Coinfección VIH y Hepatitis

Sergio Lupo MD PhD 

Común Poco común

Hepatitis C Hepatitis autoinmune

Hepatitis B Cirrosis biliar primaria

Hepatitis alcohólica Colangitis biliar primaria

Cirrosis alcohólica Hemocromatosis

Hígado graso no alcohólico

Enfermedad de Wilson

Hepatotoxicidad por drogas

Déficit alfa 1 antitripsina

Hepatopatías en el paciente VIH positivo

Eventos serios no sida

a) Eventos cardiovasculares: infarto agudo de

miocardio, necesidad de revascularización coronaria,

accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca

descompensada; enfermedad tromboembólica venosa

y trombosis arterial periférica.

b) Neoplasias: las no marcadoras de sida

c) Trastornos hepáticos: hepatopatía descompensada e

insuficiencia hepática.

b) Alteraciones renales: insuficiencia renal con

necesidad de hemodiálisis o transplante renal.

Coinfección hepatitis C y VIHCausas de muerte en VIH

Infecciones Oportunistas Hepatopatía crónica por virus C y B Neoplasias relacionadas al VIH Enfermedad CV Suicidios Accidentes Efectos adversos a drogas usadas en el

tratamiento

VirusHepatitis

Genoma Contagio PeriodoIncubación(días)

Hepatitisfulminante

Cronicidad Ac

AARN Fecal-oral 15-45 1% No Anti

HAV

B

ADN ParenteralSexual

30-180 1% 2-7% AntiHBsHBcHBe

C

ARN ParenteralSexual

15-150 <0.1% 70-85% AntiHCV(IgG)

DARN Parenteral

Sexual30-150 2-10% 2-7%

50%AntiHDV

EARN Fecal-oral 30-60 1% No Anti

HEV

Coinfección HCV-VIH

170 millones de pacientes HCV

36 millones de pacientes VIH

12 millones de pacientes coinfectados

1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009

Prevalencia de Anti-HCV (+) y HCV-RNA (+) en coinfectados (Argentina)

42.0

19.4

53.3

21.2

40.0

5.0

20.0

6.7

19.429.630

.4

8.4

2015

.15

35

513

.3

6.7 9.

719

.06

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

60.00

70.00

BsAs

Capital

Chaco

Córdob

a

Men

doza

Neuque

n

Rio N

egro

Salta

Santa

Fe

Gener

al

El 64,4% (19%) de los Anti-HCV (+), eran HCV-RNA (+)

Fainboim H, et alViral Hepat. 1999; 6: 53-7

Coinfección hepatitis C y VIHEpidemiología

La coinfección VIH/HCV es frecuente en

adictos EV (50-90%) y en hemofílicos

(contagios anteriores a 1987)

3 a 5 % por vía sexual (aumenta en

coinfectados)

La TV aumenta en mujeres coinfectadas

(1.7 a 19.4 %) Sulkowski et al. Clin Inf Dis 2000;30:s77-84Thomas et al. J Inf Dis 1998;177:1480.1488

Riesgo de transmisión VIH; HCV y HVB

VIH HVB HCV VIH/HBV VIH/HCV

Perinatal 10-20

10-90 < 2-7 10-90 10-20

Sexual <1 Hasta 90

<1 Hasta 90

<3

Inyectable (pos-punción)

0.3 30 <3 ¿? ¿?

Adaptado de Lacombe K and Rockstroh J; Gut; 2012.61

Características distintivas entre ambos virus

HCV HIV

RNA Flavivirus Viriones: 10 12

Complejidad 6 genotipos Tropismo: hepatocitos Receptores: LDL, CD 81 No integrado

RNA Retrovirus Viriones: 10 10 - 10 11

Complejidad 3 tipos Tropismo: linfoide; SRE Receptores: CD4; R5;

X4 Integrado a la célula

Enfermedad curable Enfermedad no curable

Virus hepatitis C : complejidad

6 genotipos y 30 subtipos Genotipo 1: 67%

1a/1b

genotipo

Grupo 1

n (%)

1

1a/1b

ng

4c/4d

1a/3a

1/4a

1/3a

3a

1b

1a

genotipo n (%)

2 (2.4)

2(2.4)

10(11.7)

1(1.2)1(1.2)

1(1.2)

17(20.5)

13(15.2)

Grupo 2

Distribución genotipos HCV Argentina

3(3.5)

