1

Farmacologia da Transmissão Não Adrenérgica / Não Colinérgica I-- MEDIAMEDIAÇÇÃO NANC E PEPTÃO NANC E PEPTÍÍDEOS DEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS

Módulo Princípios de FarmacologiaProf. Dr. Ronaldo A. RibeiroFaculdade de Medicina - UFC.

Co-transmissores que são liberados junto com os mediadores

ATPPeptídeo Y

Transmissores iberados por outras fontes:

NOPG

AdenosinaDopamina

5HTGABA

Peptídeos opióidesEtc.

Terminais nervosos colinérgicos ou adrenérgicos também respondem a:

Função Fisiológica e importância Farmacológica das interações muito estudadas mas ainda possuem alguns

pontos obcuros

CO-TRANSMISSÃO

Neuromodulação : Mediador aumenta ou diminue a eficácia da transmissão sináptica, não participa diretamente como transmissor

Muitos neuropeptídeos afetam canais iônicos da membrana aumentando ou reduzindo a excitabilidade

Neuromodulação : Processo geralmente mais lento, segundos a dias (geralmente opera por cascata de mensageiros

intracelulares

Neurotransmissão geralmente ocorre em milissegundos

NEUROMODULAÇÃO Ach e SP – Efeito lentificadorexcitatório em neurônios centrais e periféricos

Diminuição da permeabilidade ao K+

Efeito inibitório de vários opiáceos

Aumento da permeabilidade ao K+

NPY co-transmissor junto com a NA

Intensifica o efeito da NA (mecanismo descolhecido)

Potencialização a longo prazo (longa duração)

Glutamato no cérebro (memória)

Transmissores potenciais NANC

Que atuam nas terminações nervosas

ganglionares

ATPVIPNPYNO

Transmissores potenciais NANC

Que tem alguma atividade na transmissão ganglionar

SP5HTGABA

Dopamina

Transmissão NANC (Autônoma) Peptídeos Biologicamente Ativos

2 5

TRHTRH

EncefalinasEncefalinas

10

AngiotensinaAngiotensina IIII

VasopressinaVasopressinaOcitocinaOcitocinaBradicinincaBradicininca

GnRHGnRH

Substância PSubstância P

AlfaAlfa--MSHMSH

SomatostatinaSomatostatinaBombesinaBombesinaGastrinaGastrina

20

EndotelinaEndotelina

ββββββββ--EndorfinaEndorfinaVIPVIP

SecretinaSecretinaGlucagonGlucagonColecistomicinaColecistomicinaCalcitoninaCalcitonina

AC

TH

AC

TH

CR

HC

RH

GN

RH

GN

RH

50

InsulinaInsulina

100

ββ ββ ββ ββ-- L

ipo

tro

pin

aL

ipo

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pin

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200

LeptinaLeptina

FH

S

F

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SH

TS

H

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GH

GH

Pro

lact

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Pro

lact

ina

Mai

oria

das

Mai

oria

das

cito

cina

s

cito

cina

s

NNúúmero de Aminomero de Aminoáácidoscidos

2

Peptídeos como fármacos

InjeçãoSuperdosagem de digoxinaFragmento F(ab)

OralImunossupressãoCiclosporina

InjeçãoNanismoHormônio do crescimento

Intranasal, injeçãoAcromegalia, tumores do trato gastrintestinal

Somastostatina, actreotida

InjeçãoDiabetesInsulina

Intranasal, injeçãoDoença de Paget do ossoCalcitonina

InjeçãoDiagnóstico de doença tireóideaTSH/TRH

InjeçãoDiagnóstico da insuficiência supra-renalACTH

Intranasal, injeçãoInfertilidade, supressão da ovulaçãoTumores de próstata e de mama

Análogos do GnRH (p. ex., buserelina)

InjeçãoIndução do trabalho de partoOcitocina

Intranasal, injeçãoDiabetes insípidoHormônio antidiuréticoDesmopressinaLipressina

OralHipertensãoInsuficiência cardíaca

Captopril/enalapril (relacionados a peptídeos)

ViaUsoFármaco

Proteínas como fármacos

Injeção ou oralDoenças infecciosasAnticorpos, vacinas etc.

