 1,5 fois la limite supérieure de la normale du laboratoire
•d'après ACCP et SCCM 1991
• L’agression infectieuse induit un état PROCOAGULANT & ANTIFIBRINOLYTIQUE.
Sepsis et coagulation
- activation coagulation : FT, cytokines pro-inflammatoires (Il 1-6 et TNF )
thrombithrombi
-inhibition fibrinolyse : augmentation de PAI-1
CIVD (CIVD (CIVD corrélée à la gravité et à la mortalité :Ten Cate. Sepsis. 1999; 3: 147-
51)
-diminution des systèmes de contrôle : anti-coagulants
Protéine C, AT III, TFPI.
et donc : synthèse et dépôt de fibrine, thrombi, inflammation, DMV
Activation de la coagulation par activation du Facteur tissulaire
Inhibition des systèmes anticoagulants naturels
Fibrinolyse inefficace.
Sepsis et coagulation
AT III, TFPI, PC activée, Marqueurs pronostiques dans le sepsis.
• Initial ATIII level : Best laboratory predictor of death in patients with Initial ATIII level : Best laboratory predictor of death in patients with septic shockseptic shock
1086420020
30
40
50
60
70
80
90
100
AT3 S
AT3 NS
DAYS
ATIII %
*
++
1086420020
30
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50
60
70
80
90
100
AT3 S
AT3 NS
DAYS
ATIII %
*
++
MortsMortsMortsMorts
SurvivantsSurvivantsSurvivantsSurvivants
F. Fourrier et al, Chest 1992
AT III, TFPI, PC activée, Effets bénéfiques ???
ATIIIKyberSept
Survie globale à 90 j (en intention de traiter)
BL Warren et al, JAMA 2001
Survival(%)
Placebo (n=1157)AT III (n=1157)
Time on study (days)0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
p=0.45
0
20
40
60
80
100
AT III, TFPI, PC activée, Effets bénéfiques ???
TFPITFPIEfficacy and Safety of Tifacogin in Severe Sepsis
The OPTIMIST Trial
E. Abraham et al. JAMA 2003
Cumulative Proportion of 28-Day All-Cause Mortality of TFPI and Placebo for Patients With High and Low INR
La protéine C Activée…
La protéine C Activée…
L’Etude PROWESS…NEJM 2001recombinant human activated PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis.
• Etude prospective, multicentrique, randomisée,double aveugle, phase 3
• 1690 patients inclus (sur 2280 prévus, arrêt après 2° analyse intermédiaire devant efficacité)
• 1 réaction inflammatoire systémique +1 défaillance d’organes due à 1 infection aigue
• 1 groupe Drotrécogine α activée (24 /kg/h pendant 96 h) + 1 groupe placebo
• Critères de jugement: mortalité à J28 post-perfusion
Critères de sepsis
•A1Infection prouvée ou suspectée
•A2Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS)3 critères présents
–Température rectale > 38°C ou < 36°C,Tachycardie > 90 BPM,Polypnée > 20 cycles/min ou PaCO2 < 32mmHg ou nécessité d'une ventilation mécanique pour un processus aigu qui n'est pas en rapport avec une atteinte neuromusculaire ou une anesthésie généraleLeucocytose > 12 000/mm3 ou <4000/mm3 ou > 10 % de formes immatures
•A3Défaillance d'organe dans les 48 heures précédent le début du traitementUne défaillance ou plus
–Cardiovasculaire : hypotension (tension artérielle systolique < 90 mmHg ou réduction d’au moins 40 mmHg des chiffres habituels ou PAM < 70 mmHg) depuis au moins une heure en dépit d'un remplissage vasculaire et/ou de la nécessité de médicaments vasopresseurs,
–Rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg.h depuis 2 heures en depit d'un remplissage vasculaire selon la description ci-dessus,encéphalopathie aiguë,
–Respiratoire : dysfonctionnement respiratoire aigu défini par : PaO2/FiO2 < 250 PaO2/FiO2 < 200 si le poumon est le seul organe répondant aux critères et s'il est le seul site d'infection suspecté.
