colite ulcerosa: stato dellarte gaetano inserra prof. aggregato di gastroenterologia università di...
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Colite ulcerosa: stato dell’arte
Gaetano Inserra
Prof. Aggregato di Gastroenterologia
Università di Catania
U.O. Medicina Interna
AOU Policlinico – V. Emanuele
Catania, 17/04/2012
COLITE ULCEROSA
E’ una malattia della mucosa
E’ meno gravata da complicanze
Può essere guarita dalla colectomia
In molti pazienti ha un decorso di lieve entità
MA……….
EPIDEMIOLOGIA
In the UK
Incidence of UC: approx 10-20 per 100 000 p/y
Incidence of CD: approx 5-10 per 100 000 p/y
(Carter et al 2004)
Incidence of IBD in children <16 yrs: 5.2 per 100 000 p/y (Sawczenko & Sandhu 2003)
EPIDEMIOLOGIA
Prevalence - The number of people suffering from a particular disease at any one time in a defined population, usually expressed as rate per 100 000 of the population.
In the UK
UC: 100 – 200 per 100 000
CD: 50-100 per 100 000 (Carter et al 2004)
Combined prevalence: 150-250 per 100 000 in Northern Europe (Baburajan & Parkes 2003)
EPIDEMIOLOGIA
IN Europa:
50.000- 68.000 nuovi casi/ anno di colite ulcerosa
23.000- 41.000 nuovi casi/anno di malattia di Crohn
City Period Incidence/100000
Milan 91-93 8.8
Florence 90-92 9
Reggio Emilia 91-93 8.7
Modena 89-92 3.4
Bologna 89-92 3.4
Avellino 89-92 5.1
L’Aquila 89-92 8.5
Messina 89-92 7.1
Palermo 91-93 10.5
Incidenza di CU in Italia
8.5/105
5.8/105
10
5
mea
n 3-
yrs
inci
denc
e ra
te
UC CD
PALERMO
CD
9.3/105
2.5/105
10
5
mea
n an
nual
inci
denc
e
MESSINA
IBD incidence in Sicily
Vind et al, AJG 2006; 101:1274-82
+ 170%
+ 50%
Incidence of CD and UC in Copenhagen County/City
Gabriele Capurso || Change Password || View/Change User Information || CiteTrack Personal Alerts || Subscription HELP || Sign Out
Figure 2 Recent time trends in the incidence of ulcerative colitis
Expected
Observed
UC Severa mortalità
100%
0%
50%
1950 1965 1975 2005
I.v. steroidsOxford schedule
5-days regimenEarly colectomy policyNew drugs
CyA, IFX
Vickers CR, et al. J Gastroenterol 1981Daperno M, et al. Dig Liver Dis 2004
Truelove SC, et al. Br Med J 1955Edwards FE, et al. Gut 1963Jones HW, et al. Br Med J 1987
% pazienti che ritengono che la loro vita sia condizionata dalla malattia
Percentuale cumulativa di colectomia nella CU Studio T2K
Moum B, UEGW 2005
20 400 1008060 120 140
0
.06
.08
.04
.12
.10
.02
Nord
Sud
0,03910Sud
0,10750Nord
RischioN
p=0,012
Mesi
Storia naturale della RCU
Langholz E et al. Gastroenterology 1994.
