complicaŢiilor manevrelor invazive În sarcinĂ asupra profilaxiei complicatiilor... · pentru a...

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

STUDIU ASUPRA PROFILAXIEI

COMPLICAŢIILOR MANEVRELOR INVAZIVE ÎN

SARCINĂ

– REZUMAT –

CONDUCĂTOR DOCTORAT

PROF. UNIV. DR. NICOLAE CERNEA

DOCTORAND

ADRIAN – CĂTĂLIN MARTIN

2011

Investeşte în oameni!

FONDUL SOCIAL EUROPEAN

Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-2013

Axa Prioritară: 1. Educaţia şi formarea profesională în sprijinul creşterii

economice şi dezvoltării societăţii

Domeniul Major de Intervenţie: 1.5. Programe doctorale şi postdoctorale în

sprijinul cercetării

Titlu proiect: "Sprijinirea tinerilor doctoranzi cu frecvenţă prin acordarea de

burse doctorale"

Cod Proiect: POSDRU/6/1.5/S/8

Beneficiar: Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova

CUPRINSUL TEZEI

PARTEA GENERALĂ

Cap. I – Manevre invazive de screening: biopsia de vilozităţi choriale şi amniocenteza.

I.1. Consideraţii generale……………………………………………………………..….5

I.2. Biopsia de vilozităţi choriale……………………………………………………..….6

I.2.1. Consideraţii generale…………………………………………………..…..6

I.2.2. Indicaţii şi contraindicaţii……………………………………………..…...6

I.2.3. Tehnica de efectuare…………………………………………………..…...8

I.2.4. Complicaţiile procedurii………………………………………………......11

I.3. Amniocenteza

I.3.1. Consideraţii generale………………………………………………………16

I.3.2. Indicaţii şi contraindicaţii………………………………………………….17

I.3.3. Tehnica de efectuare……………………………………………………....17

I.3.4. Complicaţiile procedurii……………………………………………...........21

Cap. II – Profilaxia primară a metodelor de screening genetic invaziv. Reducerea indicaţiilor

acestora prin optimizarea screening-ului prenatal al aneuploidiilor.

II.1. Screening-ul de trimestru I…………..……………………………………..24

II.2. Screening-ul de trimestrul II………………………………………..……....29

II.3. Screening-ul secvenţial în trimestrele I şi II II.3.1. Screening-ul integrat……………………………………………....34

II.3.2. Screening-ul secvenţial……………………………...……………..35

II.3.3. Screening-ul secvenţial de tip contingent………………………….36

II.4. Parametri de calitate in screening-ul genetic de ce trebuie întruniţi pentru a

realiza un screening eficient

II.4.1. Calitatea operatorilor………..……………………….…………......36

II.4.2. Calitatea interpretărilor …………………….....…….……………...37

II.4.3. Calitatea laboratoarelor…………………...………………………...39

Cap. III – Profilaxia complicaţiilor explorărilor genetice invazive prenatale.

III.1. Antibioprofilaxia profilactică………………………………………..……….41

III.2. Tocoliza…………………………………………….………………………...42

III.3. Monitorizarea markerilor de avort / naştere prematura……………..………..48

PARTEA SPECIALĂ – CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

Obiectivele tezei doctorale………………………………………………………………………....50

Cap. IV – Material şi metodă……………………………………………………………………....50

Cap. V – Rezultate………….…………………...………………………………………………….73

Cap. VI – Discuții………………………………………………………………………………….111

Cap. VII – Concluzii…………………………………………..…………………………………..119

Cap. VIII – Bibliografie………………………………………..……………………………….....120

Cuvinte cheie: screening prenatal, manevre invazive, complicații, protocol profilactic

INTRODUCERE

Deoarece anomaliile genetice reprezintă o cauză importantă pentru mortalitatea şi

morbiditatea crescută fetală atât pre- cât şi post-natală, screening-ul genetic prenatal invaziv a

căpătat de-a lungul anilor un rol din ce în ce mai important în scopul depistării cazurilor care au

eludat testele de screening efectuate anterior.

Astfel, procedurile invazive de screening sunt utilizate în cazul pacientelor ce prezintă un risc

de anomalie cromozomială fetală crescut la testele non-invazive efectuate anterior (screening seric

matern, screening ecografic) dar pot fi de asemenea şi pacientele care doresc să efectueze acest test

pentru a se asigura că sarcina merge în parametrii normali, cunoscut fiind faptul că aceste teste

prezintă cel mai ridicat procent de certitudine în ceea ce priveşte gradul de determinare a

anomaliilor fetale cromozomiale.

În acest moment, testele de screening pot depista în primul rând trisomia 21 (sindromul

Down) însă multe laboratoare pot determina şi trisomia 18, 13 şi sindromul Lemli Opitz. Testele

pentru depistarea sindromului 21 pot fi efectuate în primul sau cel de-al doilea trimestru. Funcţie de

rezultatele testelor, femeile pot opta între continuarea efectuării testării invazive de prim trimestru

(biopsia de vilozităţi chorionice) sau procedura celui de-al doilea trimestru (amniocenteza).

Efectuarea procedurilor invazive de detecție genetică presupune existența unor complicații

asociate acestora. Ideea principală a acestei teze este reprezentată de posibilitățile reducerii dacă nu

chiar a îndepărtării totale a acestora în cazul gravidelor care decid sa le utilizeze

Acestea sunt numai câteva din motivele care m-au determinat să abordez această temă de

doctorat.

Mulțumesc domnului Prof. Univ. Dr. Nicolae Cernea pentru amabilitatea de a-mi acorda

această temă de cercetare, pentru răbdarea și înțelegerea de care a dat dovadă pe parcursul stagiului

de doctorat.

Mulțumesc doamnei Dr. Tudorache Ștefania și domnului Dr. Dominic Iliescu pentru ajutorul

acordat în cadrul studiului.

STADIUL CUNOAȘTERII

CAPITOLUL I

MANEVRE INVAZIVE DE SCREENING: BIOPSIA DE VILOZITĂȚI CHORIALE ȘI

AMNIOCENTEZA

Capitolul I – “Manevre invazive de screening: Biopsia de vilozități choriale și amniocenteza”

descrie principalele modalități de screening prenatal invaziv folosite în scopul determinării

anomaliilor cromozomiale fetale de prim trimestru respective al doilea trimestru. Sunt prezentate

succint date generale referitoare la metodă, indicațiile și contraindicațiile lor, tehnicile de efectuare

și complicațiile asociate fiecărei metode.

CAPITOLUL II

PROFILAXIA PRIMARĂ A METODELOR DE SCREENING GENETIC INVAZIV.

REDUCEREA INDICAȚIILOR ACESTORA PRIN OPTIMIZAREA SCREENING-ULUI

PRENATAL AL ANEUPLOIDIILOR

Capitolul II – „Profilaxia primară a metodelor de screening genetic invaziv. Reducerea indicaţiilor

acestora prin optimizarea screening-ului prenatal al aneuploidiilor.” prezintă principalele aspecte

urmărite în cazul screening-ului fetal de prim trimestru și de trimestru II precum și modalitatea în

care se asociază aceste teste în scopul unei detecții optime a riscului fetal de anomalie

cromozomială. Această parte a diagnosticului fetal are o importanță deosebită în cadrul

diagnosticului prenatal, fiind cea care determină riscul fetal și consecutiv gravidele care vor efectua

procedurile invazive de diagnostic.

CAPITOLUL III

PROFILAXIA COMPLICAȚIILOR EXPLORĂRILOR GENETICE INVAZIVE

PRENATALE

Capitolul III - “Profilaxia complicaţiilor explorărilor genetice invazive prenatale.” prezintă o

serie de modalități prin care se poate reduce apariția unor complicații asociate efectuării

procedurilor invazive de diagnostic genetic prenatal. Sunt astfel luate în discuție aspecte de noutate

precum antibioterapia profilactică, tocoliza care se poate administra pacientelor în timpul sarcinii –

ca modalitate de a preveni o amenințare de naștere prematură/avort cauzat de manevre invazive

precum și monitorizarea markerilor de avort/naștere prematură care trebuie evaluați în scopul

prevenirii oricăror incidente asociate.

