BENZODIAZEPINE DIAZEPAM LORAZEPAM MIDAZOLAM

DIAZEPAMNOME COMMERCIALE Aliseum, Ansiolin, Diazemuls, Diazepam, Micronoan, Noan, Tranquirit, Valium, Vatran. Disponibile in fiale ev e im da 10 mg/2 ml. Disponibile in microclismi 5 e 10 mg. Ansiolitico benzodiasepinico Agonista dei recettori benzodiazepinici a livello dei recettori GABA neuronali post-sinaptici; possiede, inoltre, azione sedativa, anticonvulsivante, miorilassante.

CONFEZIONE

PROPRIET FARMACOLOGICHE

DIAZEPAMINDICAZIONI Ansiolitico e sedativo: utilizzato nellansia, negli stati di agitazione e anche in preparazione di procedure minori come quelle endoscopiche. Crisi convulsive recidivanti e stato di male epilettico. Spasmo muscolare riflesso del muscolo scheletrico. Sintomatico nella sindrome da astinenza alcolica. Effetto amnesico in caso di cardioversione elettrica o altre procedure. Pre-anestesia.

DIAZEPAMCONTROINDICAZIONI Assolute: ipersensibilit nota, shock, coma, intossicazione alcolica acuta con depressione dei segni vitali. Relative: glaucoma ad angolo chiuso e aperto; pu esacerbare una miastenia gravis; in gravidanza usare solo in caso di effettiva urgenza.

DIAZEPAMPRECAUZIONI D'USO I rischi di effetti indesiderati, tra cui depressione respiratoria, apnea, asistolia, sono maggiori nei soggetti molto giovani, anziani, defedati, con malattie respiratorie, ipoalbuminemici; in queste circostanze, utilizzare dosi iniziali ridotte. Inoltre, va posta attenzione in caso di intossicazione alcolica, anche in assenza di depressione dei segni vitali. Nei pazienti con insufficienza renale il diazepam pu accumularsi. Cautela in associazione ad altri farmaci depressivi il SNC. Usare con cautela anche in caso di insufficienza epatica (pu precipitare una encefalopatia porto-sistemica), anche a eziologia alcolica. Il diazepam stato messo in relazione, in alcuni casi, con aumento delle crisi convulsive. Usare con cautela nei soggetti depressi a rischio di suicidio e nei soggetti a rischio di dipendenza. La formulazione ev contiene glicole polietilenico, glicole propilenico, alcol benzilico; linfusione prolungata pu causare tossicit. Gravidanza: FDA classe D.

DIAZEPAMEFFETTI SNC: confusione, stordimento, astenia, disartria, INDESIDERATI incordinamento motorio, iporeflessia, sonnolenza, coma; pu precipitare uno stato di male epilettico tonico nel pazienti con piccolo male. Cardiovascolare: bradicardia, ipotensione, sincope, asistolia. Reazioni allergiche. Disturbi della vista, aumento della pressione endoculare in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso. Flebite in sede di infusione. Depressione respiratoria fino allapnea. Reazione paradossa: ansia, allucinazioni, insonnia, agitazione psico motoria. Assuefazione dopo terapie protratte.

DIAZEPAMPRINCIPALI Alcol, barbiturici, antistaminici, narcotici e INTERAZIONI altri farmaci che deprimono il SNC: effetto additivo fino all'apnea. Inibitori del CYP 2C19. Possono aumentare i livelli/effetti del diazepam: fluconazolo, gemfibrozil, isoniazide, omeprazolo, ticlopidina. lnibitori del CYP 3A4. Possono aumentare i livelli/effeltti del diazepam: azoli antifungini, claritromicina, chinidina diclofenac, doxiciclina, eritromicina, isoniazide, nefazodone, nicardipina, propofol, telitromicina, verapamil. Teofillina: pu parzialmente antagonizzare gli effetti delle benzodiazepine.

DIAZEPAMINCOMPATIBILIT FISICO-CHIMICHE Non somministrare assieme ad altri farmaci. Diazepam e diluibile a 10-100 mcg/ml in SF, G5, SR, RL. Molte ditte produttrici per sottolineano che le soluzioni, soprattutto quelle pi concentrate (10 mg/100 ml), sono instabili e andrebbero quindi evitate; in ogni caso viene raccomandato di completare linfusione in tempi piuttosto rapidi. Per le infusioni continue disponibile una formulazione in microemulsione (Diazemuls). Attivit respiratoria, FC, PA.