Evoluzione della RCU da 3 a 7 anni Dopo la diagnosi (in %) (n = 600)
Attività clinica
attivo
Remissione
D 3 7
18%
57%
25%
≥3 anni: : 28%
<3 anni: : 29%
ANNI
% dei pazienti
Percentuale di incidenza di cancro colonrettale (CRC)per ogni paziente con CU
Eaden, Gut 2001
2% a 10 anni 8% a 20 anni 18% a 30 anni
Rischio di cancro colonrettale
Frequenza delle complicanze della CU in base all’estensione della malattia
Farmer RG et al. Dig Dis Sci. 1993;38:1137-1146
Colite tossica, fulminante o severa
Dilatazione tossica
Chirurgia
Sanguinamento% P
azie
nti
Colite totalen=410
Proctiten=516
Tutten=1116
Colite sinistran=190
70
60
50
40
30
20
10
0
Effetti del fumo e della appendicectomia sul decorso della CU
Cosnes, Gut 2002
50
30
10
0
0 24 48 72 96 120 144 168
Mesi
Pro
bab
ilità
di c
ole
ctom
ia (
%) Non fumatori
No appendicectomia
FumatoriNo appendicectomia
Non fumatori appendicectomia
Fumatoriappendicectomia
Storia naturale della terapia con corticosteroidi nella CU
Lungo termine
Risposta prolungata49% (36%–62%)
Dipendenza da CS22% (13%–34%)
Breve termine
54% (41%–67%)
30% (19%–43%)
16% (8%–27%)
Risposta completa
Risposta parziale
Nessuna risposta
Attività della malattia
Attività della malattia
Attività della malattia
Faubion WA, Gastroenterolgy 2001
Probabilità di chirurgia in tutti i pazienti
100
29% (18%–41%)
0
20
40
60
90
0 30 60 90 182 365Giorni
La Colite Ulcerosa è una malattia progressiva
1. Estensione
• Presente nel 27-54% dei pazienti
• Influenza: Terapia Attività Rischio colectomia e ricoveri Rischio cancro e mortalità
Fattori di rischio:• Età giovane• Manifestazioni extraintestinali• Non fumatori• Malattia refrattaria
Probabilità comulativa di estensione della Colite Ulcerosa
Langholz E et al. Scand J Gastroenterol. 1996;31:260-266
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Anni dopo la diagnosi
100
80
60
40
20
0
%
Proctosigmoiditi
Colite sinistra/estensiva
2. Formazione di stenosi
Incidenza stimata tra l’1,5 e l’11%
Dovuta soprattutto a fibrosi ma anche a ipertrofia e contrazione dello strato muscolare
Correlala a maggiore durata di malattia
3. Pseudopoliposi e ponti fibrosi
Incidenza: 12.5%
Potenziali cause di sanguinamenti e anemizzazione
Pseudopolipi giganti (rari) Causa di occlusioni o severa protidodispersione
Ponti fibrosiReport come causa di urgenza ed incontinenza fecaleanche in assenza di infiammazione
4. Dismotilità del colon
Ridotta contrattilità soprattutto quella segmentanteFeci molli o diarrea anche in assenza di flogosi
5. Disfunzioni anorettali
Causa di urgenza, tenesmo e incontinenza fecaleIngrandimernto dello spazio presacrale
Studi manometrici: retto ipersensibile e meno compliante
6. Alterata permeabilità
Presente sia nelle fasi attive che in quiescenza
Potenziali complicazioni della colectomia nella Colite Ulcerosa
Mortalità (<0.5%) Occlusione intestinale Diarrea (5-10 evacuaz/die) Incontinenza fecale Pouchite (46%) Fistola sulla pouch Impotenza (1.2%) Diminuzione fertilità nella donna (56-98%)
Etiopatogenesi
Ipotesi patogenetica
In soggetti geneticamente predisposti, alcuni stimoli ambientali e/o della flora intestinale determinano una perdita dei meccanismi di controllo dellinfiammazione con conseguente squilibrio dei mediatori della flogosi a favore di una amplificata produzione di citochine proinfiammatorie.
Environmental factors
Genes Immunesystem
Smoking
Diet
Drugs
Geography and social status
Microbes andenteric flora
Permeability
Appendectomy
Inflammatorybowel disease
Life events
Hypothetical Stages in the Pathogenesis of IBD
Conception:Geneticsusceptibility
Birth: Exposureto environment
Immunoregulatoryimbalance
Abnormalpermeability
Microscopicdisease
Clinicaldisease
Priming event
Triggering event
Diagnosis
Seidman E. (MB Cohen et al., IBD, 1998)
Hypothetical causes of IBD
Bacteria
Permeability
Immune system
Environmental factor
Genetic
Differenze tra normale intestino e MICI
Fattori ambientali (Dieta, infezioni,Prodotti batterici, etc.)