InjeçãoDoenças inflamatóriasAnticorpos monoclonais, como, por exemplo, anti-TNF-α

InjeçãoDistúrbios de coagulaçãoFatores da coagulação

InjeçãoAnemiaEritropoetina, G-CSF etc.

InjeçãoQuimioterapia de tumoresEsclerose múltipla

Interferons

InjeçãoDoença de GaucherGlicocerebrosidase

InalaçãoFibrose císticaDNAase

InjeçãoQuimioterapia de tumoresAsparaginase

InjeçãoTromboembolismoEstreptoquinase, ativador do plasminogênio tecidual

ViaUsoFármaco

GnRH, hormônio de liberação do hormônio do crescimento. TSH, hormônio tireoestimulante; TRH, hormônio de liberação da tireotropina; ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; G-CSF, fator de estimulação de colônias de granulócitos; TNF, fator de necrose tumoral.

VON EULER & GADDUM, 19311º NEUROPEPTÍDEO

IDENTIFICADO

20 ANOS DEPOIS EM POLVOS DO MEDITERRÂNEO

ESPAMER DESCOBRIU A ELEDOISINA (AÇÕES

SEMELHANTES ÀS DA SP)

PURIFICOU E DESCOBRIU A SEQÜÊNCIA APÓS UTILIZAR

DUAS TONELADAS DE POLVO

ELEDOISINA JUNTAMENTE COM PEPTÍDEOS DE ANFÍBIOS QUE TINHAM

SEQÜÊNCIA SEMELHANTE RECEBERAM O NOME DE TAQUICININAS (AÇÃO

RÁPIDA) PARA DISTINGUIR DE BRADICININA AÇÃO LENTA SOBRE O

MÚSCULO LISO

SP FOI DEMONSTRADO SER UMA TAQUICININA EM 1970 APOS SER PURIFICADA DO

HIPOTÁLAMO

TAQUICININAS SEQÜÊNCIA TERMINAL Phe X Gly Leu Met NH2

(SEQUÊNCIA CANÔNICA)

SUBSTÂNCIA P - HISTÓRICO RECENTEMENTE FORAM DESCOBERTAS 2 OUTRAS

TAQUICININAS QUE OCORREM COM MENOR

ABUNDÂNCIA(NKA E NKB)

PRECURSORES PROTEICOSPRE-PRÓ-

TAQUICININAS QUE CONTÉM A SP E NKA

OCORRE A FORMAÇÃO DA SP

ISOLADAMENTE OU SP+NKA

DEPENDENDO DA SITUAÇÃO E DO

TECIDO ENVOLVIDO

AMPLA DISTRIBUIÇÃO NO

SISTEMA NERVOSO

PRINCIPALMENTE EM NEURÔNIOS

AFERENTES PRIMÁRIOS NOCICEPTIVOS

LIBERAÇÃO DE PEPTÍDEOS (INCLUSIVE SP E NKA) POSSIVELMENTE TEM

ATIVIDADE NA “INFLAMAÇÃO NEUROGÊNICA”)