MONITORAGGIO

DIAZEPAMMODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE Vie di somministrazione: os, ev, rettale (im). L assorbimento dopo somministrazione per via im ritardato, incompleto ed erratico; dipende dalla sede: e buono nel deltoide. Buono lassorbimento per via orale e rettale (solitamente utilizzato nei bambini). Velocit di somministrazione ev: 5 mg/min negli adulti, 1-2 mg/min nei bambini. Diluenti compatibili: vedi Incompatibilit fisico-chimiche.

DIAZEPAMDOSAGGIO Adulti: Sedazione-ansia-miorilassante: 2-10 mg (in base alla gravit) alla velocit di 5 mg/min; ripetibili ogni 3-4 ore. Sedazione per procedure endoscopiche - 5-10 mg (fino a 20 mg se non si associano altri farmaci sedativi). Rilassante muscolare: - 2-5 mg ev in 1 minuto, ripetibile fino a 10 mg. Crisi convulsiva: - 2-5 mg ev in 1 minuto, ripetibile fino a 10 mg. Stato di male epilettico: - 5-10 mg alla velocit di 5 mg/min, ripetibile ogni 10-20 min fino a 30 mg in 8 ore. Sedazione in terapia intensiva: 0,03-0,2 mg/kg a intervalli tra 30 min e 6 ore. Sindrome da astinenza alcolica: -- 5-10 mg ev ogni 10 min ottenendo una sedazione con paziente risvegliabile; le dosi individuali complessive sono variabili e talvolta elevate (anche >50 mg per una buona sedazione). Mantenimento: (dose media) 5 mg ogni 4 ore. Bambini: Crisi convulsiva e stato di male epilettico: - ev: 0,05-0,3 mg/kg alla velocit di 1-2 mg/min, ripetibile dopo 15-30 min, fino a 5 mg se anni 5; ripetibili dopo 2-4 ore; - per via rettale: 0,5 mg/kg; dopo 10 min, se necessario, 0,25 mg/kg Anziani: Miorilassante e altre indicazioni: - ev: dosaggi iniziali di 2-5 mg alla velocit di 1-2 mg/min, eventualmente ripetibili. Ansia: - 1-2 mg 1-2 volte al giorno per os, eventualmente incrementabili. Raramente necessari dosaggi >10 mg/die. Infusione: Vedi "Incompatibilit fisico-chimiche Condizioni che richiedono aggiustamenti posologici Insufficienza epatica. Ridurre la dose al 50% in caso di cirrosi ed evitare in caso di grave insufficienza epatica.

DIAZEPAMFARMACOCINETICA Inizio e durata dellazione Quasi immediato dopo somministrazione ev. Picco plasmatico 8 min dopo ev, 30-60 min dopo im. Durata delleffetto in caso di male epilettico (dopo ev): 20-30 min. Assorbimento: per via orale 85-100%, molto pi incerto per via im. Emivita plasmatica: 20-50 ore (benzodiazepina a lunga emivita con metaboliti attivi). Aumenta negli anziani, neonati, epatopatici. Nota. La durata d'azione clinicamente efficace non sempre correla con l'emivita. Metabolismo: epatico.

DIAZEPAMCONTROMISURE In caso di arresto respiratorio e/o cardiaco: RCP + flumazenil. In caso di eccessiva sedazione o depressione respiratoria: flumazenil La dialisi rimuove solo incompletamente il diazepam.

LORAZEPAMLe principali differenze tra il lorazepam e il diazepam consistono, per il lorazepam, nel buon assorbimento per via intramuscolare con picco di concentrazione a 60-90 minuti, nell'emivita di 12-16 ore, nellassenza di metaboliti attivi. Nei pazienti di et >50 anni lazione sedativa del lorazepam pu essere pi profonda e prolungata. Analogamente al diazepam, leliminazione del lorazepam pu essere rallentata in caso di insufficienza renale. La sicurezza in pazienti di et 50 mg per una buona sedazione). Mantenimento (dose media) 5 mg ogni 4 ore. Anziani Miorilassante e altre indicazioni: dosaggi iniziali di 2-5 mg alla velocit di 1-2 mg/min, eventualmnte, ripetibili.

