comparación de nrti combinaciones cbv versus tdf + ftc –estudio 934 abc/3tc versus tdf/ftc...

Comparación de NRTI combinaciones

CBV versus TDF + FTC– Estudio 934

ABC/3TC versus TDF/FTC– Estudio HEAT– Estudio ACTG A5202– Estudio ASSERT

Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC Estudio de equivalencia multicéntrico, randomizado, ciego en 1,858 pacientes

infectados por HIV-1 Comparación de actividad antiviral, seguridad y tolerabilidad de ABC/3TC y

TDF/FTC, dados con EFV o ATV/r Revisión parcial programada por el DSMB del NIAID: eficacia virológica inferior de

ABC/3TC en pacientes con HIV RNA > 100,000 c/mL en el cribado Reporte de datos de los 797 pacientes con HIV RNA > 100,000 c/mL en el cribado Criterios de inclusión: infección por HIV-1, > 16 años, < 7 días de terapia

antirretroviral previa, valores de laboratorio aceptables

Diseño: estudio randomizado, parcialmente ciego comparando 4 regímenes de una vez al día para el tratamiento inicial de la infección por HIV-1:– EFV 600 mg o ATV/r 300/100 mg, en combinación con ABC/3TC o TDF/FTC

(doble ciego para los INTR)– Randomización estratificada según cribado de HIV RNA (> o < 100,000 c/mL)– La duración planeada del estudio fue 96 semanas después de enrolar al último

paciente– Se requirió test de resistencia genotípico en pacientes con adquisición reciente

de HIV-1– El testeo de HLA-B*5701 fue permitido pero no requerido

Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40A5202

Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC

Punto final primario de eficacia: tiempo hasta fallo virológico (HIV RNA > 1,000 c/mL confirmada en o después de S16 y antes de S24, o > 200 c/mL en o después de S24)

Hipótesis primarias:– Equivalencia de ABC/3TC y TDF/FTC (para cada régimen con ATV/r y EFV)– Equivalencia de ATV/r y EFV (para cada régimen de INTR)– Equivalencia si el IC 95% de dos colas de la razón de riesgo estaba entre 0.71 y

1.40 (poder de 89.8%)– Reglas preespecificadas de terminación temprana si se verificaba inferioridad en la

revisión anual de eficacia por el DSMB Análisis de eficacia por ITT, estratificado de acuerdo a HIV RNA de cribado Estimación de Kaplan-Meier de tiempo-hasta el-evento, con comparación por

pruebas de rango logarítmico de dos colas. Razones de riesgo estimadas por modelos de Cox

Punto final primario de seguridad: tiempo hasta el primer signo o síntoma grado 3 o 4, o alteración de laboratorio al menos 1 grado mayor que el basal (excepto creatina kinasa o bilirrubina indirecta aislada) mientras está en el tratamiento asignado aleatoriamente

Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40

Análisis estadístico

A5202

ABC/3TCn = 398

TDF/FTCn = 399

Totaln = 797

Mediana de edad, años 38 40 39

Mujeres 17% 14% 15%

Raza Blanca/Negra/Otra 43% / 28% / 30% 51% / 24% / 25% 47% / 26% / 27%

Historia de SIDA 26% 22% 24%

HIV RNA, log10 c/mL, mediana (RIC) * 5.0 (4.7–5.6) 5.0 (4.7–5.6) 5.0 (4.7–5.6)

HIV RNA > 100,000 c/mL HIV RNA 50,000–99,999 c/mL

49%30%

50%27%

50%28%

Recuento de CD4 /mm3, mediana (RIC) ** 138 (36–282) 146 (45–294) 145 (41–285)

CD4 < 200/mm3

CD4 < 50/mm3

61%31%

58%28%

59%30%

HBsAg+ o HCV Ab+ 9% 8% 8%

Testeo con genotipo en el cribado 44% 42% 43%

Características basales de pacientes con cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL

* Media geométrica de las visitas de cribado y entrada; ** Media de las visitas de cribado y entrada

Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL)

Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40A5202


– Mediana de seguimiento = 60 semanas

– Suspensión: 10% = 41 pacientesen ABC/3TC y 38 en TDF/FTC

– Riesgo de subsecuente fallo virológico entre 448 pacientes con > 2 HIV RNA < 50 c/mL consecutivas = 12 en grupo ABC/3TC vs 9 en grupo TDF/FTC (p = 0.25)