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL IV

MATERIAL ȘI METODĂ

Studiul a avut drept principal obiectiv scăderea complicațiilor sarcinilor legate de manevrele

invazive (biopsia de vilozități corionice și amniocenteza) efectuate în scop diagnosticului genetic și

s-a desfășurat în perioada octombrie 2008 – septembrie 2011 în cadrul Clinicii de Obstetrică şi

Ginecologie I din cadrul Spitalului Clinic judeţean de Urgenţă Craiova, Clinica de Obstetrică şi

Ginecologie I a Spitalului Municipal Filantropia Craiova. Au fost coroborate datele obținute în Pisa

în cadrul Clinicii de Obstetrică și Ginecologie I a Spitalului Universitar „Santa Chiara” în perioada

1 Ianuarie 2010 – 1 Decembrie 2010.

Obiectivele secundare ale studiului au fost reprezentate de principalele modalităţi prin care se

poate realiza o scădere a numărului de efecte adverse asociate manevrelor invazive:

1. Scăderea numărului de paciente care efectuează manevre invazive prin

scăderea ratei rezultatelor fals-pozitive – care se poate realiza printr-o mai bună

selecţie a pacientelor care intră în categoria de risc ridicat (protocol de evaluare

ultrasonografică superior);

2. Un management medical profilactic al manevrelor invazive de screening – se

poate realiza prin:

evaluarea și monitorizarea pacientei pre şi post-procedură și

administrarea unui protocol alcătuit din antibiotice, terapie tocolitică,

repaus etc; care să poată determina o scădere a acestor complicaţii

asociate procedurilor invazive.

Ţinând cont de cele două drumuri de urmat în scopul scăderii numărului şi gravităţii

complicaţiilor asociate manevrelor de screening invazive s-au creat două protocoale de lucru

separate pentru fiecare deziderat în parte:

IV.1. Protocol de screening prenatal de prim trimestru – studiu prospectiv în care

s-au inclus toate pacientele care s-au prezentat la screening-ul de prim trimestru în

scopul evaluării riscului de anomalii cromozomiale asociat fiecărei sarcini. Un

protocol de evaluare detaliat anatomic a fost aplicat acestor sarcini. Este

demonstrat faptul că studiul anatomic fetal optimizează rezultatul screening-ului

cromozomial – ceea ce înseamnă creșterea valorii predictive, împreună cu

reducerea rezultatelor fals-pozitive –

IV.2. Protocol de management medical profilactic al manevrelor invazive asociate – a presupus aplicarea prospectivă a unei serii de măsuri asociate manevrelor ale

căror scop îl reprezintă scăderea complicaţiilor peri-procedurale;

IV. 1. Protocolul de optimizare a screening-ului prenatal de prim trimestru Obiectivul declarat al acestui studiu a fost reprezentat de reducerea numărului de complicaţii

asociate manevrelor invazive efectuate în cadrul screening-ului prenatal printr-un screening de prim

trimestru mai eficient care va determina scăderea numărului de proceduri invazive. Acest lucru s-a

putut realiza prin reconsiderarea protocolului de diagnostic ecografic de 11-14 săptămâni care era

folosit până atunci pentru determinarea vârstei gestaționale (măsurarea CRL) și accesarea

markerilor genetici (TN, ON, DV, RT, unghi FMF) a fost ajustată asociindu-se în plus un protocol

detaliat de verificare a anatomiei fetale, descris în cele ce urmează.

Cercetarea a fost desfăşurată pe parcursul a 3 ani (Ianuarie 2008 – Septembrie 2011) în cadrul

unui studiu prospectiv morfologic şi genetic al gravidelor de prim trimestru urmărite în 2 clinici

universitare ale UMF Craiova:

Clinica de Obstetrică şi Ginecologie I – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova

Clinica de Obstetrică şi Ginecologie I – Spitalul Municipal Filantropia Craiova

Criteriul principal de eligibilitate pentru includerea în acest studiu a fost reprezentat de

prezentarea pacientelor gravide la testele prenatale de screening de prim trimestru (11-14

săptămâni). Studiul desfăşurat în cele 2 clinici universitare a fost desfășurat de medici cu experienţă

bogată în screening-ul genetic de prim trimestru efectuat în scopul evidenţierii anomaliilor

morfologice şi genetice. Protocolul de cercetare a fost aprobat de Comitetul de Etică a UMF

Craiova.

Evaluarea ecografică – a fost efectuată după conceperea unui protocol detaliat de evaluare

fetală. Acesta a luat în prim-plan markerii funcționali reprezentați de translucența nuchală = TN,

osul nazal = ON, ductus venosus = DV, unghiul fronto-maxilo-facial = unghi FMF, regurgitarea

tricuspidiană = RT. Aceștia au fost utilizați împreună cu restul markerilor evaluați ecografic și cu

markerii morfologici pentru a evidenția riscul de anomalie genetică. Funcție de acest protocol s-a

putut evalua și procentele de evaluare satisfăcătoare pentru fiecare element în parte – evidențiate în

capitolul de Rezultate.

PLANURILE STANDARD ŢINTELE EVALUĂRII

SISTEMUL NERVOS CENTRAL

Plan sagital al feţei Vizualizarea profilului fetal şi a osului nazal (ON);

măsurarea unghiului facial (unghiul FMF)

Vizualizarea sagitală a osului sfenoid, creierul,

plexurile choroide ale celui de-al patrulea ventricul şi

măsurarea translucenţei nuchale (TN)

Plan transversal al craniului la

nivelul plexurilor choroide Forma craniului şi conturul;

Aspectul plexului choroid şi septul median

Plan transversal al craniului la

nivelul pedunculilor cerebrali Aspectul pedunculilor cerebrali (angulaţii /

paralelisme)

Plan oblic-transvers al craniului la

nivelul cerebelului Aspectul cerebelului acordând o mare atenţie curburii

acestuia

Plan sagital al coloanei vertebrale

pe secţiunea cranio-caudală Regularitatea / Iregularitatea coloanei vertebrale

Prezenţa maselor chistice

FAŢA FETALĂ

Plan transversal/uşor oblic al

craniului la nivelul orbitelor Simetria orbitelor şi demonstrarea existenţei ambilor

globi oculari

Maxilarul anterior şi atunci când este posibil

evidenţierea integrităţii buzei superioare

Plan frontal Triunghiul retro-nazal (Sepulveda)

EVALUAREA CARDIO-VASCULARĂ

Evaluare transversală a zonei

cardiace cu imagini în tonuri de gri

Localizarea la nivelul abdomenului cu stomacul în

partea stângă abdominală

Imagine de 4 camere cardiace cu vârful cardiac în

partea stângă la un unghi de aprox. 45o de linia

mediană, ocupând aprox. ¼ din dimensiunea

toracelui; valvele atrio-ventriculare funcționale

Modul în care aorta de desprinde central de la nivelul

inimii din ventriculul stâng şi trecerea la porţiunea

stângă după aorta ascendentă

Septul interventricular; când este posibil –

continuitatea septo-aortică în timpul expulziei

sistolice

Arcul ductal poziţionat anterior, se uneşte cu arcul

transvers aortic în porţiunea stângă a coloanei

vertebrale fetale, fiind de dimensiuni asemănătoare.

