CONSUMO DE MIDAZOLAM EN LA UNIDAD DE CUIDADOS

INTENSIVOS ADULTOS EN EL CENTRO DE ESPECIALIDADES MÉDICAS

“DR. RAFAEL LUCIO” DEL ESTADO DE VERACRUZ.

Loyda Méndez Karla María, Morales de la Vega Luis, Pérez Vásquez Magda Olivia,

Abraham Heriberto Soto Cid, Locia Espinoza Jose, Molina Prior Patricia Elisa,

Yerena Aguilar Clara Elena, Ramírez Aguilera Juana

La OMS define los estudios de utilización de medicamentos (EUM) como “estudios

sobre comercialización, distribución, prescripción y uso de los medicamentos en la

sociedad, con acento especial sobre las consecuencias médicas, sociales y económicas”,16,17

y con especial énfasis en la mejora de la prescripción farmacéutica. La descripción

cuantitativa y la valoración cualitativa al utilizar medicamentos permiten identificar

posibles problemas y efectuar una intervención sobre los mismos, con lo que se pueden

mejorar los beneficios terapéuticos obtenidos o bien disminuir los efectos adversos

producidos o los costos del tratamiento. Así, los EUM se orientan a la oferta, la

prescripción y el uso de los medicamentos; y para comparar resultados entre países, los

principios activos son clasificados con base a la EPhMRA (European Pharmaceutical

Market Research Association) quien considera tres niveles: 14 grupos designados por una

letra y divididos en subgrupos indicados con dos dígitos numéricos, a su vez, se subdivide

en otros subgrupo que corresponden a subgrupos terapéuticos.2,24 Para el caso de una

combinación a dosis fijas con dos o más principios activos, se toma en cuenta la indicación

principal. La clasificación anatómica-terapéutica-química (ATC/DDD Dosis Diaria

Definida) es recomendada por la OMS desde 1996 16,17 considera cinco niveles: los tres

primeros son iguales a la clasificación EphMRA, el cuarto nivel es el subgrupo químico-

terapéutico y el quinto nivel corresponde al p. activo en estudio.7,17 Para hacer

comparaciones entre diferentes zonas geográficas y períodos de tiempo distintos

independientemente de variaciones en la composición de unidades y el precio de las

especialidades farmacéuticas, la OMS propuso una unidad técnica internacional de medida

del consumo de medicamentos denominada Dosis Diaria Definida (DDD) y se entiende

como “la dosis media diaria de mantenimiento de un medicamento, en adultos, cuando se

usa rutinariamente en su principal indicación”.12,17,20 Esta unidad de medida no refleja

necesariamente la dosis recomendada o prescrita; el número de DDD consumidas en un

área geográfica se expresa por 1.000 habitantes y por día (DDD/1000 habitantes/día o

DHD). Este parámetro puede proporcionar una estimación del número de personas de cada

1.000 de la población estudiada que están recibiendo al día una DDD de un determinado

medicamento o subgrupo terapéutico.

Midazolam es una benzodiacepina (BDZ) ampliamente utilizado en la clínica, en la

unidad de cuidados intensivos (UCI) por su mecanismo depresor del sistema nervioso

central, el sistema límbico, formación reticularmesencefálica, por su rápida distribución,

corta duración, seguro y efectivo; cuatro veces más potente que el diazepam y loracepam;

produce un estado de somnolencia en el que el paciente está libre de tensión muscular y

ansiedad, tiene efecto anticonvulsivo, se emplea en sedación consciente y sedación para

ventilación mecánica (VM). La vía de administración comúnmente utilizada es por infusión

intravenosa continua lo que garantiza una sedación estable prolongada favorable para

pacientes críticos con VM.10 El código ATC/DDD asignado es N05CD08-a, N05CD08-b y

N05CD08-c; la DDD establecida en adulto con peso promedio de 70 Kg es de 15 mg.16 La

administración requiere un ajuste de dosis y administración lenta, es necesario considerar

las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y la terapia concomitante, en el paciente.

Las reacciones adversas más frecuentes son la debilidad y descoordinación muscular,

perdida del equilibrio, mareo, desorientación, ataxia, sedación, alteración de la memoria y

la concentración, puede causar dependencia. El midazolam se metaboliza intensamente en

hígado disminuye la hidroxilación por la isoenzima 3A4 del citocromo P450, la

biodisponibilidad aumenta;1,11,25 la perfusión prolongada en pacientes de UCI con

insuficiencia renal incrementa el efecto sedante,1,25 pacientes con fallo hepatorrenal

requieren de 140 horas para despertar después de finalizar la infusión. En pacientes con

insuficiencia cardiaca la vida media de eliminación es más prolongada, por lo que se debe

emplear con cuidados especiales.1,10 Existe una amplia lista de principios activos no

benzodiacepínicos que son capaces de desplazar a BDZ de los sitios de unión en el SNC,

estas interacciones medicamentosas pueden ocasionar sinergismo, antagonismos e

intoxicaciones Los adultos mayores de 60 años, los obesos, el consumo de alcohol, son una

población de riesgo para el uso de benzodiacepinas, incrementando la morbilidad.