POSTULADA PARTICIPAÇÃO DE PEPTÍDEOS NA ENXAQUECA E OUTROS TIPOS DE CEFALEIA

TERMINAIS NERVOSOS COM SP ABUNDANTES NAS PAREDES DE

MUITOS VASOS SANGUINEOS

TAQUICININAS DISTRIBUIÇÃO

NK1, NK2 E NK3 – VARIAÇÃO ENTRE ESPÉCIES

SP SELETIVA NK1NKA SELETIVA NK2

RECEPTORES PRESENTES EM: NEURÔNIOS

MUSCULO LISOENDOTÉLIO VASCULAR

CÉLULAS GLANDULARES EXÓCRINAS

MASTÓCITOS ECÉLULAS DO SISTEMA IMUNE

CONTRAI TRATO GASTROINTESTINAL E VIAS

AÉREAS – CONTRAI A MAIORIA DA MUSCULATURA LISA

NK1 E NK2 MAIS CONHECIDOS NK3

POUCO TALVEZ POR FUNÇÃO MAIS

LIMITADA

VASOCONSTRIÇÃO E VASODILATAÇÃO (DEPENDE DO ENDOTÉLIO) PERMEABILIDADE AUMENTA FORMANDO EDEMA

MÚSCULO LISO

VASO SANGÜÍNEO

RECEPTORES DE TAQUICININAS

3

RESPOSTA EXCITATÓRIA LENTAAPLICAÇÃO INTRATECAL DE SP

(PRURIDO E ANALGESIA)

NEURÔNIOS CENTRAIS E AUTÔNOMOS

DEGRANULAM E LIBERAM HISTAMINA

MASTÓCITOS

ARTRITEASMA

FEBRE DO FENODOENÇA INTESTINAL

INFLAMATÓRIAE ENXAQUECA

SP PROVAVELMENTE NÃO SÓENVOLVIDA NA VIA NOCICEPTIVA

MAS TAMBÉM EM CONDIÇÕES INFLAMATÓRIAS COMO:

RECEPTORES TIPO 2 ACOPLADOS A PROTEINA G

ESPANTIDA (PEPTÍDICO) = PRIMEIRA GERAÇÃO DE ANTAGONISTAS

SELETIVA NK1

DESENVOLVIDO PELA PfiserPOR TRIAGEM ALEATÓRIA

(1991) PRIMEIRO ANTAGONISTA NÃO PEPTÍDICO = CP 96345

OUTRAS APLICAÇÕES POSSÍVEISVÔMITOS E ENXAQUECA

MAIS ESPECULATIVO - ANSIEDADE

POSTERIORMENTE DIVERSOS ANTAGONISTAS SELETIVOS ATIVOS EM MODELOS DE DOR INFLAMATÓRIA MAS

AINDA SEM APLICAÇÃO CLÍNICA

ANTAGONISTAS DE SP

APREPITANT (EMENT®) –ANTAGONISTA DE

NEUROCININA-1. ANTIEMÉTICO PARA QUIMIOTERAPIA DO

CÂNCER

BRADICININA ↔ LISIL-BRADICININA (CALIDINA UM AMINO-ÁCIDO A MAIS)

PRODUZIDOS POR CALICREÍNA A PARTIR DE CININOGÊNIOS

PRÉ-CALICREINA NO PLASMA(PRECURSOR DA CALICREÍNA)

CALICREÍNA A PARTIR DO CININOGÊNIO, DE ALTO PESO

MOLECULAR, PRODUZ BRADICININA

FATOR DE HAGEMAN (FATOR XII) FORMA CALICREÍNA

FATOR DE HAGEMAN ATIVADO POR CARGAS NEGATIVAS DE

SUPERFÍCIES COMO COLÁGENO, MEMBRANA BASAL,

LIPOPOLISSACARÍDEOS BACTERIANOS, CRISTAIS DE

URATO, ETC.

CALICREÍNA TECIDUAL A PARTIR DO CININOGÊNIO, DE BAIXO E

ALTO PESO MOLECULAR, PRODUZ CALIDINA (LISIL-BRADICININA),

AÇÕES SEMELHANTES A BRADICININA

BRADICININA

Maurício Rocha e Silva (1907-1983):�Farmacologista Brasileiro que descobriu a bradicinina.