– Mediana de aumento de CD4/mm3 en S48: 194 (ABC/3TC) vs 199 (TDF/FTC)

Fallo virológico temprano y tardío de acuerdo al criterio definido por protocolo por grupo de tratamiento

ABC/3TCn = 57

TDF/FTCn = 26

HIV RNA > 1,000 c/mL en S16 a < S24 sin nivel previo < 200 c/mL 19 9

HIV RNA > 200 c/mL en o después de S24 sin nivel previo < 200 c/mL 9 2

HIV RNA > 200 c/mL en o después de S24 con nivel previo < 200 c/mL 29 15

Semanas desde la randomización

p < 0.001, test de rango logarítmico

Razón de riesgo : 2.33 (IC 95%: 1.46-3.72)

0 4 16 24 36 48 60 72 84 96 1080

20

40

60

80

100 TDF/FTC (26 eventos)

ABC/3TC (57 eventos)

398 363 313 267 222 188 137 87 49 20399 361 321 284 236 204 160 104 65 23

ABC/3TCTDF/FTC

No. en riesgo

Pro

ba

bili

da

d

de

no

fa

llo v

iroló

gic

o (

%)

Tiempo hasta el fallo virológico

Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40A5202


p < 0.001, test de rango logarítmicoRazón de riesgo: 1.87 (95% CI: 1.38-2.54)

0 4 16 24 36 48 60 72 84 96 1080

20

40

60

80

100

TDF/FTC (68 eventos)


396 341 290 247 206 173 124 78 46 19397 355 316 281 235 204 158 101 63 21

ABC/3TCTDF/FTC

No. en riesgo

Pro

bab

ilid

ad

de

no

fal

lo d

el r

égim

en (

%)

Tiempo hasta el fallo del régimen*

Semanas desde la dispensación del tratamiento

p < 0.001, test de rango logarítmicoRazón de riesgo: 1.89 (95% CI: 1.43-2.50)

0 4 16 24 36 48 60 72 84 96 1080

20

40

60

80

100

TDF/FTC (78 eventos)


397 258 219 177 148 118 82 49 27 5397 299 272 233 188 156 112 71 35 12

ABC/3TCTDF/FTC

No. en riesgo

Pro

bab

ilid

ad d

e n

o e

ven

tos

de

seg

uri

dad

pri

mar

ios

(%

)

Tiempo hasta el punto final de seguridad

Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40A5202

* Fallo del régimen: fallo virológico o modificación de INTR (tiempo hasta el primer evento)* Fallo del régimen: fallo virológico o modificación de INTR (tiempo hasta el primer evento)


0 4 16 24 36 48 60 72 84 96 1080

20

40

60

80

100


p = 0.20, test chi-cuadrado en semana 48

TDF/FTC

ABC/3TC

388 357 324 293 245 212 163 114 59

393 352 325 285 244 211 169 109 69

ABC/3TC

TDF/FTC

No. con valor de RNA

Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40A5202

% de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL *

*Análisis ITT comprendiendo a todos los pacientes, independiente de suspensión previa de INTR o fallo virológico Este análisis representa el éxito agregado de la terapia inicial (asignada aleatoriamente) y subsecuente*Análisis ITT comprendiendo a todos los pacientes, independiente de suspensión previa de INTR o fallo virológico Este análisis representa el éxito agregado de la terapia inicial (asignada aleatoriamente) y subsecuente


Subgrupo Eventos por 100 persona-año

Razón de riesgo (IC 95%) p para interacción

Global 57/398 (14.82) 26/399 (6.34) 2.33 (1.46–3.72) < 0.001

Sexo 0.04

Hombres 50/331 (15.41) 18/345 (5.24) 3.00 (1.74–5.17)

Mujeres 7/67 (11.63) 8/54 (11.97) 0.85 (0.30–2.39)

Edad 0.07

30 a 3.24 (1.73–6.08)

40 a 2.08 (1.28–3.39)

Raza o grupo étnico 0.55

Blanca 18/170 (10.33) 8/202 (3.63) 2.82 (1.22–6.53)

Negra 26/112 (26.71) 12/94 (13.93) 1.94 (0.96–3.90)

Hispanica 9/103 (8.87) 6/93 (6.59) 1.35 (0.48–3.83)

HIV-1 RNA 0.20

5.5 log10 c/mL 2.64 (1.58–4.40)

6.0 log10 c/mL 3.39 (1.60–7.22)