El Centro de Especialidades Médicas del Edo. De Veracruz (CEMEV), es un

hospital de tercer nivel con 200 camas; donde el midazolam es ampliamente utilizado como

infusión intravenosa y con ajuste de dosis; la mayoría de los pacientes en la UCI requieren

ventilación mecánica con sedación profunda, para sedación consciente, sedación

preoperatoria, o en aquellos con dolor intenso.4,5,11,13,17,21 El profesional Farmacéutico es el

encargado de preparar las infusiones de midazolam de acuerdo a las indicaciones médicas y

a las necesidades del paciente, con una concentración de 100 mg/100 ml en solvente de

cloruro de sodio al 0.9%, glucosa 5%, 10%, fructosa 5%, solución Ringer y solución

Hartman. En el CEMEV no existe un registro estadístico relacionado con el consumo de

midazolam, además es un producto controlado por la SSA y el costo por ampolleta es

elevado.

El midazolam es el principio activo de primera elección como sedante, en países

como Francia, Alemania, Holanda, Noruega, Australia, España e Italia;14,22 en México las

BDZ presentan un uso complejo relacionado con la intensidad de los síntomas de depresión

y ansiedad.

No obstante que el midazolam es ampliamente utilizado en hospitales, en la revisión

bibliográfica para caracterizar su uso, no se logró precisar en los reportes el gasto

económico, la sobredosificación, subdosificación, el efecto terapéutico eficaz. En este

estudio que corresponde al periodo de enero-diciembre de 2012, se desea conocer si la

utilización por prescripción médica es adecuada para el paciente, de manera de identificar

el gasto económico por su uso.

Metodología:

Este estudio cumple con los requisitos de la Ley General de Salud y el Reglamento

de la Ley General de Salud en materia de investigación en Salud; se considera como

investigación nivel 1, sin riesgo ya que se emplean técnicas y métodos retrospectivos, no

se realiza ninguna modificación de expedientes clínicos. Se diseñó un estudio de tipo

retrospectivo y transversal, a partir del archivo clínico de pacientes del hospital CEMEV;

previa autorización por escrito del jefe del Archivo Clínico, donde los criterios de inclusión

fue la revisión de los expedientes de pacientes hospitalizados en la UCI-adultos y que

recibieron midazolam en el periodo enero-diciembre 2012 y contara con hoja de

indicaciones médicas y/o registro de enfermería. Se excluyen cualquier hoja que tenga

alguna alteración. Se registra en un tabla los siguientes datos: número de expediente,

género, edad, dosis total, conc. plasmática, causa, otros fármacos receptores de GABA,

interacción farmacológica y DDD. El valor de referencia de la dosis total mínima se

determinó según la OMS (dosis mínima midazolam 0.03 mg x peso promedio 70 kg x

tiempo 24 h)= 50 mg. La dosis total de cada paciente se determinó al sumar las dosis

administradas por cada día de estancia; se calculó el rango de administración por día según

valores de la OMS 16,17 0.03-0.2 mg/kg/24h, para el valor mínimo y máximo. Treinta tres

expedientes reunieron los criterios de inclusión en el periodo de estudio.

Resultados:

Gráfica I: En un periodo de 48 días, del

18 de septiembre al 5 de Noviembre del 2013

se analizaron 376 expedientes; de ellos, 192

tuvieron registro de consumo de midazolam, y

33 (9%) cumplieron con los criterios de

inclusión.

Gráfica II: De 33 expedientes

estudiados, 22 (67%) corresponden al género

masculino y 11 (33%) al género femenino. La

población masculina recibió mayoritariamente

administración de midazolam en el tratamiento

durante su estancia en UCI-A del CEMEV

Gráfica III: Distribución de

acuerdo al género y la edad ≥60 años, esto

es relevante ya que la literatura menciona

que en adultos mayores la dosis de

administración debe de ser menor que una

dosis normal, dado que el metabolismo de

ellos suele ser más lento al igual que su

eliminación

12%

55%

3%

30%

Genero M mayoresde 60 años

Genero M menoresde 60 años

Genero F Mayoresde 60 años

Genero F menoresde 60 años

9%

42%49%

Expedientes conuso de midazolamincluidos en elestudio

Grafica I. Expedientes analizados

0.00%

50.00%

100.00%

Grafica III. Distribución de acuerdo al

género y edad (adultos ≥60 años de

edad).