Investigare Doppler-color a fluxului

(în scopul creşterii acurateţii şi

scăderii timpul de examinare)

Umplerea egală a ambilor ventriculi în imaginea de 4

camere

Emergenţa aortei cu deducerea continuităţii septo-

aortice bazându-ne pe întregul flux aortic care pleacă

din ventriculul stâng vizualizat anterior;

Vizualizarea fluxului arterial pulmonar ductal cu

ajutorul Power Doppler;

Semnul “V” (legătura între aortă şi ductus arteriosus)

Investigare Doppler-Pulsat

(evaluarea parametrilor funcţionali)

Evaluarea valvei tricuspide, căutând o regurgitare

semnificativă (care să dureze cel puţin jumătate din

sistolă şi cu o velocitate >80 cm/s)

Evaluarea fluxului sanguin de la nivelul Ductului

Venos prin evaluarea undei “a”

ZONA PULMONARĂ ŞI DIAFRAGMA

Planuri sagitale, coronale sau axiale Ecogenitatea ariilor pulmonare

Prezenţa diafragmului

SCHELETUL

Planuri sagitale, coronale sau axiale

Vizualizarea membrelor superioare şi inferioare și a

segmentelor membrelor

Evaluarea mişcărilor fetale

Conturul, forma, mineralizarea craniului şi a coloanei

vertebrale

Forma toracelui şi dimensiunile subiective

ABDOMENUL

Planuri sagitale şi axiale

Sistemul digestiv

Localizarea abdominală: identificarea stomacului

Ecogenitatea ficatului şi a intestinului

Inserţia abdominală a cordonului ombilical

Sistemul reno-urinar

Vizualizarea ambilor rinichi. În cazul unei vizibilităţi

reduse, se poate utiliza Doppler-color pentru a

evidenţia arterele renale

Identificarea pielectaziilor atunci când au fost

prezente

Vizualizarea vezicii urinare şi identificarea laterală a

celor 2 artere ombilicale atunci când se foloseşte

Doppler-color

ORGANELE GENITALE

Planuri sagitale şi axiale Determinarea sexului nu a fost necesară, dar a fost

mai degrabă făcută la cererea cuplurilor

Planul de evaluare ecografică de prim trimestru

Pentru culegerea datelor ultrasonografice am utilizat ecograful Voluson 730 Pro și Expert, GE

Medical Systems Kretztechnik, OHG4871 ZIPF Austria, cu sondă convenţională trans-abdominală

de 3,5 MHz şi endovaginală de 7,5 MHz. De asemenea s-a utilizat si mașina ecografică Voluson E8

GE Expert. Am folosit de asemenea şi explorare 3D/4D cu velocimetrie Doppler-color.

Determinarea genetică – s-au utilizat MLPA și QF-PCR în screening-ul rapid al

aneuploidiilor. Toate procedurile au fost efectuate după efectuarea consilierii genetice și obținerea

consimțământului semnat din partea pacientei. Ulterior acestei consilieri, pacientele au ales metoda

preferată pentru continuarea investigațiilor genetice.

IV.2. Protocol de management profilactic al manevrelor invazive genetice Studiul cuprinde date obținute în 2 centre de diagnostic prenatal din Craiova, România (UMF

Craiova) și Pisa, Italia (Universita di Pisa). Rezultatele prezentate sunt aferente unei perioade de

investigație de un an – ianuarie 2010 – decembrie 2010.

Implementarea acestui protocol şi evaluarea lui s-a desfăşurat în paralel cu studiul menționat

anterior în cadrul Clinicii de Obstetrică şi Ginecologie I a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă

Craiova.

Au fost imaginate mai multe protocoale profilactice de prim trimestru pentru evaluarea

eficienței acestora în atingerea principalului obiectiv al studiului și anume reducerea

complicațiilor manevrelor invazive.

IV.2.1. Protocol profilactic antibiotic și tocolitic de durată, acompaniat de monitorizarea

sarcinii pentru 24 de ore

Acest protocol a fost aplicat în 148 de cazuri investigate genetic invaziv în Unitatea de

Diagnostic Prenatal a UMF Craiova în perioada anului 2010. Numărul redus de amniocenteze s-a

datorat introducerii pe scară largă în clinica noastră a biopsiei de vilozități coriale (CVS). El a costat

din:

Administrarea unui antibiotic pentru reducerea riscului de apariţie a unei infecţii

peri-amniocenteză (cefuroxim axetil 2g/zi, po), care a fost administrat cu 24 de ore

înainte de procedura efectivă şi a fost continuată 4 zile post-procedural;

Administrarea de tocolitic – s-a folosit un antiinflamator nesteroidian (indometacin)

ca tocoliză şi opţional 200mg progesteron la indicaţia medicului personal ginecolog

(în strânsă relaţie cu istoricul asociat sarcinii) – administrat 24 de ore înainte şi după

procedură;

Evaluarea şi predicţia unor eventuale complicaţii – criteriu de elecţie fiind reprezentat

de măsurarea lungimii colului uterin (considerat în acest moment cel mai eficient

marker de predicţie a unor complicaţii ulterioare) – efectuată înaintea amniocentezei şi

după aceasta la 24 de ore.

Pacientul a fost reexaminat în următoarea zi , la 24 de ore după procedură: evaluarea stării

generale, estimare subiectivă a cantităţii de lichid amniotic, aspectul general şi inserţia placentei

precum şi măsurarea lungimii colului uterin prin abord transvaginal.

Am recomandat grupului de studiu continuarea terapiei antibiotice pentru 4 zile post-

procedural şi să se folosească tocoliza de lungă durată numai în cazurile care necesită neapărat acest

lucru – sub diferite protocoale de administrare lăsate la latitudinea medicului obstetrician personal –

(progestativ / indometacin / nifedipin sau alte asocieri), ţinând cont de particularităţile fiecărui caz

în parte, cu o atenţie sporită faţă de lungimea colului uterin, care după cum este citat în literatura de

specialitate, reprezintă un marker predictiv important în pierderea sarcinii sau naşterea prematură.

IV.2.2. Protocol profilactic antibiotic și tocolitic de scurtă durată (24h), fără monitorizare

Acest protocol a fost aplicat în 162 de cazuri investigate în Centrul de Diagnostic Prenatal al

Universității din Pisa, în perioada anului 2010. El a constat în administrarea acelorași principii

medicamentoase (antibiotic și tocolitic) în ziua efectuării procedurii invazive. Nu au fost

monitorizați anterior sau după manevră parametrii pentru avort sau naștere prematură.

IV.2.3. Protocol profilactic antibiotic de scurtă durată (24h), fără monitorizare


Universității din Pisa, în perioada anului 2010. El a constat în administrarea doză unică de antibiotic

în ziua efectuării procedurii invazive. Nu au fost monitorizați anterior sau după manevră parametrii

pentru avort sau naștere prematură.

IV.2.4. Protocol profilactic tocolitic de scurtă durată (24h), fără monitorizare


Universității din Pisa, în perioada anului 2010. El a constat în administrarea doză unică de tocolitic

în ziua efectuării procedurii invazive. Nu au fost monitorizați anterior sau după manevră parametrii

pentru avort sau naștere prematură.

IV.2.5. Grupul control, fără management profilactic


Universității din Pisa, în perioada anului 2010. El a constat în administrarea doză unică de tocolitic

(β-mimetic) în ziua efectuării procedurii invazive. Nu au fost monitorizați anterior sau după

manevră parametrii pentru avort sau naștere prematură.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ

Antibioterapie și tocoliză profilactică +

monitorizare

148 (17.45%)

Antibioterapie și tocoliză de scurtă durată, fără

monitorizare

162 (19.10%)

Numai antibioterapie profilactică 165 (19.46%)

Numai tocoliză profilactică 97 (11.44%)

Fără terapie (GRUP CONTROL) 276 (32.55%)

TOTAL 848

IV.3. Evaluare comparativă a variației lungimii cervix-ului Cel de-al treilea studiu prezentat în această lucrare de doctorat se referă evaluarea

comparativă a variației lungimii cervicale în cazul utilizării unui protocol medical profilactic asociat

manevrelor genetice invazive.

Măsurarea lungimii cervicale s-a realizat pe grupul de studiu de la UMF Craiova – la care s-a

aplicat protocolul profilactic antibiotic și tocolitic de durată, asociat cu monitorizarea sarcinii la 24h

–. Aceasta s-a efectuat înainte demarării procedurii și la 24 de ore post-procedural. Valorile găsite

în cadrul acestei evaluări au fost comparate cu un grup control echivalent din punctul de vedere al

vârstei gestaționale, lungimii cervix-ului, tipul de ac utilizat, penetrația placentei, cantitatea de

lichid amniotic extrasă, timpul mediu de efectuare a procedurii, la care amniocentezele au fost

efectuate fără administrarea unui protocol terapeutic profilactic sau spitalizare cu monitorizare de

24 de ore.