Recuento de CD4 0.007

50 células/mm3 3.54 (1.97–6.36)

200 células/mm3 1.68 (0.98–2.88)

Testeado con genotipo en el cribado 0.02

Sí 22/175 (14.05) 3/166 (1.99) 7.21 (2.15–24.2)

No 35/223 (15.35) 23/233 (8.88) 1.71 (1.00–2.91)

0.04 1 25

ABC/3TC mejor TDF/FTC mejor

Efecto estimado de ABC/3TC (n = 398) vs TDF/FTC (n = 399) en el riesgo de fallo virológico

A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40


ABC/3TCn = 397

TDF/FTCn = 397

Cualquier alteración de lab. o eventos adverso clínico, n (%) 130 (33) 78 (20)Anomalía metabólica, n (%) 41 (10) 11 (3)Elevación de triglicéridos, n 15 3Elevación de colesterol total, n 20 2Elevación de LDL-colesterol, n 13 4ALT, n 7 5AST, n 12 4Diarrea o heces sueltas, n 7 7Náusea o vómitos, n 3 3Signos o síntomas generales, n (%) 58 (15) 38 (10) Dolor o malestar, n 24 14 Rash, n 8 8 Prurito, n 9 2 Fiebre, n 10 8 Astenia, n 6 10 Cefalea, n 8 6

Signos o síntomas grado 3 o 4 o alteración de laboratorio al menos 1 grado mayor que el grado basal, durante el régimen inicial

A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40



ABC/3TC TDF/FTC pMediana de cambio en lípidos en ayunas lípidos en S48 (mg/dL)

Colesterol total + 34 + 26 < 0.001

HDL-colesterol + 9 + 7 0.05

Triglicéridos + 25 + 3 0.001

Cociente de colesterol total sobre HDL-colesterol - 0,2 - 0,2 0.5

Sospecha de RHS relacionada a droga en estudio, n (%) 27 *, ** (7%) 27 ** (7%)

Falla renal, n 2 2

Mediana de cambio en aclaramiento de creatinina calculado en S48 (mL/min) + 4 + 2 0.10

Infarto de miocardio, n 0 0

Fracturas óseas, n 7 10

Eventos SIDA, n (%) 26 (7%) 17 (4%)

Cánceres relacionados a HIV, n 8 4

* 1 muerte después de reiniciar medicación en estudio conteniendo ABC** Fallo virológico subsecuente en pacientes con RHS sospechada = 4 en grupo ABC/3TC, 3 en grupo TDF/FTC

Eventos clínicos y de laboratorio seleccionados

A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40

Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Resumen – Conclusiones

– Para tratamiento inicial de infección por HIV-1, pacientes con carga viral > 100,000 c/mL cuyo régimen contiene TDF/FTC en comparación con ABC/3TC fueron significativamente menos propensos a:

• experimentar fallo virológico: se observó superioridad de TDF/FTC en resultados virológicos a lo largo de la duración del estudio y en múltiples análisis de sensibilidad

• experimentar fallo de tolerabilidad– Posible explicación: ABC/3TC es menos potente que TDF/FTC– Diferencia en fallo virológico entre INTR significativamente incrementada

con a un recuento de CD4 menor– Las diferencias en fallo virológico persistieron después de ajustar por múltiples

covariables– La ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad sospechadas no influenciaron los

resultados del estudio: igual número en ambos grupos, fallo virológico infrecuente– Importantes implicancias para la práctica clínica de este estudio prospectivo,

randomizado, doble ciego• pacientes con alta CV tienen un riesgo de fallo virológico del doble con ABC/3TC en

comparación con TDF/FTC• Las guías de tratamiento recomiendan considerar los resultados de este estudio al

seleccionar INTR para terapia antirretroviral de primera línea en pacientes con alta HIV RNA

A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:2230-40

ABC/3TC TDF/FTCTotal

n = 1,857EFVn = 465

ATV/rn = 463

EFVn = 464

ATV/rn = 465

Mediana de edad, años 37 38 39 39 38

Mujeres 21% 16 % 15% 17% 17%

Historia de SIDA 19% 18 % 15% 15% 17%

HIV RNA (log10 c/ml), mediana 4.7 4.6 4.7 4.7 4.7

Recuento de células CD4 (/mm3), mediana

225 236 234 224 230

HCV Ab+ 6% 7% 9% 7% 7%

Genotipo en el cribado 43% 48% 47% 40% 45%

Características de los pacientes en el cribado

Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB

Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes)