1

ng

3a

2b

2a/2c

2a

2

2(1.4)

2(1.4)

1(0.7)

18(12.5)

3(2.1)

5(3.5)

14(9.7)

13(9.0)

n=85 n=144

1b/3 1(1.2)

1a 34(40) 1a

1b

29(20.1)

57(39.6)

*

*

*

*

Bessone F. Lupo et alHepatogy 2003

Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más

agresiva

Telfer P. et alBr J Hematol 1994

116 pacientes

Eyster M. et alJ. AIDS 1993

32 pacientes

Darby S.Lancet 1997

La mortalidad por causa hepática ocurrió 10 años antes en HCV + HIV (+)

El tiempo entre el contagio del HCV y la

cirrosis fue más corto en los pacientes con doble

infección

Variables a considerar antes de indicar tratamiento en la coinfección HCV/VIH

Recuento de CD4

Carga viral de VIH

TAAE

Genotipos HCV y IL28B

Carga viral de HCV

ALT/AST

Histología/fibroScan

Historia psiquiátrica

Adicción a drogas y

alcohol

Relacionadas al HIV

Relacionadas al hígado

Antecedentes

Elastografia de transicion (fibroscan hepático)

Elastografia de transición (fibroscan hepático)La figura muestra la posición correcta de la sonda emisora-receptora. La onda mecánica se propaga dentro del hígado evaluando un volumen de parénquima 100 veces superior al de la biopsia. El valor de rigidez hepática expresado en kPas es proporcional al grado de fibrosis hepática. La rigidez hepática en sujetos sanos es de aproximadamente 5.5 ± 1.6 kPa

IL28B y respuesta virológica

Diferentes polimorfismos

C/C

C/C Buena respuesta

C/T T/T

C/T T/T

Pobre respuesta

Hepatitis Crónica HCV

Respuesta virológica rápida Respuesta virológica temprana

Respuesta virológica de fin de tratamiento

Respuesta virológica sostenida (S4 y S12)

No respondedor parcial (Relapser)

No respondedor

Evaluación de respuesta virológica

Tratamiento del HCV en paciente HIV(Peg I/R)

ACTG 5071

IFN Peg 2a + RBV

600 mg-1 g/d

RIBAVIC

IFN Peg 2b + RBV

800 mg/d

APRICOT

IFN Peg 2a +RBV

800 mg/d

Chung et al. Carrat F Torriani et al. NEJM 2004 JAMA 2004 NEJM 2004

Tratamiento del HCV en paciente HIV(Peg I/R)

Estudios Genotipo 1:RVS

Genotipo 2/3:RVS

Discontinuaciones

ACTG 5071

14% 73% 12%

APRICOT 29% 62% 15%

RIBAVIC 15% 44% 31%

Guías EACS 2013

Algorritmo para el manejo de la coinfección VIH/HCV en pacientes no elegibles para triple terapia

T. Jake Liang, M.D. N Engl J Med 2013; 368

Targets de las drogas anti HCV de acción directa

Telaprevir

Inhibidor de la proteasa NS3

Aprobado para el tratamiento

combinado con Peq Interferón y

Ribavirina en pacientes con hepatitis C

genotipo I compensados

Pacientes naive; recaídos; nulos o con

respuesta parcial

Dosis: 750 mg cada 8 horas (2

comp.TID)

FDA; 2011

Telaprevir

Duración del tto: 12 semanas triple

+ 36 semanas doble, salvo en

respuesta rápida.

Efectos adversos:

Anemia Rash y prurito (4.8% exantema grave) FDA; 2011

Telaprevir: eficacia

T/PR aumenta las tasas de respuesta virológica sostenida en infecciones por G1, tanto en en pacientes vírgenes de tratamiento como en pretratados (75/80% de RVS).

FDA; 2011

Boceprevir

Inhibidor de la proteasa NS3

Aprobado para el tratamiento

combinado con Peq Interferón y

Ribavirina en pacientes con hepatitis C

genotipo I compensados

Pacientes no respondedores al

tratamiento previo

Dosis: 800 mg cada 8 horas (4 cáps.