–Hématologique : numération plaquettaire < 80 000/mm3 ou baisse de 50 % du taux de plaquettes par rapport à la plus haute valeur enregistrée au cours des 3 derniers jours
–Acidose métabolique inexpliquée : pH < 7,30 ou trou anionique > 5,0 mEq/l taux de lactates plasmatiques > 1,5 fois la limite supérieure de la normale du laboratoire
•d'après ACCP et SCCM 1991
Bernard GR, NEJM 2001
• Mortalité à J28: – 24,7% groupe PCa (p=0,005)– 30,8% groupe placébo
• Diminution risque mortalité absolu: 6,1% (p=0,005)
Bernard GR, NEJM 2001
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• Incidence hémorragies graves: – 3,5% groupe PCa (p=0,06)– 2,0% groupe placébo
Bernard GR, NEJM 2001
• AMM repose sur 1 seule étude• 10 experts pour / 10 experts contre• Conditions: autres études à faire
– sur suivi patients ayant reçu PCa– sur utilisation chez patients à bas risque (APACHE
II)– sur utilisation en pédiatrie
Accord de la FDA
Etude PROWESS CRITIQUABLE ….
• Critères d’inclusion de l’étude modifiés (exclusion transplantés de moelle ou organe solide, pancréatites, cancer métastatiques, défaillance d’organe>24h, consentement pour soins agressifs non obtenus).
• Nouveau placebo: albumine 1% vs NaCl 0,9%.
• Modification de fabrication de la Pca recombinante.
• Nouveaux centres inclus
Amendement au protocole en juin 1999 après 720 patients enrôlés…
Mortalité J28: Passe de 28 à 22% dans groupe PCa
Après juin 1999 …
score APACHE II• Score évaluant gravité d’un patient après 24 heures
d’hospitalisation en réa. • Pas à l’admission le recalculer si trop bas.• Score prédictif décès pour population donnée et non
un patient donné• Critères d’inclusion selon dysfonctions d’organes et
non score APACHE II• AMM pour patients en sepsis sévère à haut risque de
mortalitéscore APACHE II > 25
Sous-groupes …
Sous-groupes …
Défaillance d’organes• Remplissage optimal? non reprise de diurèse après
stabilisation hémodynamique? CIVD seule? Hypoxie confirmée après optimisation des paramètres ventilatoires?
• Dysfonctions cardiaques et respiratoires les + fréquentes, seules à régresser sous Pca dans analyse de sous groupe.
• AMM pour au moins 2 défaillances d’organes
Contre-indications et effets indésirables …
• Critères d’exclusion de PROWESS nombreux
• Principales anomalies de l’hémostase contre indiquant la Pca
• Limite des critères d’exclusion: thrombopénie
• Pca: antifibrinolytique et anticoagulant
Contre-indications :
– hémorragie interne évolutive
– pathologie ou néoplasie intracrânienne
– signes d’engagement cérébral
– traitement concomitant à l’héparine 15 UI/kg/h
– pathologie de l’hémostase pré-existante au sepsis
– hépatopathie chronique sévère
– plaquettes <30 000/mm3 (même si le taux à l’initiation est augmenté après transfusions)
Délai d’utilisation
• PROWESS: patients inclus dans les 24 h après début sepsis sévère
• Pas d’étude faite après 24 H• Plus TTT précoce, moins de risques de contre-indication à
l’utilisation de la Pca.• 3 périodes: - infections fuminantes: 6 h - autres sepsis sévères: 6-12 h - sepsis sévères chirugicaux: 12-
24h post chir.
Survie des patients PROWESS• 1220 patients en vie à J28• Taux de survie groupe PCa contre placébo:
– Sortie hôpital:70,3% vs 65,1% (p=0,03)– 3 mois:66,1% vs 62,4% (p=0,11)– 6 mois:62,2% vs 60,3% (p=0,42)
Angus DC, crit care 2004 med
Angus DC, crit care 2004 med
Survie des patients PROWESS
L’Etude ADDRESS…ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis.
• Etude internationale, multicentrique, randomisée en double aveugle, contre placebo.
• Population étudiée : 11,444 adultes atteints de sepsis severe avec un risque de décès faible (basé sur un score APACHE II <25 ) ou avec une seule défaillance d’organe.
• 24 mcg/kg/h de Drotrecogin alfa (activated) [DrotAA] ou placebo (Nacl) pendant 96 heures.
• Objectif principal : Mortalité à J28, toutes causes confondues.
• Randomisation stratifiée par site et selon l’usage ou non d’HBPM en prévention des TVP.
L’Etude ADDRESS…ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis.
CRITERES D’INCLUSION :CRITERES D’INCLUSION :
• Patients adultes (18 ans) • Sepsis sévère d’apparition récente :
– Présence d’infection suspectée ou prouvée.– Présence d’au moins une dysfonction d’organe (non expliquée par une autre cause que
le sepsis, moins de 48h avant le début du traitement)– Faible risque de décès.