BENZODIAZEPINEDOSAGGILorazepam Sedazione rapida del paziente agitato: - ev o im: 0,5-1 mg ripetibile ogni 30-60 min (dose media totale per ottenere la sedazione 4-8 mg = 1-2 fiale). Agitazione nel paziente in terapia intensiva: - ev: 0,02-0,06 mg/kg ogni 2-6 ore; - infusione ev: 0,01-0,1 mg/kg/ora. Epilessia: - ev: 4 mg in 2-5 min; in caso di persistenza delle crisi o recidiva dopo 10-15 minuti la dose ripetibile (massimo dosaggio abituale 8 mg). Preanestesia: - ev: 0,044 mg/kg 15-20 min prima deIIintervento (dose massima abituale 2 mg); - im: 0,05 mg/kg 2 ore prima dellintervento ev (dose massima: 4 mg). Pre-procedurale (effetto amnesico): - ev: fino a 0,05 mg/kg (dose massima: 4 mg = 1 f). Antiemetico: - os, ev: 0,5-2 mg = 1/8-1/2 f ogni 4-6 ore

BENZODIAZEPINEMidazolam Premedicazione prima di interventi chirurgici: - im: 0,07-0,08 mg/kg (mediamente 5 mg =1 ml), 30-60 min prima dellanestesia; - ev: 0,02-0,04 mg/kg, ripetibile ogni 5 min fino a effetto desiderato(dose massima: 0,1-0,2 mg/kg). Sedazione prima di procedure invasive: - ev: 0,5-2 mg in 2-3 min (diluito in sol. compatibile 1:21:4 volte) 510' prima deIlintervento. Ripetere ogni 2-3 min fino al risultato desiderato (dose totale usuale 2,5-5 mg ev = 0,5-1 ml); - mantenimento: 25% della dose necessaria per ottenere leffetto sedativo Anziani: - ev: 0,5 mg in 2-3 min, eventualmente ripetere i boli lenti di 1 mg ogni 2 minuti, con intervalli di 2 minuti tra uno e l'altro. Raramente sono necessarie dosi >3,5 mg. Induzione dell'anestesia generale: - ev: 0,3-0,35 mg/kg (10-15 mg) ev in 20-30 min (fino a 0,6 mg/kg nei soggetti refrattari); se premedicati: 0,15-0,35 mg/kg; - mantenimento: 0,05-0,3 mg/kg al bisogno o infusione continua 0,25-1,5 mcg/kg/min. Sedazione in terapia intensiva: - ev: dose iniziale: 0,02-0,08 mg/kg (circa 1-5 mg = 0,2-1 ml): pu essere omessa in base alle caratteristiche cliniche del paziente); si pu ripetere se necessario ogni 5-15 min o proseguire con infusione continua; - infusione: 0,04-0,2 mg/kg/h.

DOSAGGI

BENZODIAZEPINECOSE DA NON DIMENTICARE L'ffetto pi temibile la depressione respiratoria fino allapnea. Attenzione soprattutto ai pazienti a maggiore rischio di effetti depressivi del SNC e, in particolare modo, del respiro: bambini, anziani, defedati, soggetti che hanno assunto alcol o altri farmaci sedativi. Monitorare lattivit respiratoria; non dimenticare che lemivita plasmatica del diazepam lunga. Usare con cautela anche in caso di insufficienza epatica: pu precipitare una encefalopatia porto-sistemica. In alcuni soggetti possibile una reazione paradossa: ansia, allucinazioni, insonnia, agitazione psico-motoria. E necessaria una osservazione per almeno 3 ore dopo la somministrazione di midazolam. Nel caso di procedure ambulatoriali, il paziente pu essere dimesso solo se accompagnato.

FLUMAZENILNOME COMMERCIALE Anexate. CONFEZIONE PROPRIET FARMACOLOGICHE f 5 ml/0,5 mg 10 ml/1 mg (1 ml = 0,1 mg). Antidoto delle benzodiazepine Il flumazenil un antagonista competitivo delle benzodiazepine a livello del SNC; si lega al sito recettoriale formato dal complesso benzodiazepine-ac. Gamma aminoidrossibutirrico (GABA). Nelluomo, dotato di minima o nulla attivit agonisa. Non antagonizza leffetto di altri farmaci depressori del SNC.

FLUMAZENILINDICAZIONI Antagonismo (parziale o completo) degli effetti sedativi delle benzodiazepine in caso di: - sedazione per procedure diagnostiche o terapeutiche; - induzione o mantenimento dellanestesia generale; - intossicazione (overdose). Coma di origine non nota se si spetta una overdose da benzodiazepine.

FLUMAZENILCONTROINDICAZIONI Assolute: ipersensibilit nota alle benzodiazepine o al flumazenil: tutti quei casi in cui le benzodiazepine siano state somministrate per unaffezione potenzialmente mortale o invalidante (per esempio stato di male epilettico). Relative: dipendenza dalle benzodiazepine e overdose da triciclici (alto rischio di convulsioni); trauma cranico (rischio di convulsioni, ipertensione endocranica, alterazioni del flusso ematico cerebrale).