Fem.

Grafico II. Distribución por género

Masc.

Gráfica IV: El valor de referencia de

la dosis total administrada durante la estancia

en la UCI-A propuesto en la tabla de

variables, fue igual o mayor a 50mg

(calculada según criterios de la OMS). Se

observa de manera evidente una

administración mayor de 50mg, esto

dependen de los dias de estancia en UCI-A al

igual de la dosis indicada por el médico en

turno.

Tabla VII: se observa que en 31 (93.94%) de los

expedientes analizados, se documentó una dosis

total mayor de 50mg y 2 (6.06%) con dosis

registradas por debajo de lo establecido, dichos

valores fueron obtenidos de las hojas de registro

diario de enfermaría de la unidad.

Gráfica V: Los valores normales de

albumina son de 3.5-5g/dl; y representan de

manera indirecta el estado nutricional del

paciente, de los expedientes analizados, en 31

(94%) se encontró que los valores estaban

por debajo del valor mínimo, y 2 (6%) se

encontraron entre los valores normales

Tabla VII. DOSIS TOTAL ADMINISTRADA

1-50mg 2 6.06%

50-100mg 1 3.03%

100-500 4 12.12%

500-1000mg 10 30.31%

1000-2000mg 11 33.33%

Mayor 2000mg 5 15.15%

0

5

10

151-50mg

50-100mg

100-500

500-1000mg

Grafica IV. Dosis total administrada

94%

6% Menores de3.5g/dl

3.5-5g/dl

Grafica V. Concentracion plasmáticade albúmina

Gráfica VI: Se muestra la

indicación médica para administrar

midazolam, se encontró que para

sedación fueron 28 (85%) casos y 5

(15%) casos para obtener relajación.

Gráfica VII: Se identificaron 4 (12%)

casos con administración conjunta de 3

medicamentos diferentes entre diazepam

(agonista), tiopental (agonista) y propofol

(agonista); mostrando una posible

interacción dado que su mecanismo de

acción se lleva a cabo en los receptores

GABA. 29 (88%) casos no presentaron

interacción.

Gráfica VIII: Se clasificaron dos tipos de

interacciones: probable sinergismo en 32

(97%) expedientes por potenciación de

la acción; en 28 (85%) casos se generó

un incremento de la concentración

plasmática de midazolam; en 6 (18%)

casos, se documenta posibilidad de

antagonismo con interacción tóxica.

85%

15%Sedación

Relajación

Grafica VI. Causa frecuente de administraciónde midazolam

12%

88%

Casos conprobableinteracciónCasos sininteracción

Gráfica VII. Interacciones con receptores

GABA

0

5

10

15

20

25

30

35

Potenciacionde la acción(sinergismo)

Toxica(antagonismo)

Incrementode la

concentraciónplasmatica

(sinergismo)

Grafica VIII. Efecto esperado de la interacción

Gráfica IX y Tabla VIII: Para establecer

la pertinencia de la dosis (dosis adecuada,

infradosis o supradosis), se determinó en

principio el rango adecuado de ésta para

cada paciente y posteriormente se

comparó con la dosis total administrada.

Bajo este criterio, se encontró que 19

(57.6%) casos de dosis adecuada, ningún

caso de infradosis y 14 (42.4%) casos de

supradosis.

Gráfica X: Distribución de los

casos de acuerdo a las dosis totales

y las edades. Se observa que los

pacientes de género masculino

menores de 60 años, tuvieron

mayor incidencia en dosis adecuada

y supradosis, seguidos por las

mujeres en el mismo rango de edad.

Tabla VIII. DOSIS ADMINISTRADA

M. menores

de 60 años

M. mayores

de 60 años

F. menores

de 60 años

F. mayores

de 60 años

total

Supradosis 8 1 5 0 14

Adecuada 10 3 5 1 19

Infradosis 0 0 0 0 0

0

10

20Adecuada

Infradosis

Supradosis

Gráfica IX. Pertinencia de la dosis

0

10

20

M.menores

de 60años

M.mayores

de 60años

F.menores

de 60años

F.mayores

de 60años

Exp

ed

ien

tes

DOSIS ADMINISTRADA DE ACUERDO AL SEXO Y EDAD

Infradosis

Adecuada

Supradosis

Grafica X. Dosis administrada de acuerdo alsexo y edad

Gráfica XI: Se detectaron 5

(15%) casos con valores de azoados

normales y 28 (85%) casos con

elevación de azoados que iba de leve a

severa.