Idade Moderna: SIdade Moderna: Sééculo XXculo XXContrações de intestino isolado de cobaia

Fator deFator deHagemanHageman

Fator de Fator de HagemanHagemanAtivadoAtivado

PrPréé CalicreinaCalicreina

Superfície Negativamente

Carregada

CalicreCalicreíínana

APMAPM--cininogêniocininogênio BradicininaBradicinina

CininasesCininases

PeptPeptíídeosdeosInativosInativos

++

++

++

++

CININAS

FQCFQC

• Não são observados na maioria dos tecidos, porém são expressos durante as reações inflamatórias;

• Relacionados com a hiperalgesia inflamatória.

FQCFQC

Receptores B1

4

• Presentes constitutivamente em varias células e tecidos;

• Responsáveis pela grande maioria dos efeitos biológicos da BK.

FQCFQC

Receptores B2

des-Arg9-bradicinina CONSIDERADO SELETIVO B1 POIS SÓ ATUA EM CERTOS TECIDOS NOS QUAIS É

ANTAGONIZADO PELOS ANTAGONISTAS SELETIVOS B1 Leu8BK1-8 E O des-Arg Hoe 140

REAÇÕES INFLAMATÓRIAS PERSISTENTES PODEM

INDUZIR A PRODUÇÃO DE RECEPTORES B1

ACREDITA-SE QUE ESTEJAM ENVOLVIDOS NA

HIPERALGESIA INFLAMATÓRIA PERSISTENTE

B1 B2

� REÚNE A MAIORIA DOS EFEITOS DA BRADICININA

�DESSENSIBILIZAM-SE RAPIDAMENTE�NÃO SÃO ATIVADOS PELA BK1-8 �ACOPLADOS A PROTEINA G

ANTAGONISTA SELETIVO B2ICATIBANT (Hoe 140)

NOVOS ANTAGONISTAS NÃO PEPTÍDICOS SENDO DESENVOLVIDOS

IMPORTANCIA NA TERAPIA DE CERTAS CONDIÇÕES ALÉRGICAS, SÍNDROME

CARCINÓIDE, DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS, PANCREATITE AGUDA

RECEPTORES DA BRADICININA

Ferreira et al. BJ Pharmacol, 1993

Papel da Bradicinina na Dor Inflamatória

Papel da Bradicinina na Dor Inflamatória

Ferreira et al. BJ Pharmacol, 1993

Efeito anti-hiperalgésico do antagonista de receptor B2 da bradicinina (HOE 140) na

hiperalgesia induzida por LPS ou carragenina

1 x

TN

F

1 x

IL-1

1 x

IL-6

1 x

IL-8

IL-1

+ IL

-6

IL-1

+ IL

-8

IL-6

+ IL

-8

1 x

TN

F

1 x

IL-1

1 x

IL-6

1 x

IL-8

IL-1

+ IL

-6

IL-1

+ IL

-8

IL-6

+ IL

-8

3 x

TN

F

1 x

TN

F

3 x

IL-1

3 x

IL-6

3 x

IL-8

IL-1

+ IL

-6

IL-1

+ IL

-8

IL-6

+ IL

-8

3 x

TN

F

BK 500 ng/pata

LPS 5µg/pataIn

ten

sid

ad

e d

e H

iper

alg

esia

LPS 1 µg / pata

A

B

C

Ferreira et al. BJ Pharmacol, 1993

Papel da Bradicinina na Dor Inflamatória

CC

BB

AA

Ferreira et al. BJ Pharmacol, 1993

Papel da Bradicinina na Dor Inflamatória

5

Cg/LPS

BK

TNFαααα

IL-8IL-6

IL-1

PGs AminasSimpatomiméticas

Nociceptor���� Ca+2 / AMPc

VÁRIAS CININASES INATIVAM A BRADICININA

CININASE II (IDÊNTICA A ACE) É UMA PEPTIDIL DIPEPTIDASE, REMOVE DOIS

AMINO-ÁCIDOS C-TERMINAIS

�INATIVA BRADICININA �ATIVA A ANGIOTENSINA I

TRANSFORMANDO-A NA ANGIOTENSINA II

(REMOVENDO DOIS AMINO-ÁCIDOS)