CAPITOLUL V

REZULTATE

V.1. PROTOCOL DE SCREENING PRENATAL DETALIAT DE PRIM TRIMESTRU

Protocolul de screening combinat (profilul biochimic și evaluarea ultrasonografică) de prim

trimestru a fost aplicat în 2763 de cazuri. Pentru efectuarea screening-ului prenatal am utilizat un

cut-off de risc de 1/250, ceea ce a delimitat un grup de 144 sarcini (5.21% din întreaga populație

studiată) care prezentau risc ridicat de anomalie cromozomială, iar restul de 2619 paciente (94.79%)

nu au prezentat risc la screening-ul prenatal

.

Diagrama V.1 – schema de efectuare a investigațiilor cu rezultatele obținute

SCREENING COMBINAT DE PRIM TRIMESTRU

n=2763 paciente

EVALUARE ECOGRAFICĂ

- Biometrie

- Markeri genetici

- Ecografie detaliată a

anomaliilor

EVALUARE BIOCHIMICĂ

SERICĂ

- PAPP-A

- β-hCG liber

RISC CRESCUT

N= 144 (5.21%)

RISC NORMAL

N=2619 (94.79%)

Urmărire

sarcină non-

invaziv, n=13

CVS, n=128

Amniocenteză,

n=3

CVS, n=83

Alte indicaţii

TESTARE GENETICĂ: QF-PCR,

MLPA, CARIOTIP

ANOMALII, N=11 –

TERMINAREA

SARCINI

SCREENING FETAL ÎN AL DOILEA TRIMESTRU

Creșterea eficienței screening-ului genetic de prim trimestru prin îmbunătățirea

protocolului ecografic de investigare fetală

În cadrul acestei cercetări am căutat să investigăm prospectiv aplicabilitatea unui protocol

ecografic de studiu detaliat al anatomiei fetale. Un asemenea tip de scanare ar oferi posibilitatea

detecției unui procent semnificativ de anomalii fetale, ceea ce ar putea conduce la detecția unui

număr superior de cromozomopatii.

Un alt avantaj ar fi acela că investigarea morfologică fetală cu confirmarea normalității

structurilor vizualizabile la 11 – 13+6 săptămâni gestaționale ar conduce la reîncadrarea unor

sarcini cu risc genetic intermediar sau crescut în grupa cu risc cromozomial redus.

Softurile recente de calculare a riscului genetici au în considerare numeroși parametri de

morfologie fetală precoce (The First Trimester Screening Program, Fetal Medicine Foundation și

Astraia).

PLANURILE STANDARD ŢINTELE EVALUĂRII NUMĂRUL DE

CAZURI CU

IMAGISTICĂ

SATISFĂCĂTOARE

(PROCENT)

SISTEMUL NERVOS CENTRAL

Plan sagital al feţei

1. Vizualizarea profilului fetal şi a

osului nazal (ON); măsurarea

unghiului facial (unghiul FMF)

2763

(100%)

2. Vizualizarea sagitală a osului

sfenoid, creierul, plexurile

choroide ale celui de-al patrulea

ventricul şi măsurarea

translucenţei nuchale (TN)

2726

(98.66%)

Plan transversal al craniului

la nivelul plexurilor choroide

3. Forma craniului şi conturul

4. Aspectul plexului choroid şi

septul median

2763

(100%)

Plan transversal al craniului

la nivelul pedunculilor

cerebrali

5. Aspectul pedunculilor cerebrali

(angulaţii / paralelisme)

2542

(92%)

Plan oblic-transvers al

craniului la nivelul

cerebelului

6. Aspectul cerebelului acordând o

mare atenţie curburii acestuia

1609

(58.23%)

Plan sagital al coloanei

vertebrale pe secţiunea

cranio-caudală

7. Regularitatea / Iregularitatea

coloanei vertebrale

8. Prezenţa maselor chistice

2255

(81.61%)

FAŢA FETALĂ

Plan transversal/uşor oblic al

craniului la nivelul orbitelor

9. Simetria orbitelor şi demonstrarea

existenţei ambilor globi oculari

2318

(83.89%)

10. Maxilarul anterior şi atunci când

este posibil evidenţierea

integrităţii buzei superioare

1097

(39.70%)

Plan frontal 11. Triunghiul retro-nazal

(Sepulveda)

2177

(78.79%)

EVALUAREA CARDIO-VASCULARĂ

12. Localizarea la nivelul

abdomenului cu stomacul în

2578

(93.30%)

Evaluare transversală a zonei

cardiace cu imagini în tonuri

de gri

partea stângă abdominală

13. Imagine de 4 camere cardiace cu

vârful cardiac în partea stângă la

un unghi de aprox. 45o de linia

mediană, ocupând aprox. ¼ din

dimensiunea toracelui; valvele

atrio-ventriculare funcționale

2763

(100%)

14. Modul în care aorta de desprinde

central de la nivelul inimii din

ventriculul stâng şi trecerea la

porţiunea stângă după aorta

ascendentă

652

(23.59%)

15. Septul interventricular; când este

posibil – continuitatea septo-

aortică în timpul expulziei

sistolice

713

(25.80%)

16. Arcul ductal poziţionat anterior,

se uneşte cu arcul transvers aortic

în porţiunea stângă a coloanei

vertebrale fetale, fiind de

dimensiuni asemănătoare

953

(34.49%)

Investigare Doppler-color a

fluxului (în scopul creşterii

acurateţii şi scăderii timpul

de examinare)

17. Umplerea egală a ambilor

ventriculi în imaginea de 4

camere

2617

(94.72%)

18. Emergenţa aortei cu deducerea

continuităţii septo-aortice

bazându-ne pe întregul flux aortic

care pleacă din ventriculul stâng

vizualizat anterior

2415

(87.41%)

19. Vizualizarea fluxului arterial

pulmonar ductal cu ajutorul

Power Doppler

2520

(91.20%)

20. Semnul “V” (legătura între aortă

şi ductus arteriosus)

2274

(82.30%)

Investigare Doppler-Pulsat

(evaluarea parametrilor

funcţionali)

21. Evaluarea valvei tricuspide,

căutând o regurgitare

semnificativă (care să dureze cel

puţin jumătate din sistolă şi cu o

velocitate >80 cm/s)

2647

(95.80%)

22. Evaluarea fluxului sanguin de la

nivelul Ductului Venos prin

evaluarea undei “a”

2478

(89.68%)

ZONA PULMONARĂ ŞI DIAFRAGMA

Planuri sagitale, coronale sau

axiale

23. Ecogenitatea ariilor pulmonare 2763

(100%)

24. Prezenţa diafragmului 2260

(81.79%)

SCHELETUL

Planuri sagitale, coronale sau

25. Vizualizarea membrelor

superioare şi inferioare și a

segmentelor membrelor

2578

(93.30%)

26. Evaluarea mişcărilor fetale 2763

axiale (100%)

27. Conturul, forma, mineralizarea

craniului şi a coloanei vertebrale

2763

(100%)

28. Forma toracelui şi dimensiunile

subiective

2763

(100%)

ABDOMENUL


Sistemul digestiv

29. Localizarea abdominală:

identificarea stomacului

2578

(93.30%)

30. Ecogenitatea ficatului şi a

intestinului

2763

(100%)

31. Inserţia abdominală a cordonului

ombilical

2763

(100%)

Sistemul reno-urinar

32. Vizualizarea ambilor rinichi. În

cazul unei vizibilităţi reduse, se

poate utiliza Doppler-color pentru

a evidenţia arterele renale;

33. Identificarea pielectaziilor atunci

când au fost prezente

868

(31.41%)

34. Vizualizarea vezicii urinare 2733

(98.91%)

35. Identificarea laterală a celor 2

artere ombilicale atunci când se

foloseşte Doppler-color

2448

(88.60%)

ORGANELE GENITALE


36. Determinarea sexului nu a fost

necesară, dar a fost mai degrabă

făcută la cererea cuplurilor

-

Prezentarea sarcinilor cu procentele de rezultate satisfăcătoare pentru fiecare parametru evaluat

După consiliere genetică numai 128 de paciente din cele 144 gravide screening-pozitive și-au

dat consimțământul pentru efectuarea de investigații genetice invazive (88.8%) și s-au evidențiat 11

anomalii cromozomiale, reprezentând 0.39% din întreaga populație studiată. Din grupul de

screening-negativ, 83 de gravide au ales efectuarea de manevre invazive – CVS (Diagrama V.1.),

majoritatea datorită unor suspiciuni de anomalii cromozomiale iar celelalte ulterior consilierii

genetice oferite de departamentul de Genetică, anterior screening-ului genetic de primul trimestru.