FLUMAZENILPRECAUZIONI D'USO Il flumazenil non antagonizza lazione centrale di altre sostanze che agiscono sul sistema GABA-ergico (alcol, barbiturici, anestetici) e non antagonizza gli oppioidi. In alcuni pazienti, dopo un iniziale miglioramento, si possono ripresentare i sintomi di tossicit da benzodiazepine in relazione al tipo di benzodiazepine (durata di azione) e al dosaggio complessivo. Cautela nei cardiopatici per la possibilit di crisi ipertensive al cessare dellazione delle benzodiazepine. Usare con cautela in soggetti con storia di attacchi di panico (pu scatenarli) e nei soggetti etilisti e farmaco-dipendenti (possono essere dipendenti anche da benzodiazepine). La clerance del flumazenil si riduce a un quarto nei pazienti affetti da grave epatopatia; il dosaggio, se si utilizzano somministrazioni ripetute, va pertanto ridotto. In caso di overdose da benzodiazepine, il trattamento con flumazenil non esclude la necessit di una attenta sorveglianza del paziente e di attuare tutte le altre misure rianimatorie necessarie, compreso un eventuale supporto respiratorio. Utilizzabile nei bambini e negli anziani. I soggetti a maggior rischio di effetti avversi da flumazenil sono quelli: - con dipendenza fisica da benzodiazepine; - che necessitano di trattamento con benzodiazepine (per esempio epilettici); - con intossicazioni causate da cocktail farmacologici (per la possibilit di aritmie e convulsioni, causate specialmente dallassociazione con tri- e tetra ciclici); - dediti a uso cronico o abuso di farmaci, specie sedativi. In tutti questi pazienti opportuna una attenta valutazione del rapporto benefici/rischi del trattamento (convulsioni, sindrome di astinenza). Attenzione Valutare preventivamente i segni clinici ed ECGrafici (allargamento del QRS) di una possibile intossicazione da tri o tetra ciclici. Gravidanza: FDA classe C

FLUMAZENILEFFETTI INDESIDERATI Sintomi da astinenza e convulsioni in pazienti dipendenti da benzodiazepine. Ansia, agitazione, labilit emotiva, ipertono muscolare, iperestesie, crisi convulsive. Attacchi di panico in soggetti con precedenti per tale sindrome. Cefalea, disturbi del visus, dolore in sede di iniezione, sudorazione, flushing, nausea, vomito, vertigini, atassia, ipertensione, palpitazioni, rash cutanei. Nota La sindrome da astinenza d abenzodiazepine caratterizzata da ansia, cefalea, labilit emotiva, convulsioni; inoltre: sudorazione, tachicardia, ipertensione arteriosa, panico, movimenti involontari.

FLUMAZENILPRINCIPALI INTERAZIONI Ipnotici non benzodiazepinici (zaleplon, zolpidem, zopiclone): il flumazenil ne antagonizza gli effetti Triciclici: alto rischio convulsivo in soggetti intossicati da triciclici Non addizionare ad altri medicamenti.

INCOMPATIBILITA FISICO-CHIMICHE MONITORAGGIO MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE

Attivit respiratoria, saturazione di O2 stato di vigilanza Via di somministrazione: ev in una vena grande, in 15-30 secondi. Diluenti compatibili: G5, SF, SS 0,45%, Ringer.

FLUMAZENILDOSAGGIO Dose iniziale Per antagonizzare una anestesia o una sedazione Adulti: - ev: 0,2 mg (in 15) ogni minuto, valutando la risposta clinica, ripetibili ogni minuto fino a un massimo di 1 mg cumulativo Bambini: - ev: 0,01 mg/kg (dose massima 0,2 mg) in 15 sec. ripetibile dopo 1 minuto per 4 volte. Dose massima cumulativa 0,5 mg/kg o 1 mg Overdose e coma da benzodiazepine Adulti: - ev: a seconda della gravit del quadro clinico, e conseguentemente del grado di urgenza, da 0,2 mg a 0,5 mg in 30 sec. fino a un massimo di 3-5 mg (intervallare ogni dose di 60 sec.). Nota Al di sopra di un dosaggio cumulativo di 5 mg se non si ottenuta risposta in 5 minuti. Ulteriori somministrazioni di flumazenil sono superflue. Bambini: - ev: 0,01 mg/kg (dose massima 0,2 mg) in 15 sec. Ripetibile dopo 1 minuto per 4 volte. Dose massima cumulativa 1 mg; - infusione: dopo la prima dose, 0 005-0,01 mg/kg/h Nota Sono disponibili pochi dati sui bambini. Attenzione Tanto pi rapida e copiosa (> 1mg) la somministrazione di flumazenil, tanto maggiore il rischio di sintomi al momento del risveglio. Per tale motivo si consiglia piccoli boli ripetuti con attenta valutazione della risposta clinica. In caso di dipendenza nota alle benzodiazepine si consigliano boli di 0,1 mg/min. Dosi successive In caso di ricomparsa della sedazione (benzodiazepine a lunga emivita o ad alto dosaggio): dopo almeno 20 min dal primo trattamento, 0,2 mg ogni min fino a 1 mg; dose ripetibile a 60 min. Non superare in ogni caso la dose di 3 mg/h Infusione In caso di recidiva della sintomatologia, in alternativa alla somministrazione di boli successivi: 0,1-0,4 mg/h. Bambini: 0,005-0,01 mg/kg/h Condizioni che richiedono aggiustamenti posologici insufficienza renale: nessuna variazione posologica anziani: nessuna variazione posologica insufficienza epatica: dose iniziale invariata; dosi successive ridotte in quantit o frequenza.

