medellin, 1 de julio del 2017 - fai.org.co · taf/ftc abc/3tc evg/cobi tdf/ftc efv tdf/ftc ± yes...

José Luis BlancoServicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Clinic. Barcelona

Simplificación de la terapia antirretroviral

Medellin, 1 de Julio del 2017

Presenter Disclosure Information

– Research Support: ViiV, BMS, MSD, Jansen

– Speaker’s Bureau: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Merck,Jansen, ViiV Healthcare, Stendhal

– Advisory Panel: Gilead, Stendhal, Gador,Jansens, ViiV

Agenda

• Simplificación: concepto y guías

• Estrategias de simplificación:

– En número de fármacos

• 1DR

• 2DR

– En número de comprimidos: STR

• STRs positioning in Guidelines (US/EU)

• STRs in Simplification Strategies

• Conclusiones

Tratados?

No

Sí

Situación

Naive

CV indetectableAño 2000-07

Hoy

Simplificación del TARV: un reto actual

70%

30% 30%

30%

40%

Sí 95%

5%

0%

GeSIDA: Circunstancias que obligan a cambiar el TAR eficaz

El cambio proactivo es obligado cuando evidencias sólidas avalan que el paciente tiene más riesgo de presentar un efecto adverso grave o irrecuperable si se mantiene el TAR actual que si se cambia. Un ejemplo paradigmático es la lipoatrofiacausada por los análogos de nucleósidos timidínicos.

El cambio reactivo es obligado si el efecto adverso va a desaparecer tras el cambio de TAR, como por ejemplo los efectos adversos del SNC causados por EFV.

Los efectos adversos que ocasionan el cambio precoz del TAR inicial en un paciente naive son de tal intensidad que el cambio se realiza frecuentemente antes de haberse alcanzado la supresión de la replicación viral. Es obvio que si un paciente tiene la carga viral suprimida es porque es capaz de continuar tomando la pauta prescrita. El clínico no debe olvidar que en ocasiones ese nivel de adherencia se consigue gracias a un sobresfuerzo del paciente, que es capaz de sobrellevar efectos adversos que pueden ser erróneamente entendidos como inevitables. El médico no debe asumir que un TAR es óptimo para su paciente sólo porque la carga viral está suprimida. Este comité recomienda que en todas las revisiones el clínico pregunte con detalle sobre el esfuerzo que necesita el paciente para adherirse al TAR pautado.

Documento de consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2016). Disponible en: http://www.gesida-seimc.org/guias_clinicas.php?mn_MP=406&mn_MS=407. Acceso: 08/16

http://www.gesida-seimc.org/guias_clinicas.php?mn_MP=406&mn_MS=407

GeSIDA: Motivos para cambiar un TAR eficaz

Existen muchos motivos para cambiar un TAR eficaz: intolerancia, toxicidad, nuevas comorbilidades, interacciones farmacológicas, disminución del número de pastillas o dosis diarias, requerimientos dietéticos, embarazo y coste del propio TAR. El cambio puede ser proactivo cuando se realiza preventivamente o reactivo cuando el régimen actual ha dejado de ser el ideal para el paciente debido a alguno de los motivos reseñados.

Recomendaciones

El cambio desde un pauta con dos ITIAN más un IP/r a dos ITIAN más un ITINN, INI o ATV no potenciado con ritonavir solo debe hacerse si se puede garantizar la actividad antiviral de los dos ITIAN y la del tercer fármaco acompañante (A-I). Sin olvidar que el objetivo prioritario es mantener la supresión virológica, el clínico debe realizar una evaluación minuciosa del perfil de toxicidades, interacciones, restricciones dietéticas y actividad sobre el VHB (si fuera necesario) del nuevo régimen.

Documento de consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2016). Disponible en: http://www.gesida-seimc.org/guias_clinicas.php?mn_MP=406&mn_MS=407. Acceso: 08/16

El objetivo del cambio del TAR es mantener la supresión virológica y optimizar el TAR de acuerdo a las características y la preferencia del

paciente.

http://www.gesida-seimc.org/guias_clinicas.php?mn_MP=406&mn_MS=407

Fármaco(s) que SALEN:

Reversibilidad del problema

Papel en la eficacia de la pauta

Fármaco(s) que ENTRAN:

Riesgo de nueva toxicidad

Previsión de eficacia

TARVa cambiar

TARVcambiado

Aspectos a considerar en el switch del TARV

Switch Studies

1st line ART

No VF/GRM

VF/GRM2nd line ART

3rd line ART

VL< 37 Copies/mL

Switch ART

VF/GRM

Agenda




• 1DR

• 2DR


• STRs positioning in Guidelines (US/EU vs LATAM)