88,6

98,91

31,41

31,41

100

100

93,3

100

100

100

93,3

81,79

100

89,68

95,8

82,3

91,2

87,41

94,72

34,49

25,8

23,59

100

93,3

78,79

39,7

83,89

81,61

81,61

58,23

92

100

100

98,66

100

0 20 40 60 80 100

35

34

33

32

31

30

29

28

27

26

25

24

23

22

21

20

19

18

17

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

Procentele de detecție satisfăcătoare a parametrilor ecografici

Procentele de detecție satisfăcătoare a parametrilor ecografici

În acest grup nu au fost găsite nici o anomalie cromozomială, utilizând un protocol de investigare

identic.

Evaluarea ultrasonografică de al doilea trimestru a fost efectuată în toate sarcinile din grupul

de studiu, cu excepția celor 11 sarcini cu anomalii genetice care au ales terminarea sarcinii. A

existat de asemenea un număr de 199 paciente pierdute din urmărire (7.2%).

Prezint în cele ce urmează rezultatele în cazul celor 11 fetuși afectați de anomalii genetice în

cadrul Tabelului V.3, precum și în cadrul Figurilor V.1 – V.. Toate sarcinile cu anomalii

cromozomiale au fost terminate la cererea părinților la un interval mediu de 13 zile după diagnostic.

Nr. Crt. Anomalii

cromozomiale

detectate prin

metode moleculare

şi cariotipare clasică

Markeri morfo-funcţionali

anormali

Rezultate biochimice

serice

1 Trisomie 21 NB absent PAPP-A 0.62

Corr.MoM

hCG 1.87 Corr.MoM

2 Trisomie 21 NT mărit

Exomfalos

PAPP-A

0.71Corr.MoM

hCG Corr.MoM

3 Trisomie 21 NT mărit,

FMF mărit,

Pielectazii renale,

Intestin hiperecogenic.

PAPP-A 0.52

Corr.MoM

hCG 3.41 Corr.MoM


NB absent,

Undă “a” inversată la

nivelul DV.

PAPP-A 1.31

Corr.MoM

hCG 2.65 Corr.MoM


Defect septal atrio-

ventricular,

Regurgitare tricuspidiană

(TR).

PAPP-A 0.74

Corr.MoM

hCG 2.38 Corr.MoM


NB absent,

Regurgitare tricuspidiană,


nivelul DV,

Unghi FMF mărit,

Exomfalos care conţine

ficatul,

Arteră ombilicală unică

(SUA).

(Figura III. 2.)

PAPP-A 1.51

Corr.MoM

hCG 5.13 Corr.MoM


NB absent,

Regurgitare tricuspidiană,


nivelul DV,

Megacistis,

PAPP-A 0.83

Corr.MoM

hCG 4.24 Corr.MoM

Defect septal atrio-

ventricular.

(Figura III. 3.)


Unghi FMF mărit,

Multiple chisturi de plexuri

choroide localizate

bilateral, Hernie

diarfagmatică,

Arteră ombilicală unică,

Leziune unilaterală a

antebraţului (hipoplazie

radius),

Mâini fixe în poziţie de

flexie.

(Figura III. 4.)

PAPP-A 0.34

Corr.MoM

hCG 0.93 Corr.MoM


NB absent,

Exomfalos care conţine

ficatul

PAPP-A 0.68

Corr.MoM

hCG 0.56 Corr.MoM

10 Trisomie 13 Laparoschizis,

Holoprozencefalie,

Restricţie de creştere

precoce,

Inimă anormală,

Frecvenţă cardiac scăzută.

(Figura III. 5.)

PAPP-A 0.32

Corr.MoM

hCG 0.92 Corr.MoM

11 Monosomie X Edem sever al capului,

gâtului, toracelui şi

abdomenului;

Omfalocel,

Chist de cordon ombilical,

Ventricul stâng micşorat,

Arc aortic hipoplazic.

(Figura III. 6.)

PAPP-A 0.41

Corr.MoM

hCG 1.38 Corr.MoM

NT – translucenţă nuchală; NB – os nazal; DV – ductus venosus; FMF – unghi fronto-maxilo-

facial (unghi facial); SUA – arteră ombilicală unică

Tabel V.3. Cazurile cu anomalii cromozomiale detectate în timpul perioadei în care s-a

desfăşurat studiul. Aspecte morfologice şi biochimice.

V.2. PROTOCOL DE MANAGEMENT MEDICAL PROFILACTIC AL MANEVRELOR

INVAZIVE

Cel de-al doilea studiu și-a propus ca obiectiv evaluarea mai multor protocoale profilactice

terapeutice în scopul prevenirii complicațiilor asociate manevrelor invazive de screening. Studiul

desfășurat în cele 2 centre universitare – în cadrul UMF Craiova și Universității din Pisa – a inclus

un număr de 848 de gravide care au efectuat amniocenteza în cursul anului 2010. Mai jos este

prezentat modul în care s-a realizat urmărirea gravidelor mai întâi pe centre și apoi întregul studiu.

Grup studiat Rezultatele finale Număr Procent Analizate complet

sarcini Nr %

148

Sarcini normale genetic 139 93.92% 143 96.62%

Sarcini cu anomalii genetice 4 2.7%

Sarcini excluse din lot

(pierdute din urmărire) 5 3.38% 5 3.38%

UMF Craiova – grupul inclus în studiu

Grup studiat Rezultate finale Număr

sarcini

Procent Analizate complet

Număr Procent

700




(pierdute din urmărire)

17 2.42% 17 2.42%

Universitatea din Pisa – grupul inclus în studiu

Grupul

studiat

Rezultate finale Număr

sarcini

Procent Analizate complet

Număr Procent

848





22 2.59% 22 2.59%

UMF Craiova + Univ. din Pisa – total lot pentru studiu 2

În cadrul grupului care a fost supus protocolului propus, nu au existat pierderi ale sarcinii în

ceea ce priveşte cei 2 parametrii principali urmăriţi: decesul fetal intra-uterin sau avortul spontan la

mai puţin de 4 săptămâni după efectuarea manevrei sau înainte de 24 de săptămâni de sarcină.

94,57

2,83

2,59

Urmărirea sarcinilor în studiul 2

Sarcini fără anomaliigenetice

Sarcini cu anomaliigenetice

Sarcini excluse din lot(pierdute din urmărire)

S-au urmărit o serie de parametrii din cadrul aplicării celor 4 protocoale terapeutice și

grupului control cum ar fi: vârsta gestațională, lungimea colului, nr. de ml extrași, nr. puncții, probe

macroscopic poluate, penetrarea placentară, hemoragia intraamniotică vizibilă ecografică,

fibroamele asociate sarcinii, anomaliile fetale și timpul mediu de desfășurare. Nu s-au putut observa

diferențe semnificative în ceea ce privește criteriile sau caracteristicile grupurilor evaluate.