TID)

FDA; 2011

Boceprevir

La eficacia de la

triple combinación

con boceprevir en

obtener respuesta

virológica sostenida

fué de ~70

FDA; 2011

Boceprevir

Duración del tto: 4 semanas de

PEG I/Ribavirina + 44 semanas

triple tto

Efectos adversos: anemia (48%) y

neutropeniaFDA; 2011

T. Jake Liang, M.D. N Engl J Med 2013; 368

Targets de las drogas anti HCV de acción directa

Clase Droga

NS5BInhibidor polimerasa

Sofosbuvir

Dasabuvir (ABT 333)

Inhibidor de proteasa Faldaprevir

Inhibidor de proteasa

SimeprevirMK 5172Paritaprevir (ABT 450)

Inhibidor complejo NS5A LedipasvirDaclastavir MK 8742Ombistasvir (ABT 267)

Nuevas drogas anti HCV

PHOTON-2: Sofosbuvir + Ribavirina en Pts Coinfectados con genotipos 1-4

• Ongoing, nonrandomized, open-label phase III study

Stable ART (HIV-1 RNA < 50 copies/mL for ≥ 8 wks before enrollment); CD4: > 200 cells/mm3 if ART treated; > 500 cells/mm3 if ART naive• 97% on ART: TDF/FTC, 100%; EFV: 25%; ATV/RTV: 17%; DRV/RTV: 21%; RAL: 23%; RPV: 5%

• 20% of pts with compensated cirrhosis

• Primary endpoint: SVR12

Molina JM, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0105LB. (CCO HIV)

Wk 24

Sofosbuvir + Ribavirin(n = 200)

Sofosbuvir + Ribavirin (n = 55)

Sofosbuvir + Ribavirin(n = 19)

Wk 12

Tx-naive GT1, 3, 4

Tx-naive GT2

Tx-exp’d GT2, 3

Sofosbuvir 400 mg QD; weight-based ribavirin 1000 or 1200 mg/day

PHOTON-2: SVR12 por genotipo y cirrosis

• Absolute CD4+ cell count—but not CD4%—decreased, consistent with effect of RBV on lymphocytes

Molina J-M, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0105LB. Graphic used with permission. (CCO HIV)

24 wks, noncirrhotic24 wks, cirrhotic

12 wks, noncirrhotic

12 wks, cirrhotic

0

20

40

60

80

100

Total GT1a GT1b Naive

GT1 Naive

Pat

ient

s W

ith S

VR

(%

)

Exp’d Naive Exp’d Naive

GT2 GT3 GT4

89100 100 100

78

9291

7583

8888

65

87

62

100

75

84/95

11/17

76/87

8/13

7/7

3/4

16/18

3/4

49/54

1/1

2/2

3/3

24/26

18/23

19/23

7/8

TURQUOISE-I: ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV en Pts coinfectados con GT1

Open-label phase II/III trial Inclusion criteria: GT1; compensated cirrhosis (Child-Pugh A) allowed; DAA naive but pegIFN

naive or experienced; HIV-1 RNA < 40 c/mL on ATV or RAL regimen; CD4+ count ≥ 200 or %CD4+ ≥ 14%

52% on ATV, 49% on RAL in 12-wk arm; 38% on ATV, 63% on RAL in 24-wk arm; 19% with cirrhosis

Primary endpoint: SVR12

ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV(n = 32)

ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV

(n = 31)

Wk 24

Sulkowski M, et al. AIDS 2014; Eron J; ICAAC 2014.

ABT-450/RTV/ombitasvir 150/100/25 mg once daily; dasabuvir 250 mg twice daily; RBV 1000-1200 mg/day.

DAA-naive HIV-infected pts with GT1 HCV infection

(N = 63)

Wk 12

TURQUOISE-I: Eficacia

• Anemia en 12.9% y of 12-9.4% (12 y 24 semanas); hiperbilirubinemia en 35.5% y 18.8 %( 12 y 24 semanas); Buena tolerancia y bajos efectos adversos coadministrados con raltegravir y atazanavir)

12 semanas (n = 31)

24 semanas (n = 32)

Pat

ient

s (%

)

100 100

31/31 32/320

20

40

60

80

100 96.8 96.9 93.5 96.9

n = 31/3230/31 29/31

RVR (Wk 4) EOTR (Wk 12 or 24)

SVR4 SVR12

93.5

29/31 31/32

Sulkowski M, et al. AIDS 2014; Eron J; ICAAC 2014

Coinfección VIH y hepatitis B

Prevalencia de Anti-HBc (+) en Argentina

% Anti-HBc (+)