CININASE I (CARBOXIPEPTIDASE NO SORO) MENOS ESPECÍFICA REMOVE A ARGININA C-TERMINAL PRODUZINDO

des-Arg9-bradicinina AGONISTA SELETIVO DE B1

DE MANEIRA GERAL IMPORTANTE PAPEL NA INFLAMAÇÃO E NA ALERGIA

Ações da Bradicinina� VASODILATAÇÃO (PGI2 E LIBERAÇÃO DE NO)

� AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR

� DOR POTENCIALIZADO POR PGs

� CONTRAI MUSCULO LISO (INTESTINO, ÚTERO, LISO RESPIRATÓRIO (CONTRAÇÃO LENTA)

� ESTIMULA: TRANSPORTE DE IONS, SECREÇÃO DE LÍQUIDOS POR VÁRIOS EPITÉLIOS

� NA PANCREATITE, EXCESSO DE PRODUÇÃO EM ALGUNS TIPOS DE DIARRÉIA, NA RINITE ALÉRGICA

SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO

ALDOSTERONA

EXCREÇÃO DE SÓDIOE VOLUME DE LÍQUIDO

TÔNUS VASCULAR

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

APARELHO JUSTA-GLOMERULAR

MÁCULA DENSA

ANGIOTENSINA II

ANGIOTENSINOGÊNIO

ANGIOTENSINA I

RENINA

MEMBRANA DE CELULAS ENDOTELIAISABUNDANTE LOCALMENTE NO PULMÃO E EM VÁRIOS LEITOS VASCULARES

INATIVA TAMBÉM A

BRADICININA

ECA

ANGIOTENSINA

Formação das angiotensinas I-IV a partir da extremidade N-terminal da proteína precursora, o angiotensinogênio

V L L H F P H I Y V R Netc ...

Angiotensina IV

Angiotensina III

AminopeptidaseAminopeptidase AA

AminopeptidaseAminopeptidase NN

C-terminal

ECAECA

ReninaRenina

Angiotensina II

Angiotensina I

Angiotensinogênio

Sérgio Ferreira (1940 - ): � Farmacologista brasileiro que descobriu, em 1964, um peptídeo potenciador de bradicinina que deu origem a uma nova classe de drogas anti-hipertensivas.

Idade Moderna: SIdade Moderna: Sééculo XXculo XX

6

Sérgio Ferreira (1940 - ): �Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA).

Jararaca

ECAECA

Captopril

Idade Moderna: SIdade Moderna: Sééculo XXculo XX

B1 B2 BPF B1 B1 B1

Pre

ssão

art

eria

l (m

m H

g)

B1 e B2 = 1 e 2 µg/kg de BK

Adição de BPF

A

B

C

D

BK + BPF(1 µg e 2 µg)

BK(1 µg)

Salina

BPF(2 µg)

Usos clínicos dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)

� Hipertensão� Insuficiência cardíaca� Após infarto do miocárdio (particularmente quando ocorre disfunção ventricular, mesmo se esta for discreta)

� Pacientes que correm alto risco de cardiopatia isquêmica

� Nefropatia diabética� Insuficiência renal progressiva

Usos clínicos dos antagonistas dos receptores de angiotensina II do subtipo 1 (AT1)

� E experiência com antagonistas AT1 é mais restrita do que com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECAI), e não podemos assumir que essa classe de substâncias será terapeuticamente equivalente.

� Muitos médicos reservam os antagonistas AT1 para pacientes com hipertensão, nos quais está indicado ECAI, mas que não podem torelá-lo, em virtude da ocorrência de tosse seca. (este efeito colateral não é produzido por antagonistas AT1)

� Outras indicações possíveis (p. ex., insuficiência cardíaca) estão sendo atualmente exploradas em estudos clínicos.