În ceea ce privește complicațiile asociate sarcinii, s-au evaluat procentul de pierdere fetală,

definit ca avorturi asociate sarcinile exceptând sarcinile evacuate pentru anomalii fetale. Rezultatele

prezentate arată clar o creștere a siguranței sarcinilor în urma aplicării de terapii profilactice pe

sarcină, cele mai bune rezultate fiind în cazul sarcinilor care au aplicat protocolul de profilaxie cu

antibiotic + tocolitic de lungă durată și monitorizare înainte și după efectuarea procedurii invazive,

în care nu s-a evidențiat nici un avort spontan.

Procentul pierderilor fetale în cele 5 grupuri ale studiului profilactic, definite ca avorturi exceptând

sarcinile evacuate pentru anomalii fetale.

V.3. STUDIUL COMPARATIV

Studiul comparativ al lungimii colului uterin s-a desfășurat în paralel cu studiul medical

profilactic de prevenire a complicațiilor manevrelor invazive în cadrul UMF Craiova. Acesta a

presupus compararea grupului de studiu care a efectuat amniocentezele în centru UMF Craiova (la

care s-a evaluat lungimea colului înainte și după procedură) cu un grup asemănător ca mărime,

vârstă, manevre invazive efectuate etc. evaluat în cadrul anului 2009 în același centru.

În cadrul grupului de studiu s-a evaluat variaţia lungimii cervix-ului măsurat la 24 de ore după

procedură. Datele evaluate, respectiv vârstă gestaţională, lungime cervicală, tipul de ac folosit,

numărul de puncţii, traversarea placentei cu acul, cantitatea de lichid amniotic extras, timpul mediu

de efectuare a procedurii (Grafic V.5.) au fost comparate cu cele ale grupului control la care

amniocenteza a fost efectuată fără profilaxia medicală şi spitalizarea de 1 zi (Grafic V.6). O scădere

a lungimii cervicale a fost observată în ambele grupuri, dar în cazul grupului de control, în care nu

s-a folosit medicaţie profilactică, scăderea a fost semnificativ mai importantă (6.9 mm comparativ

cu 3.2 mm). În ciuda acestui lucru, lungimea medie a colului după procedură în ambele grupuri

studiate nu a scăzut sub cut-off-ul de 30 mm.

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0

0,24

0,35

0,59

1,18

Procentul pierderilor fetale

Grup 1 - antibiotic+tocolic cumonitorizare

Grup 2 - antibiotic+tocoliticde scurtă durată, fărămonitorizare

Grup 3 - antibiotic profilactic

Grup 4 - tocolitic profilactic

Grup 5 - Fără terapie (grupcontrol)

Grafic V.5. Structura lotului studiat funcţie de rezultatele genetice şi lungimea colului uterin

înainte de procedură.

0 50 100 150

Sarcini normale genetic

Sarcini cu anomalii

genetice



109

1

4

17

2

1

8

1

5

L cervix = 24-28 mm

L cervix = 28-32 mm

L cervix = 32-34 mm

L cervix > 36 mm

Grafic V.6. Variaţia lungimii colului uterin în cadrul grupului de studiu (care a primit

medicaţie profilactică asociată amniocentezei) şi în paralel grupul de control (care nu a primit

medicaţie şi spitalizare).

Am fost interesat de variaţia lungimii colului uterin în cazurile speciale asociate procedurii

aşa cum ar fi puncţionarea placentei, considerând faptul că hemoragia post-procedurală intra-

amniotică a fost vizualizată prin intermediul ecografiei în 30% din aceste cazuri şi este considerată

a fi asociată cu un rezultate negative ale sarcinii (Figura V.7). Am observat o scădere a mediei

lungimii cervixului atât în grupul de studiu cât şi în grupul de control (Grafic V.6), dar variaţia a

fost mai mică în grupul de studiu (3.5 mm) şi similară variaţiilor înregistrate în cazurile fără

penetraţie placentară în timpul amniocentezei din cadrul grupului respectiv (3.2 mm). În cadrul

grupului de control scăderea a fost mult mai importantă (8.1 mm) şi probabil că aceste cazuri

beneficiază cel mai mult atunci în urma aplicării protocolul profilactic.

0 10 20 30 40

Grup de

studiu

Grup de

control

37,6

37,2

34,4

30,3

Media L cervix după procedură

Media L cervix înainte de procedură

Grafic V.7. Variaţia lungimii colului uterin în cazurile amniocentezelor cu puncţie placentară

atât în cazul grupului de studiu cât şi în cel de control.

DISCUȚII

Diagnosticul screening-ului prenatal a devenit una din cele mai importante metode de

determinare timpurie a anomaliilor fetale. Medicii obstetricieni au accentuat în ultimii ani din ce în

ce mai mult importanța acestei probleme atât din punctul de vedere al sistemului sanitar în întreaga

sa complexitate – medici curanți bine pregătiți, echipamente performante, spitale bine dotate – cât și

din perspectiva gravidelor, care au o obligație morală față de copilul lor ne-născut de a evalua starea

lui de sănătate, în limita posibilităților actuale de depistare și tratare.

Dacă până în anii ’80, cel mai important factor de efectuare a unei investigații pentru

evaluarea riscului fetal de anomalie cromozomială era reprezentat de vârsta maternă, gravidele > 35

de ani efectuând amniocenteza ca sigură metodă de detectare a anomaliilor fetale (5), acest lucru s-a

schimbat prin implementarea noilor protocoale de investigație prenatală. Modalitățile de evaluare

fetală au căpătat în ultimul timp o importanță atât de mare și datorită îmbunătățirii mașinilor

sonografice, prin introducerea unor noi markeri biochimici și ultrasonografici de depistare care pot

crește eficiența evaluării riscului de existență a unei anomalii cromozomiale. Introducerea

markerilor biochimici materni a constituit un pas important în screening-ul prenatal (6,7). Ulterior

introducerea markerilor sonografici reprezentați de translucența nuchală la începutul anilor ’90,

precum și markerii sonografici de al doilea nivel – osul nazal, regurgitarea tricuspidiană, măsurarea

ductului venos și a unghiului fronto-maxilo-facial (unghiul FMF) au reușit să impună un nivel

ridicat al standardelor, în special prin combinarea acestora cu markerii biochimici – β-hCG liber și

PAPP-A (8-10).

Media Lcol - după procedură

Media L col - înainte de procedură

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Grupul control -puncţii placentare Grupul studiu -

puncţii placentare

29,6 32,8

37,7 36,3

Media Lcol - după procedură

Media L col - înainte de procedură

Introducerea screening-ului seric a deschis o nouă modalitate, ne-invazivă, de detectare a

anomaliilor fetale care a determinat o îmbunătățire a ratei de detecție la 75%. Folosirea markerilor

biochimici și ecografici funcționali în teste de screening “combinat”, “integrat”, “secvențial”, a

determinat o nouă creștere a ratei de detecție care a ajuns la 97% pentru trisomie 21 și 100% pentru

trisomie 18, trisomie 13 și sindromul Turner, la o rată de rezultate fals-pozitive de <5%. Acest lucru

se poate evidenția în cadrul tabelului VI.1., unde sunt prezentate rezultatele mai multor studii cu

markerii folosiți în detecție și ratele de detecție și ratele de rezultate fals-pozitive.