• Conclusions

10

2005

…

2008

…

2010

…

2014

2015

LPV/r vs LPV/r + 2 NRTIs(OK Pilot)

LPV/r vs LPV/r + 2 NRTIs(OK 04)

-5.7%

DRV/r vs DRV/r + 2NRTis (MONET)

-1.6%

DRV/r vs DRV/r + 2NRTis(PROTEA)

-8.7%bPI vs2 NRTIs + 3rd drug

(PIVOT) -1.4%

ATV/r vs ATV/r + 2 NRTIs (MODAT)

-12%

2016

Simple ART

bPI

Arribas JR et al. JAIDS 2009; 51:147–152. Pulido F et al. AIDS 2008; 22:F1–9. Arribas JR et al. AIDS 2010; 24:223–230. Castagna A et al. AIDS 2014; 28:2269–2279. Antinori A et al. AIDS 2015; 29:1811–1820. Paton NI et al. The Lancet HIV 2015; 2:e417–26. van Lunzen et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 71:538–543. Pett SL et al. Clin Infect Dis 2016; 63:122–132.

REDUCED DRUG REGIMENS REGIMENS IN SUPPRESSEDDifference in % without primary endpoint (reduced regimen minus triple regimen)

😀😰

Courtesy JR Arribas

12

2015

2016

ATV/r + 3TC vsATV/r + 2 NRTIs(SALT, ATLAS)

+1%, +9.8%

DRV/r + 3TC VsDRV/r + 2NRTIs (DUAL)

-4%

bPI+ 3TC (1053 patients in 4 RCT)

Simple ART

Di Giambenedetto et al. J Antimicrob Chemother. 2017 Jan 15. pii: dkw557. doi: 10.1093/jac/dkw557. Arribas JR, et al. The Lancet Infectious Diseases 2015;15(7):785–92. Pérez-Molina JA et al. The Lancet Infectious Diseases 2015; 15:775–784.Pulido F et al. HIV13, 2016 Glasgow, abstract O331

LPV/r + 3TC vsLPV/r + 2NRTIs(OLE)

+1%

REDUCED DRUG REGIMENS REGIMENS IN SUPPRESSEDDifference in % without primary endpoint (reduced regimen minus triple regimen)

�

Courtesy JR Arribas

Efficacy of PI/r + 3TC in switch

JR Arribas. HIV Drug Therapy Glasgow 2016. #O331. JR Arribas. Lancet Infect Dis 2015; 15: 785–92. JA Perez-Molina. Lancet Infect Dis 2015. S Giambenedetto. EACS 2015, Barcelona. #BPD1/6.

Courtesy JM Libre

15

Early switch phasea

DTG +

RPV

(n=513)

n (%)

CAR

(n=511)

n (%)

Any AE 395 (77) 364 (71)

AEs occurring in ≥5% of

subjects in either group

Nasopharyngitis

Headache

Upper respiratory tract

infection

Diarrhea

Back pain

49 (10)

41 (8)

24 (5)

32 (6)

15 (3)

50 (10)

23 (5)

37 (7)

27 (5)

31 (6)

Any Serious AEs1 27 (5) 21 (4)

Drug-related AEs

Grades 1-2

Grades 3-4

89 (17)

8 (2)

8 (2)

1 (<1)

AEs leading to withdrawal

from the study

CNS AEs leading to

withdrawal

21 (4)

9 (2)

3 (<1)

1 (<1)

Source: Pulido F, et al. HIV Glasgow; 23-26 October 2016; Glasgow, UK; Abst. O331.

DUAL Study: switch to DRV/r + 3TC

Avettand-Fènoël V et al, CMR 2016

19Lombardi F, et al, JAC 2017

20

ISTI + RPV

Simple ART

2016

2017

CAB + RPV vsCAB + ABC/3TC(LATTE-2)8w: +2.9%4w: +2.0%

CAB + RPV 4w vsABC/3TC/DTG

(FLAIR)2NRTIs + 3rd drug

(ATLAS)

…2014

2015

CAB + RPV vs2NRTIs + EFV (LATTE)

-1%

DUAL THERAPY IN SUPPRESSED. SIMPLICITY 2.0 Difference in rates of

supression at 48 weeks (reduced regimen minus triple regimen)

Margolis DA et al. The Lancet Infectious Diseases 2015; 15:1145–1155. Margolis DA et al. AIDS 2016; Durban, South Africa. Abstract THAB0206LB. NCT02938520. NCT02951052

ORAL

LONG ACTING

DTG + RPV vs2NRTIs + 3rd drug

(SWORD, #44LB)

Courtesy JR Arribas

21

2016

2017

…

DTG + 3TC

DTG + 3TC(ACTG 5353)vs DTG + TDF/FTC (GEMINI)

Simple ART

2015

DTG + 3TC(Paddle)

Cahn P, et al. AIDS 2016; Durban, South Africa; July 18-22, 2016; Abst. FARB0104LB. Joly I CROI 2017 #458. NCT02582684. NCT02263326. NCT02831673. NCT02831764.