FLUMAZENILFARMACOCINETICA Inizio dellazione: 1-3 min (picco 6-10 min); 80% dellefficacia si ottiene in 3 min. Durata dellazione: in relazione con la concentrazione plasmatica delle benzodiazepine e con la dose di flumazenil somministrata. Lemivita plasmatica varia da 50 min in soggetti con funzione epatica normale a 2,4 ore in caso di grave insufficienza epatica. Il flumazenil, in assenza di benzodiazepine, non produce effetti tossici. Una dose eccessiva pu causare: ansia, agitazione, ipertono muscolare, iperestesie, convulsioni. In caso di convulsioni: barbiturici, fenitoina, benzodiazepine

CONTROMISURE

FLUMAZENILPRINCIPALI INDICAZIONI IN URGENZA Antagonismo (parziale o completo) degli effetti sedativi delle benzodiazepine in caso di: - intossicazione (overdose); - sedazione per procedure diagnostiche o terapeutiche. Coma di origine non nota se si sospetta una overdose da benzodiazepine.

FLUMAZENILDOSAGGI Dose iniziale: Per antagonizzare una sedazione o un'anestesia: - ev: iniettare in una vena di buon calibro 2 ml (0,2 mg) in 15", attendere 45" e ripetere, se necessario, la somministrazione con analoga modalit fino a un massimo di 5 volte (dose massima 1 mg = 10 ml); - Dose media efficace: 0,6-1 mg. Overdose o coma da benzodiazepine: - ev: dopo avere assicurato una efficace ventilazione ed eventualmente un accesso alle vie aeree, iniettare in una vena di buon calibro a seconda della gravit del quadro clinico, e conseguentemente del grado di urgenza, da 0,2 mg a 0,5 mg (2-5 ml) in 30 sec, fino a un massimo di 3-5 mg (30-50 ml). lntervallare ogni dose di 60 sec. Al di sopra di un dosaggio cumulativo di 5 mg (50 ml), se non si ottenuta risposta in 5 minuti, ulteriori somministrazioni di flumazeni! sono superflue; - dose media efficace: 1-3 mg. Eccezionalmente, una parziale risposta dopo 3 mg richiede di raggiungere il dosaggio totale di 5 mg. Dosi successive In caso di ricomparsa della sedazione (benzodiazepine a lunga emivita o ad alto dosaggio): - ev: dopo almeno 20 min dal primo trattamento, 2 ml (0,2 mg) ogni min fino a 10 ml (1 mg); dose ripetibile a 60 min. Non superare in ogni caso la dose di 3mg/h In alternativa alla somministrazione di boli successivi: - infusione ev: 0,1-0,4 mg/h.

FLUMAZENILCOSE DA NON DIMENTICARE Somministrare piccoli boli del farmaco, ripetibili pi volte, osservando la risposta clinica; cos facendo si pratica la minima dose necessaria del farmaco, riducendo la possibilit di effetti indesiderati. Attenzione a pazienti con possibile dipendenza dalle benzodiazepine o overdose da triciclici (alto rischio di convulsioni). Attenzione ai pazienti che possono aver assunto cocktail farmacologici (per la possibilit di aritmie e convulsioni, causate specialmente dallassociazione con tri- e tetra ciclici). Attenzione ai pazienti con trauma cranico (rischio di convulsioni, ipertensione endocranica, alterazioni del flusso ematico cerebrale) In alcuni pazienti, dopo un iniziale miglioramento, si possono ripresentare i sintomi di tossicit da benzodiazepine, in relazione al tipo di benzodiazepine (durata dazione) e al dosaggio complessivo. La clearance del flumazenil si riduce a 1/4 nei pazienti affetti da grave epatopatia; il dosaggio,se si utilizzano somministrazioni ripetute, va pertanto ridotto.