32.47%40.47% 40.00%

48.48%

30.00%

20.00%

33.33%

10.00%

41.67%35.54%

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

BsAs

Capita

l

Chaco

Córdo

ba

Men

doza

Neuqu

en

Rio Neg

roSalt

a

Santa

Fe

Gener

al

% HBsAg (+)

4.90% 4.68%

6.67%

9.09%

0.00%

5.00%

0.00% 0.00%

5.56%4.28%

0.00%

2.00%

4.00%

6.00%

8.00%

10.00%

BsAs

Capital

Chaco

Córdob

a

Men

doza

Neuque

n

Rio N

egro

Salta

Santa

Fe

Gener

al

Prevalencia de HBsAg (+) en Argentina

Prevalencia global de coinfección HBV-VIH

300 millones de pacientes HCV

36 millones de pacientes VIH

3.6 millones de pacientes coinfectados

1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009

Las relaciones sexuales son la principal vía de adquisición, seguida por adicción EV

TV en Africa subsahariana y Asia

50 a 90% de cronicidad en TV

5% de cronicidad en adultos

Hepatitis B: epidemiología e historia natural

No existen suficientes evidencias que demuestren influencia del virus B para alterar la historia natural del VIH

Puede haber mayor hepatotoxicidad por TAR

Coinfección VIH/ virus B: Interacciones

Mathews G J HIV Ther. 2003 Nov; Puoti M AIDS Rev. 2002 Jan-Mar; Gilson RAIDS. 1997 Apr.

Wit FW,et al; Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral

combination therapy. J Infect Dis. 2002;186:23-31

Menor resolución espontánea de la infección aguda

Diferente comportamiento de los portadores crónicos

1)Mayores niveles replicativos (altos niveles de DNA-HBV)

2) Menor seroconversión espontánea (10% VS 4% en monoinfectado)

3) Daño hepático aumentado (mayor evolución a cirrosis)

Coinfección VIH/ virus B: Interacciones

Coinfección HIV/Virus B

• La enfermedad hepática puede progresar aún con cargas virales bajas HBV DNA < 104 copias/mL (~ 2000 IU/mL)

• La supresión de la CV disminuye la progresión de la fibrosis y progresión de la hepatopatía

1) Suprimir la replicación del HBV (negativizacion del DNA-HBV sérico) Se consigue mejoría del cuadro histológico

2) Obtener la seroconversión de HBeAg a anti-HBe

Se consigue una supresión de la replicación más duradera

3) Conseguir la desaparición de la portación crónica ( negativización del HBsAg y la seroconversión a anti-HBs)

Objetivo de máxima, poco posible

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: objetivos

DrugDose and Duration*

Active Against HIV

Interferon alfa-2b

5 MU daily or 10 MU 3 times/wk by injection (duration: 16-48 wks)

No

Peginterferon alfa-2a†

180 µg weekly by injection (duration: 48 wks)

Yes

Adefovir10 mg/day in HBV treatment-naive patients

No‡

Entecavir†

0.5 mg/day in lamivudine-naive patients 1.0 mg/day in lamivudine-experienced patients

Yes

Lamivudine 300 mg/day in HIV-seropositive individuals

Yes

Telbivudine600 mg/day in lamivudine-naive patients

No

Tenofovir†300 mg/day in HBV treatment-naive and lamivudine-experienced patients

Yes

*Optimal duration for nucleos(t)ides nucleos(t)ides unknown.†Recommended first-line therapy.‡Not considered active against HIV at dose (10 mg/day) used in HBV therapy.

Drogas en Hepatitis B (FDA)

Tratamiento de la hepatitis B en coinfectados

HbsAg+ DNA+

> 2000 copias

< 2000 copias

ALT elevadaALT normal

Tratamientobiopsia

Biopsia si:a) Delta+b) Ag E+Con ALT alta

Tratar si Metavir A2 O F2

Monitoreo Cada 6 a 12

meses

Nivel DNA

European AIDS Clinical

Society

Tratamiento de la hepatitis B en coinfectados

VIH/HBV coinfección

Con indicación TARSin indicación TAR

3TC naive3TC previo

TAAE incluyendo TNF/3TC o FTC

Agregar/sustituir con TNF

Tto HBV noIndicado

Tto HBVIndicado

Monitoreoa) TAR con truvadab) Peg Int si:Genotipo AALT ElevadaCV baja European AIDS Clinical Society