DTG + 3TC(LAMIDOL #458) 1/103 @wk 24

DUAL THERAPY WITH INSTI+ 3TC IN NAÏVE & SUPPRESSED. SIMPLICITY 2.0

NAÏVE

SUPPRESSED

DTG + 3TC vs 2NRTIs + 3rd drug (ASPIRE)vs TAF-based regimens (TANGO)DOLAM: DTG+3TC vs TT

RAL + 3TC

RAL + 3TC(RALAM- EACS?)0/75 (w48)

Adaptaed and Courtesy JR Arribas

Confirmed Virologic Withdrawals

Llibre et al. CROI 2017; Seattle, WA. Abstract 2421.

Early switch phasea

DTG + RPV

n=513

n (%)

CAR

n=511

n (%)

Confirmed Virologic Withdrawal (CVW)b 2 (<1) 2 (<1)

aData pooled across SWORD-1 and SWORD-2. bCVW – Current “retest” HIV-1 RNA ≥200 c/mL, prior ≥50 c/mL.

• One subject on DTG + RPV meeting virologic withdrawal criteria had identified

an NNRTI resistance–associated mutation (K101K/E)

• No INI resistance–associated mutations were identified

SWORD-1 and SWORD-2 Phase III Study Design

DTG + RPV (N=513)

Day 1

Screening

Week 148

Identically designed, randomized, multicenter, open-label, parallel-group, non-inferiority

studies

CAR (N=511)

DTG + RPV

VL <50 c/mL

on INI, NNRTI,

or PI + 2 NRTIs

1:1

DTG + RPV

Week 52

Early switch phase Late switch phase Continuation phase

23

PADDLE: DTG + 3TC (NAÏVE)

Cahn P, et al. AIDS 2016; Durban, South Africa; July 18-22, 2016; Abst. FARB0104LB.

# SCR BSL DAY 4 DAY 7 W.2 W.3 W.4 W.6 W.8 W.12 W.24 W.36 W.48

1 5.584 10.909 383 101 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

2 8.887 10.233 318 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

3 67.335 151.569 1.565 1.178 97 53 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

4 99.291 148.370 3.303 432 178 55 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

5 34.362 20.544 1.292 570 107 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

6 16.024 14.499 1.634 162 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

7 37.604 18.597 819 61 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

8 25.071 24.368 1.377 Not done 105 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

9 14.707 10.832 516 202 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 SAE

10 10.679 7.978 318 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

11 50.089 273.676 68.129 3.880 784 290 288 147 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

12 13.508 64.103 3.296 135 351 84 67 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

13 28.093 33.829 26.343 539 61 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

14 15.348 15.151 791 198 < 50 61 64 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

15 23.185 23.500 4.217 192 < 50 < 50 < 50 Not done < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

16 11.377 3.910 97 143 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

17 39.100 25.828 1.970 460 52 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

18 60.771 73.069 2.174 692 156 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

19 82.803 106.320 2.902 897 168 76 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 PDVF

20 5.190 7.368 147 56 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

Simple ART

Agenda




• 1DR

• 2DR


• STRs positioning in Guidelines (US/EU vs LATAM)


• Conclusions

CID, 2009

EVG/COBI DTG

N pills/day

Take with food

yes ±

Package insert: Atripla, Eviplera/Complera, Isentress, Stribild, Tivicay, Genvoya

STRs

TAF/FTC ABC/3TC

EVG/COBI

TDF/FTC

EFV

TDF/FTC

yes±

Brand name

RPV

TDF/FTC

yes

ATRIPLA TRIUMEQGENVOYASTRIBILDEVIPLERA/COMPLERA

TAF/FTC

ODFESEY

TAF/FTC/RPV

DESCOVY

Reasons for choosing STRs

1. General WHO recommendation

2. Common sense!

1. Improving adherence

2. Improving QOL

3. Preference of patients

4. Hospitalisation risk

5. Lower selection of resistance

JAIDS, 2009;51:163–174.

BMJ, 2013

AIDS. 2014 Nov 13;28(17):2531-9

Agenda




• 1DR

• 2DR




• Conclusions

Regimens “accepted” in switch in ART Guidelines (May 2017)

EACS Oct’16 1 DHHS July’16 2 IAS-USA July’16 3 GESIDA/PNS ’17 4

DTG + ABC/3TC A PI/r may be switched to ATV400, an

NNRTI, or an INI if full activity of the 2 NRTIs can be guaranteed

Some examples of between-class switch strategies are replacing a

boosted PI or an NNRTI with an

INSTI

AI

DTG + TDF/FTC

RAL + TDF/FTC AI

RAL + ABC/3TC AI

EVG/C/FTC/TDF(TAF) AI

DTG/RPV * ? ? ? ?