(1985) HICKEY ET AL DESCOBRIRAM UM FATOR VASOCONSTRITOR EM

CULTURA DE CÉLULAS ENDOTELIAIS

YANAGISAWA ET AL (1988) ISOLOU E CLONOU OS GENES

TRÊS GENES (ET-1, ET-2, ET-3)ASPECTO EM “CAJADO DE PASTOR”

DUAS PONTES DE DISSULFETO INTERNAS

DISTRIBUIÇÃO VARIADAMÚLTIPLAS AÇÕES NÃO SÓ

NO SCV

CÉLULAS ENDOTELIAIS SÓ TEM ET-1ET-1 PRESENTE EM MUITOS OUTROS

TECIDOS TAMBÉM

NO RIM E INTESTINO ET-2

CÉREBRO, PULMÕES, INTESTINO E GLÂNDULAS

SUPRA-RENAIS - ET-3

ENDOTELINAS

7

ET-1 APARTIR DE UMA PRÉ-PRO-ET (212 AA)

CLIVADA EM “ET-1 GRANDE” NO INTERIOR DAS CELULAS E NA SUPERFICIE DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS E MUSCULARES LISAS

TRANSFORMADA POR UMA ECE (ENZIMA CONVERSORA

DE ENDOTELINA) EM ET-1

REGULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE ET-1 AO NÍVEL DA

TRANSCRIÇÃO

� PLAQUETAS ATIVADAS, ENDOTOXINA, TROMBINA, CITOCINAS, FATORES DE CRESCIMENTO, ANGIOTENSINA II, ARGININA-VASOPRESSINA, ADRENALINA, INSULINA, HIPÓXIA ETC.

▬ NO, PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS, PROSTAGLANDINAS E2 E I2, HEPARINA

SÍNTESE DE ENDOTELINAS

PELO MENOS DOIS TIPOS DE RECEPTOR: ETA, ETB

ACOPLADOS A PROTEÍNA G

ETA PREFERENCIALMENTE POR ET-1

RESPOSTAS MEDIADAS POR ETA VASOCONSTRIÇÃO,

BRONCOCONSTRIÇÃO, E SECREÇÃO DE ALDOSTERONA

ETA ACOPLADOS A FOSFOLIPASE C

ANTAGONISTAS SELETIVOS DE ETABQ-123 (PENTAPEPTÍDEO CÍCLICO),

BMS 182874 (NÃO PEPTÍDICO)

ETB ESTIMULADO PELAS 3 ENDOTELINAS SARAFOTOXINA (21 aa, ISOLADO DO VENENO DE

ÁSPIDE) SELETIVO PARA ETB

ETB1 VASODILATAÇÃO POR ESTIMULAR PRODUÇÃO DE NO E PGI2

ETB2 VASOCONSTRIÇÃO SEMELHANTE AO ETA

RECEPTORES DA ENDOTELINADistribuição das endotelinas endógenas e subtipos de receptores de endotelina em vários tecidos

+++++++Glândula supra-renal

+++++++++Intestino

++++++++Rim

++++++++Cérebro

++++

+++++

Tecido Vascular� Endotélio� Músculo liso

ETBETA321Tecidos

Receptores de endotelinaEndotelinas

Níveis de expressão das endotelinas ou mRNA dos receptores e/ou endotelinas imuno-reativas: ++++, níveis mais altos; +++ altos: ++, moderados; +, baixos.

Adaptado de: Masaki, 1993.

ET ESTIMULA A SECREÇÃO DE VÁRIOS HORMÔNIOS: PEPTÍDEO NATRIURÉTICO ATRIAL, ALDOSTERONA, ADRENALINA, HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS E HIPOFISÁRIOS

ET PODE ESTAR ENVOLVIDA COM A SÍNTESE DE TIREOGLOBULINA

ANTAGONISTAS DE ETA NA ARTERIA BRAQUIAL AUMENTAM O FLUXO SANGUINEO DO ANTEBRAÇO (ET-1 PRODUZIDA CONTINUAMENTE NOS VASOS DE RESISTÊNCIA ??)