Resultados en los 797 pacientes con cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL : – Al momento de la acción de DSMB, el tiempo hasta el fallo virológico fue significativamente

menor con ABC/3TC en comparación con TDF/FTC, independientemente de la 3ª droga • [HR (IC 95%)]: 2.33 (1.46-3.72) (Sax PE, NEJM 2009;361:2230-40)• con EFV: 2.46 (1.20-5.05)• con ATV/r: 2.22 (1.19-4.14)

A5202 HR: razón de riesgo

HR (IC 95%)Probabilidad

de ausencia de fallo virológico en S96

Cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml (n = 1,060)

ABC/3TC vs TDF/FTC (+ ATV/r) 1.26 (0.76-2.05) 88.3% vs 90.3%

ABC/3TC vs TDF/FTC (+ EFV) 1.23 (0.77-1.96) 87.4% vs 89.2%

Global, todos los pacientes (n = 1,857)

ATV/r vs EFV (+ ABC/3TC) 1.13 (0.82-1.56) 83.4% vs 85.3%

ATV/r vs EFV (+ TDF/FTC) 1.01 (0.70-1.46) 89% vs 89.8%


En pacientes con cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml, ABC/3TC y TDF/FTC tienen similar tiempo hasta el fallo virológico, con ATV/r y EFV

En forma global, ATV/r y EFV tienen similar tiempo hasta el fallo virológico, con ambos INTR

A5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB

Tiempo hasta el fallo virológicoTiempo hasta el fallo virológico

Tiempo hasta el punto final primario

de seguridad (eventos grado 3-4)

Tiempo hasta el punto final de tolerabilidad

(modificación de régimen randomizado originalmente)

HR (IC 95%) p HR (IC 95%) pCribado de HIV RNA < 100,000 c/ml (n = 1,060)

ABC/3TC vs TDF/FTC + ATV/r 1.13

(0.83 - 1.54)0.44

1.43 (1.06 - 1.92)

0.018

ABC/3TC vs TDF/FTC + EFV1.38

(1.03 - 1.85)0.03

1.48 (1.12 - 1.95)

0.005

Global, todos los pacientes (n = 1,857)

ATV/r vs EFV + ABC/3TC 0.81

(0.66 - 1.00)0.05

0.69(0.55 - 0.86)

0.0008

ATV/r vs EFV + TDF/FTC 0.91

(0.72 - 1.15)0.44

0.84(0.66 - 1.07)

0.17


A5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB

Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC Resultados finales (cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml)

En pacientes con cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml: ABC/3TC comparado con TDF/FTC– Similar tiempo hasta el fallo virológico con ATV/r y EFV

– Menor tiempo hasta eventos de seguridad con EFV– Menor tiempo hasta modificación con ATV/r y EFV (diferencia

impulsada por reacciones de hipersensibilidad sospechadas en ramas

de ABC/3TC)

– Mayor aumento de CD4 con EFV– Mayor aumento de colesterol total, LDL- y HDL-colesterol con

ambos ATV/r y EFV; mayor aumento de triglicéridos con ATV/r– Aumento (ABC/3TC) versus reducción modesta (TDF/FTC)

en el aclaramiento de creatinina con ATV/r

Daar ES, CROI 2010, Abs. 59LBA5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB

Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r – Resultados finales (todos los pacientes)

ATV/r comparado con EFV (todos los pacientes)– Similar tiempo hasta el fallo virológico con ambos INTR

• Límite pre-especificado de equivalencia en HR no fue cumplido, ya que la tasa de eventos observados en S96 eventos fue menor que proyectada (~15% vs 32%)

• Diferencia e IC para probabilidad de estar libre de fallo en S96 estuvieron dentro del criterio + 10% criterio comúnmente usado para definir equivalencia (análisis post hoc)

– Mayor tiempo hasta eventos de seguridad y hasta modificación de la 3ª droga con ABC/3TC

– Entre los fallos virológicos hubo menos resistencia con ambos INTR– Mayor aumento de CD4 con TDF/FTC– Menores aumentos de colesterol total, LDL- y HDL-colesterol con

ambos INTR– Modesta reducción del aclaramiento de creatinina con TDF/FTC vs

aumento con ABC/3TCDaar ES, CROI 2010, Abs. 59LBA5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB

comparación de nrti combinaciones cbv versus tdf + ftc –estudio 934 abc/3tc versus tdf/ftc...

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