CAB LA + RPV LA *# ? ? ? ?

EFV/TDF/FTC BI

RPV/TDF/FTC AI (or TAF)

ATV400 + ABC/3TC AI

LPV/r + 3TC AI

ATV/r + 3TC AI

DRV/r + 3TC AI

1. EACS Guidelines, version 8.1, Oct 2016. Available at: http://www.eacsociety.org/. 2. DHHS Panel. Available at: https://aidsinfo.nih.gov/guidelines . 3. JAMA 2016;316(2):191-210. 4. GESIDA/PNS. Available in: http://www.gesida-seimc.org

* RPV only approved in naives. # CAB not licensed yet.

Courtesy J.M Llibre

http://www.eacsociety.org/

https://aidsinfo.nih.gov/guidelines

http://www.gesida-seimc.org

Agenda




• 1DR

• 2DR




• Conclusiones

GS 264-111

Study design

37

Phase 2b, open-label, multiCentre, 48-week study of immediate switch from EFV/FTC/TDF to RPV/FTC/TDF in stable, virologically controlled subjects

Stable EFV/FTC/TDF for ≥3 mosVL <50 c/mL for ≥8 wks

Switch due to EFV intolerance No resistance to study drugs (N=50)

Primary endpoint: HIV-1 RNA <50c/mL at week 12 after switching

Secondary endpoints: Safety and tolerability of RPV/FTC/TDF STR over 24 & 48 wks

HIV-1 RNA <50 c/mL at week 24 and week 48 post-switch

Pharmacokinetics of RPV after switching from EFV

Pre-dose PK samples obtained: Wks 1, 2, 4, 6, 8, and 12

Cohen C, et al. EACS 2011. Belgrade, Serbia. Oral LB #PS10/4Mills A, et al. BHIVA 2012. Birmingham, UK. #P186

RPV/FTC/TDF STREFV/FTC/TDF STR

‡

12week

24week

48week

95% CI for Difference

12%

0.4 13.7

Favors

PI + RTV + FTC/TDF

6.7

Favors

E/C/F/TDF

0 -12%

Pe

rce

nta

ge

of

Su

bje

cts

(%

)

94%

<1%6%

87%

1%

12%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Virologic Success

W48

Virologic Failure

W48

No Virologic Data

W48

E/C/F/TDF (n=290) PI + RTV + FTC/TDF (n=139)

Prespecified sequential testing

Statistical superiority

(p = 0.025)CD4 Cell Count (cells/mm3)

Baseline

(mean)

ΔWeek 48

(mean)

P-value

(Δ W48 - BL)

E/C/F/TDF 603 +40 <0.001

PI + RTV + FTC/TDF 625 +32 =0.025

STRATEGY - PI

Primary Endpoint: HIV-1 RNA < 50 c/mL

Full analysis set excluded subjects with protocol-prohibited mutations on historical genotype and those not on PI at randomization.

No subject met the protocol defined criteria* for

treatment-emergent resistance testing with virologic rebound ≥400 c/mL

CROI 2014, 551LB. Lancet ID 2014; 14(7): 581-9.

Switching to TRIUMEQ® (STRIVING)

Switch Studies

1st line ART

No VF/GRM

VF/GRM2nd line ART

3rd line ART

VL< 37 Copies/mL

Switch ART

VF/GRM

Switch en paciente con multifracaso

Paciente VIH con múltiples FV y resistencias

TARV: 2 AN+ 1IP+ETR+INSTIVL< 37 Copies/mL

Simplificación posible?

…pero multiples pastillas bid...

Conclusiones

• La simplificación/cambio del TARV tiene que tener como objetivo una mejora sin perder EN NINGUN CASO el buen control virológico.

• La simplificación a un IP/p en monoterapia, no ha demostrado la no inferioridad frente a terapia triple si bien el fracaso es excepcional que seleccione resistencias.

• La simplificación a un doble régimen con IP/p+3TC ha demostrado resultados muy prometedores. Otras simplificaciones a 2DRs están aún por ser bien. Evaluadas.

• La mayoría de los regimes preferentes en las guías “occidentales” son STR.

• Hasta la fecha las únicas pautas que ha demostrado SUPERIORIDAD en la estrategia de switch/simplficación es la de STRIBILD®

medellin, 1 de julio del 2017 - fai.org.co · taf/ftc abc/3tc evg/cobi tdf/ftc efv tdf/ftc ± yes...

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