CONCENTRAÇÕES ALTAS NO LÍQUIDO AMNIÓTICO –LIGADO A GÊNESE DA ECLÂMPSIA ? (HIPERTENSÃO, EDEMA E CONVULSÕES NO ÚLTIMO TRIMESTRE DE GRAVIDEZ)

CONCENTRAÇÃO ELEVADA EM SITUAÇÕES PATOLÓGICAS DE VASOESPASMO: NO INFARTO DO MIOCÁRDIO, NO VASOESPASMO RENAL

POSSIVEIS AÇÕES DA ENDOTELINA

IL-1CiclosporinaCortisolHipoxiaInsulina

LDL oxidadaVasopressinaGlicoseAngiotensina IITrombinaAdrenalina

Estimulação

Peptídeos natriuréticos (A, B e C)NOPGl2

Estresse de cisalhamento

Inibição

Gene promotor

mRNA da pré-pró ET-1

Pré-pró-1

ET-1 GRANDE

ET-1

ET-1Receptores Depuração(pulmões, rins)ETA / ETB

Síntese e ações da endotelina 1 (ET-1)

+ -

8

ET-1Receptores Depuração(pulmões, rins)ETA / ETB

ContraçãoProteína quinase C

Ca2+

Proliferação do músculo lisoMitogêneseInositol trifosfato

VasoespasmoFosfolipase A2, C, D

Pressão arterialExpressão gênicaTirosina quinase/MAPK

EfeitosTransdução de sinais

Ativação do eixo

hipotálamo-hipófise

Síntese e ações da endotelina 1 (ET-1) Subtipos de receptores de endotelina

Vasodilatação, inibição da agregação plaquetária ex vivo

ET-1 = ET-2 = ET-3ETB

Vasoconstrição, broncoconstrição, estimulação de aldosterona

ET-1 = ET-2 > ET-3ETA

Resposta farmacológicaAfinidadeReceptor

Pressão de perfusão renal

Atividade nervosa

simpática renal

Peptídeo netriurético

atrial

Filtração glomerular

Β-AgonistasPGl2

Liberação da renina

+ +

++

+

+-

Angiotensinogênio

Angiotensina I

Angiotensina II

ECA

Receptores AT1

Inibidores da ECA

Antagonistas do receptor de abgiotesina II

do subtipo AT1

-

-

Crescimento vascular:1. Hiperalgesia2. Hipertrofia

Vasoconstricção:1. Direta2. Através do aumento de NA dos NNSS

Retenção de sal:1. Secreção de aldosterona2. Reabsorção tubular de Na+

Classificação das substâncias vasoativas e ação indireta

Prostaglandina E2, agonistasα2, guanetidina

Acetilcolina, substância PAnestésicos, metildopaCaptopril

Inibição da liberação de NA

Aumento da liberação de NOInibição vasomotoraInibição da ECA

VasodilatadoresNervos simpáticos

EndotélioSNCEnzimas

TiraminaCocaínaTrombina, fator de necrose tumoral, angiotensina II

Liberação de NABloqueio da recaptação de NALiberação de endotelina

VasoconstritoresNervos simpáticos

Endotélio

ExemplosMecanismosLocal

NA, noradrenalina; NO, óxido nítrico; ECA, enzima conversora de angiotensina.

Farmacologia da Transmissão Não Adrenérgica / Não Colinérgica I-- ÓÓXIDO NXIDO NÍÍTRICO TRICO

Módulo Princípios de FarmacologiaProf. Dr. Ronaldo A. RibeiroFaculdade de Medicina - UFC.

Introdução

� Atmosfera 02 + N (durante tempestades)

�Tecidos e células : O2 + L-arginina

�Sinalizador dos sistemas:

�Cardiovascular

�nervoso

�defesa do hospedeiro

�Várias linhas de pesquisa

�Conceito :Gás de radical livre, com meia-vida de 2 a 30s,

transformando-se espontaneamente em nitrito e nitrato.