Discusión:

De acuerdo al criterio de la OMS la dosis total mínima de referencia determinada

para midazolam fue de 50 mg/día, en este estudio se encontró el 6.1 % de los expedientes

por debajo del valor de referencia y 93.9 % por encima, influye la dosis prescrita por el

médico, la evolución clínica del paciente y días de estancia en la UCI-adultos.3 Se detecta

un estado nutricional deficiente en el 94 % de los pacientes ya que se reportó la albúmina

por debajo de los valores de referencia; en el metabolismo de midazolam la unión a

albúmina es de un 96-98% y al tener niveles bajos de la proteína se incrementa la

concentración de la fracción libre de midazolam, la desnutrición afecta el tratamiento de los

pacientes.6 Respecto de la función renal se encontró que el 15% de los expedientes

reportaron valores de azoados normales y 85% tenían valores elevados, de leve a severo

respectivamente para cada caso, los niveles de azoados de normales a alterados en adultos

jóvenes y mayores han sido reportados.15,19 el midazolam se elimina principalmente por vía

renal y en la disfunción renal y hepática el metabolito activo alfa-hidroximidazolam

aumenta su concentración en el organismo con efectos farmacológicos indeseables.

Pacientes con daño hepatorrenal se les debe de disminuir la dosis de midazolam y el ajuste

de la misma deberá de hacerse de acuerdo al grado de afectación del paciente. Respecto a la

intensión de prescripción de midazolam, que es bien conocido por el efecto sedante,

ansiolítico, relajante muscular y anticonvulsivante, al 85% de los pacientes se les

administró para inducir sedación y un 15% para relajación, coincidente con lo reportado por

Tsutsumi.22,26 De los expedientes evaluados dos de cinco casos se encontraron con

supradosis en adultos mayores, 15% fueron adultos mayores de los cuales 12% varones y

15%

85%

FUNCIÓN RENAL

Azoadosnormales

Azoadoselevados

Grafica XI. Funcion renal

3% mujeres, se ha determinado que en adultos mayores y geriátricos la dosis debe

disminuir 9, el tratamiento farmacológico para este grupo etario debe estar condicionado a

sus características biológicas, funcionales y orgánicas, con el envejecimiento hay una

mayor sensibilidad a fármacos depresores del SNC. El género masculino recibió mas

cantidad de midazolam, aunque hubo mayor cantidad de ingresos de pacientes féminas pero

que no ameritaron la administración del p. activo en estudio, considerando que el índice de

dolor de los varones es más bajo que el de las mujeres.8,23 En relación a las interacciones

farmacológicas por la ocupación de receptores GABA5,18 en 12% se detecta un efecto

agonista al recibir diazepam y tiopental y el 88% no presentan interacción; en un

expediente se encontró el ingreso de un paciente con diagnóstico de intoxicación por BDZ

el cual recibió supradosis de midazolam, favoreciendo la competencia por lo receptores y

potencializando los efectos. Así mismo, reportamos que en 19 casos los pacientes

recibieron la dosis adecuada y en 14 se administró supradosis, en todos los expedientes hay

por lo menos la administración de una supradosis durante la estancia del paciente, no se

encontró un reporte con supradosis en perfusión de midazolam.

Conclusion:

En la UCI-adultos del hospital Centro de Especialidades Médicas “Dr. Rafael

Lucio” se identificó que el midazolam se utiliza principalmente para lograr la sedación en

pacientes con ventilación mecánica, en un 85% de los casos; en el género masculino fue

mayoritariamente utilizado (67%) respecto al femenino (33%); de manera semejante para el

segmento de los adultos mayores (15%) de éste un 12% son varones y 3% mujeres.

Aproximadamente el 94% de los pacientes presentaron un valor de referencia mayor a los

50 mg de acuerdo a los criterios de la OMS para midazolam; así mismo, un 42% presentó

supradosis. En cuatro casos se detectó interacción agonista debido a la administración

concomitante de diazepam, propofol y tiopental, en 97% hubo sinergismo al potencializar

la acción, un 85% con sinergismo por aumento de la concentración y en 18% antagonismo

con interacción tóxica. La alteración en los niveles de azoados (85%) se relacionan con

disfunción renal y por lo mismo, se modifica la eliminación de los metabolitos de

midazolam; los niveles bajos de albúmina (94%) indican un estado nutricional deficiente.

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