MARKERI

ULTRASONOGRAFICI

FUNCȚIONALI

RATA DE DETECȚIE A ANOMALIILOR

CROMOZOMIALE (RD)

Numai TN (15)

76.9% RD

TN + PAPP-A + β-HCG liber (15)

87% RD cu 5% RFP

Numai ON (15) 69% RD cu 1.4% RFP

ON + TN + PAPP-A + β-HCG liber

(8)

92% RD cu 2.9% RFP

ON + TN + PAPP-A + β-HCG liber

(16)

97% RD cu 5% RFP 91% RD cu 0.5%

RFP

TN + frecvența cardiacă fetală +

PAPP-A+ β-HCG liber (17)

Trisomie 21 – 91% RD cu 3% RFP;

Trisomie 13, 18, sindrom Turner 100%

RT + NT + frecvența cardiacă +

PAPP-A + β-HCG liber (17)

Trisomie 21 – 96% RD;

Trisomie 18 – 92% DR; trisomie 13, sindrom Turner

100%

DV + TN + PAPP-A + β-HCG liber

(9)

Trisomie 21 – 96% RD cu 2.6% RFP

TN + PAPP-A + β-HCG liber (10) 90% RD cu 5% RFP 85% RD cu 3% RFP

Unghiul FMF + NT + PAPP-A + β-

HCG liber (10)

94% RD cu 5% RFP 92% RD cu 3% RFP

Tabel VI.1. Evaluarea ratei de detecție (RD) și ratei fals-pozitive (RFP) în concordanță cu markerii

ultrasonografici funcționali. (TN = translucența nuchală, ON= os nazal, DV= dusctus venosus, RT=

regurgitare tricuspidiană, unghi FMF = unghi fronto-maxilo-facial)

Evaluarea morfologică a fătului determină o creștere eficienței screening-ului matern (11-13)

reprezentând o țintă demnă de atins al ultrasonografiei în sarcină. Acest lucru este evidențiat ca țintă

primară la 18-20 săptămâni de gestație în ghidurile îngrijirii primare de rutină (14), însă evoluția

tehnice au determinat ca evaluarea de prim trimestru (11-13 săptămâni de sarcină) să se dezvolte de

la nivelul unei investigații care măsura numai translucența nuchală (TN) și lungimea cranio-caudală

(crown-rump-length = CRL) la nivelul în care include o evaluare sumară a anatomiei fetale de la

acest moment, cu intenția declarată de a depista anomaliile majore. Concomitent, evaluarea unor

anomalii precum os nazal absent/hipoecogenic, multiple chisturi de plex choroid, holoprosencefalia,

hygroma chistică, hernia diafragmatică, malformații cardiace, exomphalos/ laparoschizis, arteră

ombilicală unică, megacistis sunt astfel de mare ajutor în depistarea anomaliilor majore, ele

dovedindu-se elemente de mare valoare în depistarea anomaliilor cromozomiale atât în primul cât și

în cel de-al doilea trimestru (11-13). Acest lucru se poate observa în Tabelul VI.2.:

MARKERI MORFOLOGICI

ANOMALII CROMOZOMIALE

RATA DE DETECȚIE (RD)

Arteră ombilicală unică (11)

3.3% fetuși normali

11.4% trisomie 21

77.8% trisomie 18

9.5% alte defecte cromozomiale

Megacystis (19)

Φ=7-14mm

asociat cu 25% cu

defecte cromozomiale

Φ>15mm

Asociat cu 10% defecte

cromozomiale (asociat

întotdeauna cu uropatie

progresivă obstructivă)

Exomphalus (13)

Util în detecția trisomiei 18

Evaluarea de prim trimestru (11-14 săptămâni) – 60%

incidență

Evaluarea de al doilea trimestru – 30% incidență

Neonatal – 15% incidență

Chisturi de plex choroid,

pielectazii și focus-uri cardiace

ecogenice (20)

Util în detecția trisomiei 21

sensibilitate 18%, specificitate 98%, valori predictive

pozitive 13%, și valori predictive negative 98%

Frecvența cardiacă (FHR=fetal

heart rate) (21)

Util în detecția trisomiei 13 și 18

Trisomie 13 și sindrom

Turner prezintă tahicardia

Trisomia 18 și triploidia

prezintă bradicardia

Tabel VI.2. Markeri morfologici utili în detecția anomaliilor cromozomiale

Utilizarea markerilor serici biochimici (β-hCG liber și PAPP-A) + toți markerii

ultrasonografici funcționali (NT+NB+DV+TR+unghi FMF) + markerii morfologici (rata de

probabilitate de existență a unei anomalii specifice) poate crește rata de detecție la un nivel ușor sub

cel al CVS-ului, care are rata de detecție de 99.7% (18), însă fără costurile și complicațiile aferente

unei manevre invazive.

STUDIU 1

Ecografia detaliată morfologică în primul trimestru poate fi eficient realizată, având în vedere

faptul că majoritatea planurilor de investigare a anatomiei fetale au prezentat rate înalte de imagini

satisfăcătoare obținute în timpul screening-ului de prim trimestru. S-au obținut rate reduse la nivelul

parametrilor cu vizualizare dificilă datorită dimensiunilor extrem de reduse, precum septurile

cardiace. Am observat însă o mai bună evaluare a acestora în cadrul investigațiilor indirecte, a

fluxurilor sangvine cardio-vasculare, cu ajutorul Doppler-color (25% vs. 87% pentru emergența

Aortei în modul B respectiv Doppler-color).

Parametrii evaluați în cadrul protocolului de screening detaliat de 11-14 săptămâni reprezintă

o modalitate eficientă de evaluare a sarcinilor, putând fi pus în practică la evaluarea de rutină de

prim trimestru. Datorită obținerii unor valori ridicate la detecția parametrilor evaluați – atât

ultrasonografici funcționali cât și cei morfologici, consider că protocolul detaliat morfologic pentru

o mai bună detecție a anomaliilor cromozomiale fetale este un protocol fezabil. Creșterea

procentului de anomalii detectate a determinat o creștere a procentului de detecție a screening-ului

de prim trimestru și o scădere a rezultatelor fals-pozitive. Acest lucru determină implicit o scădere a

manevrelor invazive și a complicațiilor asociate acestora. Astfel, examinarea morfologică satisface

din punct de vedere al eficienței criteriile de includere în screening-ul prenatal de prim trimestru.

Datorită complicațiilor asociate manevrelor invazive de screening prenatal invaziv am decis

efectuarea unei examinări detaliate de prim trimestru a markerilor morfologici și ultrasonografici

funcționali fetali, capabile să creeze premizele unei evaluări cât mai eficiente. Toate cazurile cu

anomalii genetice detectate pe parcursul acestor studii au prezentat cel puțin o trăsătură anatomică

asociată cu fiecare anomalii cromozomiale și marea majoritate a anomaliilor cromozomiale au fost

asociate cu multiple anomalii ale markerilor morfologici (90.9%). Translucența nuchală a fost cel

mai eficient marker genetic al evaluării ultrasonografice; aspectul anormal a fost evidențiat în

81.8% din cazurile diagnosticate. În aproximativ jumătate din cazuri (45.4%) mai mult de șase

trăsături anatomice considerate în protocolul standard au fost găsite anormale precum și riscul

biochimic era crescut. În cazurile prezentate anterior, tehnicile genetice QF-PCR și MLPA efectuate

după CVS au fost concordante cu diagnosticul prezumtiv morfologic. În cazul acestor paciente am

putut observa un nivel extrem de ridicat al anxietății legat de timpul necesar pentru terminarea

evaluării genetice.

Sunt conștient de faptul că studiul detaliat de screening prenatal de prim trimestru a implicat

un grup de numai 2763 gravide cu descoperirea a numai 11 fetuși cu anomalii cromozomiale și că

este necesar un studiu mai amplu care să dea veridicitate celor descoperite. În ciuda acestui fapt,

luând în considerare toate datele și graficele prezentate, am putea lua în considerare o nouă abordare

a screening-ului prenatal. Astfel, un screening prenatal care ar detecta fetuși cu markerii

ultrasonografici funcționali și morfologici + markerii biochimici cu anormalii evidente să fie

direcționați către terminarea sarcinii (TOP = termination of pregnancy) cu ulterioară investigare a

produsului evacuat prin chiuretaj, fără efectuarea suplimentară a unor manevre invazive cu/fără

complicațiile asociate, fără testare genetică scumpă și fără așteptarea a încă 10-14 zile pentru

sosirea rezultatelor genetice. Cercetarea efectuată în acest domeniu de către echipa din care am

făcut parte a arătat că modalitatea de combinare a markerilor ultrasonografici și biochimici anormali

sunt asociate cu anomalii fetale genetice și este urmată de terminarea sarcinii la cererea cuplurilor.