CRITERES D’EXCLUSION:CRITERES D’EXCLUSION:
• CI à la Drotrecogin alfa selon la réglementation en vigueur dans le pays.
• Numération plaquettaire < 30,000/mm3
• Héparine 15 unités/kg/hour
• Décès imminent ou patients dont le pronostic vital est engagé à court terme (décès très probable avant J28).
• Femme enceinte ou allaitant.
• Absence de consentement écrit du patient ou d’un de ses proches.
L’Etude ADDRESS : RESULTATS…ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis.
P=0.31
Abraham et al., NEJM 2005; 353:1332-41
L’Etude ADDRESS : RESULTATS…ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis.
Abraham et al., NEJM 2005; 353:1332-41
L’Etude ADDRESS : RESULTATS…ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis.
L’Etude ADDRESS : RESULTATS…ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis.
• L’étude a été interrompue pour futilité (faible probabilité d’arriver à l’objectif défini initialement c’est à dire montrer une différence de mortalité à J28 dans le groupe protéine C activée)
• Les résultats de cette étude sont concordants avec l’analyse de sous groupe de l’étude PROWESS qui ne montre pas de bénéfice de la protéine C activée dans le sous groupe avec une défaillance d’organe.
• Les taux d’accidents hémorragiques sévères étaient identiques à ceux de PROWESS :– 2.4% pour le groupe DrotAA et 1.2% pour le groupe placebo
• Les résultats laissent penser que la protéine C activée NE DOIT PAS ETRE UTILISEE chez les patients présentant un sepsis sévère avec faible risque de décès, soit avec défaillance monoviscérale ou score APACHE II < 25.
RESOLVE 2005• Etude prospective, randomisée en intention de traiter,
phase 3 contre placébo
• 477 enfants en sepsis sévère: défaillance cardiaque et respiratoire (600 prévus)
• Arrêt 2° analyse intermédiaire pour futilité (bénéfice/risque non favorable, end point clinique impossible à atteindre)
Nadal S, Lancet 2007
• Mortalité J28: 17,2% PCa vs 17,5% placébo (p=0,93)• Pas de différence du CTCOFR score (p=0,72)• Risque relatif mortalité à J28: 1,06 pour groupe PCa comparé au placébo (p=0,13)
Nadal S, Lancet 2007
• Saignements majeurs: 6,7% PCa vs 6,8% placébo (p=0,97)• Hémorragies intracrânienne: 4,6% PCa vs 2,1% placébo (p=0,13) surtout chez enfants < 60 jours.
Nadal S,Lancet 2007
RESOLVE
• Protéine C activée non indiquée chez les enfants de moins de 18 ans:– Pas d’efficacité– Plus d’évènements hémorragiques
Nadal S, Lancet 2007
ENHANCE 2005• Essai ouvert, 1 seul bras PCa• 2375 patients en sepsis sévère (1 défaillance d’organe
ou plus)
•Mortalité J 28: 25,3% (24,7% dans PROWESS)•Mortalité J28 groupe PCa < si TTT dans 1° 24h: 22,9% vs 27,4% (p=0,01) Vincent JL, crit care med 2005
ENHANCE
• Saignements majeurs J28: 6,5% (3,5% dans PROWESS)
• Hémorragies intracrâniennes: 1,5% (0,2% dans PROWESS)
• Hémorragies intracrâniennes fatales J28: 0,5% (0,2% dans PROWESS)
Vincent JL, crit care med 2005
ENHANCE
• Bénéfice de protéine C activée sur la mortalité identique à PROWESS
• Mortalité diminuée si administration PCa < 24h après début du sepsis
• Evènements hémorragiques plus importants que dans PROWESS
Vincent JL, crit care med 2005
Surviving sepsis campaign
• 44 experts internationaux:– La PCa est indiquée pour le traitement des
patients adultes présentant un sepsis sévère avec défaillance polyviscérale (> ou = 2 défaillances d’organe), en l’absence de contre indication et recevant le meilleur traitement symptomatique: Grade B
– Mais amendement au protocole
• Utilisation antibiotiques dans la 1 heure dans le sepsis: grade E?
Mais à quel prix?
Manns BJ, NEJM 2002
conclusion
• Plutôt NON sauf indications TRES CIBLEES:– Patients graves– Sans CI (thrombopénie!)
• Bientôt une nouvelle étude dans choc septique contre placébo!