Infiammazionemoderata
Perditadi tolleranza
MICI(Infiammazione non
controllata)
Tolleranza
Normale(Infiammazione controllata)
Normale(Infiammazione controllata)
Enteric flora
Proliferation Apoptosis
T cell activation
Increased apoptosis
Controlled inflammation
T cell activation
Proliferation Apoptosis
Normal apoptosis
Physiological inflammation
PathogensDietary antigens
Enteric flora
T cell activation
Proliferation
Apoptosis
Defective apoptosis
Crohn’s disease
Proliferation Apoptosis
T cell activation
Increased apoptosis
Controlled inflammation
T cell activation
Proliferation Apoptosis
Normal apoptosis
Physiological inflammation
PathogensDietary antigens
The key question in IBD pathogenesis:
HOW MANY THINGS MAY GO WRONG IN THE INTESTINAL MUCOSA?
Mucosal Immune System Activation
Payer´s PatchMLN
Luminal antigens
Naive T cellActivated T cellTh1/Th2
Endothelial cells
INFLAMMTION
Innate Immunuty
Mucosal Immune System Activation
Payer´s PatchMLN
Luminal antigens
Naive T cellActivated T cellTh1/Th2
Endothelial cells
INFLAMMTION
Adoptive immunity
Mucosal Immune System Activation
Payer´s PatchMLN
Luminal antigens
Naive T cellActivated T cellTh1/Th2
Endothelial cells
INFLAMMTION
Counter-regulatory systems
Apoptosis
IL-10/TGFb
SuppressorT cells
Polarized CD4+ T cells release distinct patterns of cytokines
Interferon (IFN)- g IL-4, IL-5, IL-9,IL-13
Th1 Th2
Polarized CD4+ T cells release distinct patterns of cytokines
Interferon (IFN)- g
CD
Th1
IL-4, IL-5, IL-9,IL-13
UC
Th2Th17
IL-17A, IL17F,IL-22 ? ?
Induction
Naive T cell
Th17
DC
TGF-1 + IL-6
IL-23 PLAYS A KEY ROLE IN EXPANDING TH17 CELL RESPONSES
Maintenance
IL-23IL-1, TNF
IL-21
P-19
IL-23
P-40P-35
IL-12
+ +
The subunit p40 is a functional component of both IL-12 and IL-23
Anti-IL-23p19 prevents Bir14 CD4+ cell-mediated colitis
Adapted from C O Elson, Gastroenterology 2007
Histological score
Th1
IFN-g
TNF-aIL-1b
Mo
TNF-a
MMPsMMPs
MMPs
Mucosal destruction
Stromal cells
Why doesn’t TGF- 1b switch off inflammation in Crohn’s?
TGF-bTGF-b TGF-b TGF-b TGF-b
TGF-bTGF-b
TGF-b
Th1Th1 Th1
TGFb
Smad4
Smad2/3 P
Smad2/3 P
Gene expression
Smad7
TGFbRITGFbRII
Smad7 blocks TGF-beta signalling
SMAD7
controls 1 2 3 1 2 3
CD1 2 3
UC
Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601
U S AS
SMAD7
Crohn’s disease
+ + +
P-SMAD3
SMAD3
TGF-b
TNF
SEB +
0
10000
20000
30000
40000
50000
0 0,1 1 10
tra
nsc
rip
ts/m
g t
ota
l RN
A
mediumsenseantisense
TGF-b (ng/ml)
Anti-sense to Smad7 allows TGF-b1 to inhibitTNF transcripts in Crohn’s
Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601
Regulatory T cells (Tregs) and mucosal immune system homeostasis
Izcue A et al., Immunol Rev, 2006
Regulatory T cells (Tregs) play a pivotal role in the maintenace of mucosal immune system homeostasis
Naive T cell Activated T cell
Th1/Th2
Tregs
FoxP3
COLITIS
TGF-beta-induced Regulatory T cells (Tregs) and colitis
Naive T cell Tregs
FoxP3TGF
b
Chen WJ et al. J Exp Med, 2003Fantini MC et al. J Immunol, 2004
Rag1-/-
Naive T cells+Tregs
Rag1-/-
Naive T
cells
Rag1-/-
Fantini MC et al. Gut, 2005
Smad7
Obiettivi della terapia delle IBD
• Induzione della remissione• Mantenimento della remissione (senza steroidi)• Mantenimento stato nutrizionale• Buona qualità di vita• Guarigione mucosa• Riduzione numero ricoveri ed interventi• Timing ottimale di eventuale intervento• Modifica della storia naturale della malattia• Prevenzione del cancro
Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005
ACT I & ACT II - mantenimento
Rutgeerts et al. NEJM 2005
Riduzione consumo steroidi (ACT 1)
*p=0.006
#
8/79 17/70 14/73
#p=0.03
*
18/70 12/737/79
Remissione SENZA steroidi alleSettimane 30 E 54 Dose mediana steroidi (mg)
0
5
10
15
20
25
0 10 20 30 40 50
Placebo Ifx 5 mg/kg Ifx 10 mg/kg
x
me
dia
n im
pro
vem
ent
IBDQ : variazioni di 16 punti sono significative clinicamente
*
*
* p<0.001
*
Data on file, Centocor
Significativo miglioramento della qualità di vita con infliximab (ACT 1)
Ospedalizzazioni per RCU (fino alla settimana 54)
Incidenza per 100 anni-paziente
*p=0.019; †p=0.007; ‡p=0.003
40
2119 20
0
20
40
60
Placebo IFX 5 mg/kgIFX 10 mg/kg Combined IFX
Osp
ed
aliz
zazi
on
i p
er
1
00
an
ni-
pazi
en
te
*† ‡
Sandborn WJ, et al. UEGW 2007;(A)
Sandborn WJ, et al. UEGW 2007; (A)
Rischio di colectomia nei pazienti con RCU attiva (ACT 1 +2)
INFLIXIMAB IN SEVERE UC (45 pts)
7/24
14/21
Jarnerot G.et al Gastroenterology 2005
0
10
20
30
40
50
60
70
Infliximab Placebo
Colectomy
Infliximab e RCU acuta graveRisultati a breve termine
• Migliore efficacia se 2 o più infusioni nell’induzione
>2 infusion
1 infusion
5%14% 35% 95%65%86%0%
25%
50%
75%
100%
Overall (n=83) 1 infusion (n=26) >=2 infusions (n=57)
Operated Non-operated
OR = 9.53 (95%CI 2.31-39.26)
p = 0.001
• Un decesso (1.2%) per legionellosi 11 giorni dopo IFX Kohn A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007
Mucosal healing
Mucosal Healing
1. Quanto è importante nell’influenzare il decorso della malattia?
Risultati ACT 1 e ACT 2
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
months
% fr
ee fr
om re
laps
e attività endoscopica 1-2
attività endoscopica 2-3
P < 0.0001
Endoscopic activity: remission or mild (0-1)Endoscopic activity: moderate or greater (2-3)
Meucci G, et al. DDW 2006 (A)
CUMULATIVE RELAPSE RISK ACCORDING TO ENDOSCOPIC HEALING AFTER 5ASA
Clinical remission at week 30 by mucosal healing at week 8
Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005
48%
10%
0%
25%
50%
75%
Mucosal healing at w8 No mucosal healing atw8
Perc
enta
ge o
f pati
ents
ach
ievin
g c
linic
al re
mis
sion
(%)
Mucosal Healing
2. Dobbiamo basare la terapia sul MH?
3. Il MH è associato a minori recidive dopo lasospensione della terapia?
Mucosal Healing
Qual è l’impatto del grado di guarigione intestinalesul decorso della malattia?
Qual è l’impatto della durata di malattia sullaguarigione intestinale?
Strategie terapeutiche
Strategie terapeutiche
Quali farmaci raggiungono il MH?
ACT 1 e 2
Post-hoc analisi ACT 1 e 2
Colombel et al, Gastroenterology 2011
Post-hoc analisi ACT 1 e 2
Colombel et al, Gastroenterology 2011
Mucosal healing
Ridotto tasso di colectomie
Ridotto uso di steroidi
Aumentato tasso di remissione senza steroidi
Salicilati
Steroidi orali o topici
Aza/6-MPInfliximab
Steroidi evCiclosporina o
InfliximabChirurgia
Terapia Step-up
Pazienti ambulatoriali Pazienti ricoverati
Adalimumab nella Colite Ulcerosa
Reinisch, Gut 2011
RCT multicentrico106 paz con CU moderata-severa naive agli anti-TNF
Remissione clinica a 8 settimane
Adalimumab nella Colite Ulcerosa
Sandborn, Gastroenterology 2012
P=0.19 P=0.04
RCT multicentrico 494 paz con CU moderata-severa
Remissione clinica