De asemenea, balanța între efectuarea “standardului de aur” și limitările de ordin financiar a devenit

o problemă importantă în diagnosticul prenatal și în medicină în general. De aceea, credem în

posibilitatea ca terminarea sarcinilor pe baza unor markeri biochimici și ultrasonografici funcționali

și morfologici modificați să fie luată în calcul de către specialiștii în domeniu. Acest lucru ar trebui

să fie luat în considerare mai ales în cazul modificării extreme ale acestor markeri biochimici și

sonografici funcționali și morfologici, în sistemele medicale care au posibilități financiare reduse.

Confirmarea genetică a anomaliilor cromozomiale poate fi efectuată după terminarea sarcinii,

evitând costurile și posibilele complicații ale investigațiilor invazive, stress-ul mental asupra

cuplului/femeii însărcinate până în momentul confirmării genetice, rezultatele neconcludente ale

tehnicii genetice.

STUDIU 2

Din punctul de vedere al serviciilor de screening prenatal, asiguratorii de sănătate și pacienții

sunt puși față în față cu posibilitatea de a alege dintr-o multitudine de teste încorporate în

procedurile de screening. Ghiduri introduse în 2007 (14), au schimbat modul în care pacientul,

medicul și sistemul de sănătate interacționează. În ciuda faptului că medicul explică pe larg toate

modalitățile de screening care se pot efectua pacientului respectiv, pacientul este cel care trebuie să

ia o decizie prin cântărirea beneficiilor și riscurilor pe care le presupun investigațiile invazive sau

non-invazive, investigații care nu sunt întotdeauna înțelese pe deplin. Necesitatea pacientului de a

avea un rezultat cât se poate se sigur asupra riscului de anomalie cromozomială poate determina o

creștere a numărului de proceduri invazive și ulterior a ratei de pierdere fetală mai mare de fetuși

normali (22), care în prezent este considerată a fi la un nivel de 2% pentru CVS și 1.9% pentru

amniocenteză (23). Când utilizăm CVS trebuie luat în considerare și procentul de rezultate fals-

negative care poate fi redus numai prin utilizarea atât a culturilor scurte cât și a celor lungi de

determinare a anomaliilor cromozomiale (24).

Din punctul de vedere al riscurilor asociate manevrelor invazive efectuate în perioada sarcinii,

evaluarea lor a evidențiat o variabilitate destul de mare. Este posibil ca nu toate studiile să fi folosit

aceiași parametri în determinarea lor. În 2002, Muller et al. (25) a evaluat riscul asociat

amniocentezelor pe un grup de studiu de 3472 paciente cu un grup de control de 47004 paciente,

riscul de avort asociat procedurii fiind 0.7%. Studiul FASTER – “First and Second Trimester

Evaluation of Risk”din 2004 (26) condus de Societatea de Medicină Materno-Fetală, a evaluat

riscul de avort asociat procedurii pe un grup de 1605 paciente ce au efectuat amniocenteza de al

doilea trimestru comparativ cu grupul control de 26187 paciente. Rezultatele au arătat un risc foarte

mic asociat procedurii – 0.15%. Acest risc foarte mic se poate datora non-randomizării grupului,

ceea ce reprezintă o sursă importantă de erori (27). În ciuda acestui fapt, un review comprehensiv

efectuate în 2007 a arătat un risc de avort de 1.9% asociat amniocentezei și de 2% asociat CVS (27).

Tabor et al. în 2009 (28) au analizat un grup de 32285 paciente care au efectuat amniocenteza între

1996 – 2006 și a definit avortul post-procedural ca fiind reprezentat de terminarea unei sarcini prin

avort spontan sau deces intra-uterin al fătului înainte de 24 săptămâni de sarcină. În grupul țintă s-a

observat o rată de avorturi spontane de 1.4% (95% CI 1.3-1.5) după amniocenteză și de 1.9% (95%

CI 1.7-2.0). În ciuda faptului că studiile efectuate pe grupuri mari de studiu arată o variabilitate

destul de mare a rezultatelor, este recunoscut și acceptat universal o rată de pierdere de 1% în cazul

amniocentezei (29). Întreruperea spontană a sarcinilor cu anomalii cromozomiale poate influența

rata de pierdere fetală, ținând cont de faptul că acești fetuși prezintă o rată ridicată de moarte

intrauterină (30).

În ceea ce privește abordarea studiului nostru cu privire la reducerea complicațiilor asociate

manevrelor invazive am efectuat un studiu prospectiv în care am evaluat efectele mai multor

protocoale terapeutice profilactice aplicate în cadrul procedurilor invazive de screening prenatal.

Cele mai bune rezultate au fost evidențiate în cadrul protocolului care a utilizat antibioterapie +

tocoliză profilactică cu spitalizare și monitorizare înainte și după procedură la 24 de ore (grupul de

studiu evaluat în cadrul centrului UMF Craiova). Astfel, acesta a prezentat o evoluție ulterioară

mult mai bună comparativ cu celelalte grupuri, având o rată a pierderilor fetale de 0%. În ciuda

faptului ca studiul necesită confirmarea pe un lot de studiu mult mai mare, considerăm că există un

real beneficiu în aplicarea în practica de zi cu zi a acestui protocol profilactic.

STUDIU 3

În ceea ce privește studiul 3, cercetarea efectuată în bazele de date internaționale nu a

evidențiat studii care să urmărească variația lungimii colului uterin secundar unor proceduri

invazive de diagnostic prenatal.

Elementul esențial asociat acestui studiu este reprezentat de protocolul de lucru aplicat la

grupul de studiu pentru reducerea eventualelor complicații care pot apare în urma unei proceduri

invazive. În ciuda faptului ca studiul a fost desfășurat pe un număr redus de paciente, acesta a

evidențiat o reducere mai mică a mediei lungimii cervix-ului în cazul aplicării protocolului față de

grupul de control, o reducere mai redusă a mediei lungimii colului în cazul manevrelor invazive

care penetrează placenta și nu au existat avorturi spontane în nici-unul din grupurile evaluate.

Rezultatele prezentate au demonstrat faptul că protocolul terapeutic profilactic propus în cadrul

UMF Craiova (antibiotic profilactic + tocolitic și monitorizare suplimentară la 24 de ore) este un

protocol viabil, dovedindu-și eficiența în cadrul procedurilor invazive de diagnostic genetic

prenatal.

CONCLUZII

1. Protocolul de screening detaliat a arătat necesitatea includerii markerilor morfologici în

cadrul screening-ului ecografic de prim trimestru, aceștia determinând o detecție

superioară a anomaliilor genetice

2. În cazul aplicării protocolului ecografic și biochimic se pot depista anomaliile genetice

majore incompatibile cu viața care impun întreruperea sarcinii fără efectuarea de manevre

invazive pentru evaluarea genetică. Evaluarea genetică urmează a fi făcută din produsul

biologic rezultat. Acest lucru poate determina o scădere a numărului de proceduri invazive

de diagnostic prenatal și indirect a complicațiilor asociate acestora.

3. Pacientele care la screening-ul de prim trimestru nu prezintă certitudinea unui pronostic

sever incompatibil cu viața vor efectua manevrele invazive (CVS sau amniocenteză)

pentru un rezultat definitiv.

4. Folosirea mai multor protocoale profilactice a putut evidenția o imagine mai clară a

eficienței lor în cadrul posibilelor complicații asociate manevrelor invazive

5. Cel mai eficient protocol profilactic de scădere a riscului de complicații asociate

manevrelor invazive de diagnostic prenatal a fost reprezentat de cel ce a inclus

antibioterapie și tocoliză profilactică cu monitorizare ulterioară în cadrul spitalului

(protocolul profilactic aplicat în cadrul grupului evaluat la UMF Craiova)

6. Complicațiilor asociate manevrelor invazive de screening pot fi evaluate în mod eficient

utilizând ca parametru lungimea colului măsurată înainte și după efectuarea procedurii. De

asemenea, evaluarea lungimii colului poate da indicația de continuare a tocolizei în scopul

prevenirii unui avort spontan asociat manevrei invazive.

complicaŢiilor manevrelor invazive În sarcinĂ asupra profilaxiei complicatiilor... · pentru a...

Documents