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Compreensão do teste genético BRCA e indicações
Dr Rodrigo GuindaliniMedical oncologist - CLION, Salvador, BA
Head - Centro de Genética e Prevenção de Câncer da CAM
Postdoctoral fellow - FMUSP / ICESP
PhD - FMUSP / ICESP
Ex-fellow - University of Chicago
Esporádico90%
Hereditário10%
BRCA1BRCA2
?
Ca de Mama TN ,40a
Ca de Ovário, 45a
Ca de Mama, 39aCa de Mama, 45a
Ca Ovário, 58a
Quem é o melhor candidato para testar em famílias de alto risco para mama/ovário hereditário?- Paciente com diagnóstico de câncer relacionado com a hipótese diagnóstica (mama/ovário/próstata)- Paciente com diagnóstico de câncer em idade mais jovem
• BRCAPRO
• BOADICEA
• Tyrer-Cuzick
• BCRAT
• Breast cancer surveillance consortium
BRCA1
BRCA2
MLPA
• Trabalhoso• Demorado• Caro
Resultado negativo nãoexclui a possibilidade de
câncer hereditário
Patogênica – categoria 5
Provavelmente patogênica – categoria 4
Variante de significante incerto – categoria 3
Provavelmente benigno – categoria 2
Benigno – categoria 1
Candidatasao uso de
iPARP
TesteGenético
PositivoCategorias 4 e 5
• Mutação (provavelmente) patogênica foi identificada
• O gene mutado não é funcionante
• Todas as medidas personalizadas de manejo clínico e cirúrgico devem
ser instituidas a depender gene mutado
• Candidata ao uso de iPARP
• Não foram identificadas mutações com relevância clínica
• Mutações (provavelmente) benignas podem ter sido identificadas:
• elas não tem relevância clínica
• de forma geral, elas não são reportadas no laudo
• Não candidata ao uso de iPARP
TesteGenético
NegativoCategorias 1 e 2
• Seu efeito sobre a função do produto gênico é desconhecida• O conjunto das evidências científicas não permite concluir se esta variante provoca ou não aumento
no risco de câncer• Não usar esse resultado para nortear decisões clínico-cirúrgicas• Maioria das variantes de significado incerto não serão patogênicas• Não candidata ao uso de iPARP
TesteGenético
Variante de
significado incerto
Categoria 3
Kuchenbaecker KB et al. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.
72% (65-79)
69% (61-77)
Risco cumulatio de câncer de mama napopulação geral ~ 12%
J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35(20):2240-2250.
Kuchenbaecker KB et al. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.
44% (36-53)
17% (11-25)
Risco cumulatio de câncer de ovário napopulação geral ~ 1-2%
From: Association of Type and Location of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Risk of Breast and Ovarian
Cancer
JAMA. 2015;313(13):1347-1361. doi:10.1001/jama.2014.5985
From: Association of Type and Location of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Risk of Breast and Ovarian
Cancer
JAMA. 2015;313(13):1347-1361. doi:10.1001/jama.2014.5985
Kuchenbaecker KB et al. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.
Situação Clínica
BRCA1 ou BRCA2
Portadora Câncer de mama
Portadora
Cirurgias redutorasde risco
Prevenção com medicamentos
Otimizar rastreamento
Situação Clínica
BRCA1 ou BRCA2
PortadoraCaracterísticas
Câncer de mama
Pathology of invasive breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers and ORs for predicting BRCA2 mutation carrier status
Nasim Mavaddat et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2012;21:134-147
Age-specific proportions of pathologic subtypes of breast tumors
arising in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers
BRCA1
BRCA2
Nasim Mavaddat et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2012;21:134-147
(Adeno)mastectomia na mama acometidaAdenomastectomia profilática
Ooforectomia profilática concomitanteQuimioterapia personalizada?*
Quimioterapia (neo)adjuvante
* Experimental: Platinas; iPARP
~ 6 meses
Adenomastectomia profiláticaOoforectomia profilática
RM mamas annual
Câncer de mama Cirurgia Metástase
iPARP
P
A
I
N
E
L
G
E
N
É
T
I
C
O
BRCA1
BRCA2
PainelMama
BRCA1
BRCA2
TP53
PALB2
CDH1
PTEN
STK11
ATM
CHEK2
NBN
NF1
BARD1
PainelMamaOvário
BRCA1
BRCA2
TP53
PALB2
CDH1
PTEN
STK11
ATM
CHEK2
NBN
NF1
BARD1
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2
EPCAM
RAD51C
RAD51D
BRIP1
PainelMamaOvárioOutros
BRCA1
BRCA2
TP53
PALB2
CDH1
PTEN
STK11
ATM
CHEK2
NBN
NF1
BARD1
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2
EPCAM
RAD51C
RAD51D
BRIP1
VHL
APC
MUTYH
RET
…
BRCA1
BRCA2
MLPA
• Trabalhoso• Demorado• Caro
BRCA1BRCA2TP53CDH1PALB2NBNCHEK2ATMBRIP1BARD1RAD51C...
• Fácil• Rápido (30-60 dias)• Barato (custo-efetivo)• Identifica mais mutações
• Nationwide sample of 1554 Brazilian patients with breast cancer referred for hereditary cancer panel testing at a single clinical diagnostic laboratory from 2015 through 2017
• NGS panels with 21–39 cancer susceptibility genes
• In total, 153 (10%) participants carried germline pathogenic mutations in BRCA1/2 and 146 (9%) in other cancer predisposition genes.
• A total of 778 individuals had 1 or more VUS (50%).
Guindalini RS et al, not published
0%
5%
10%
15%
20%
25%
0
50
100
150
200
250
300
350
BRCA1/2 Genes de alta penetrância Genes alta + moderadapenetrância
numero %
10%
13%
19%
Guindalini RS et al, not published
n total = 1554
BRCA129%
BRCA221%TP53
11%
MUTYH heterozygous10%
ATM8%
CHEK26%
PALB24%
BRIP12%
RAD51C2%
Outros7%
TOTAL CÂNCER DE MAMA (19%)N 1554
The Brazilian TP53 p.Arg337His (R337H) founder mutation corresponded to 71% of all
TP53 mutations, was related to 1.5% of all breast cancer cases, and was concentrated in South,
Southeast and Central-West regions of Brazil.
Guindalini RS et al, not published
BRCA128%
BRCA222%
TP5310%
MUTYH heterozygous12%
ATM7%
CHEK27%
PALB24%
BRIP11%
RAD51C2%
Outros7%
CÂNCER DE MAMA < 50A (20%)
BRCA137%
BRCA218%
TP5315%
MUTYH heterozygous18%
ATM4%
PALB24%
BRIP14%
CÂNCER DE MAMA < 35A (26%)
Guindalini RS et al, not published
Nat Rev Clin Oncol. 2016 Sep;13(9):581-8.
• Os critérios para testar estão sendo flexibilizados
• Painéis estão mais acessíveis e identificam mais variantes
• Cerca de 30-50% dos pacientes terão diagnóstico de VUS
• A identificação de pacientes portadoras BRCA1/2 pode modificar
condutas de rastreamento, prevenção e tratamento.