ÓXIDO NÍTRICO

9

�1980: Experimento clássico de Furchgott e Zawadzki –

Fator de Relaxamento Derivado do Endotélio (FRDE)

•1987: Palmer/Ignarro

•1988: Clancy FRDE= NO

Histórico

Sem raspagem

Com raspagem

ACh

-8-7

-6

-8 -7 -6

NA – 7,7

ACh

LavaNA – 7,7

Lava

EDRF liberado por células endoteliais cultivadas na presença de BK induz relaxamento de anel de aorta pré contraída e sem endotélio.

Detecção de NO por quimioluminescência mostra concentrações semelhantes de NO no EDRF liberado do anel de aorta.

Palmer et al. Nature 327: 524-526, 1987

HISTÓRICO DO NOComprovação de NO e EDRF eram a mesma Molécula

Síntese de NO

Reação de síntese pela enzima NOS

L-arginina+O2

NOS NO+

L-citrulinaNADPH NADP

Geração de NO independente das NOS

�Doadores de NO- nitroprussiato de sódio e nitratos�Estômago- ação de bactérias sobre nitritos

Síntese do Óxido Nítrico

L-arginina

O2

NOS

NADPH

L-Citrulina

NO

NO-2 + NO-

3

O2

(Reação de Greess)

Relaxamento Musc

Neurotransmissão

Ativid. Tumoricida

Ativid. Microbicida

Patologias

NOS : características

�Hemeproteína dimérica, com sítios de ligação à

arginina, NADPH e Ca+2/calmodulina

�Atividade oxidante e redutora

�Atividade determinada pela quantidade de enzima

e não de substrato

�3 isoformas: 2 constitutivas (NOSe, NOSn) e 1

induzida (NOSi)

RegulaRegulaçção da ão da NOSiNOSi��������A nA níível vel transcripcionaltranscripcional��������EstEstíímulos: LPS, citocinas prmulos: LPS, citocinas próó--inflamatinflamatóóriarias s (IL(IL--1, TNF1, TNF--αα, GM, GM--CSF)CSF)��������Inibidores: ILInibidores: IL--4, IL4, IL--10, TGF10, TGF--ββββββββ e GC.e GC.

RegulaRegulaçção da ão da NOScNOSc��������CaCa+2+2//calmodulinacalmodulina intracelularintracelular��������EstEstíímulos qumulos quíímicos: micos: AChACh, substância P , substância P e bradicinina e bradicinina ��������EstEstíímulos mecânicos: fluxo pulsmulos mecânicos: fluxo pulsáátil e til e estresse de cisalhamentoestresse de cisalhamento

10

TABELA COMPARATIVA DAS ISOFORMAS DA NOS

Constitutiva InduzidaEndotélio ( NOSe) e neurônios(NOSn)

Leucócitos (Mφ,, neutrófilos),

músculo liso vascular, célulasendoteliais

Condições fisiológicas Estímulos patológicos

NO picomolar NO nanomolar

Depende de Ca+2/calmodulina Independe de Ca+2/calmodulina

Liberação de curta duração Liberação sustentada

Não afetada por GC Inibida por GC

Citosólica Citosólica

NADPH dependente NADPH dependente

GC = Glicocorticóides

Mφφφφ = Macrófagos / monócitos

CÉLULA ENDOTELIAL

CÉLULA MUSCULAR

LISA

[Ca2+]Ca-calmodulinaCalmodulina

NOS(inativa)

NOS(ativa)

argininaCitrulina + NO

+

+

Receptores(Ach, Bk, SP etc)

Mec. que não envolvem receptores

RELAXAMENTO

+

GC(basal)

GC(ativada)

GTPGMPc

+

Mecanismo de ação do NOAtivação da guanilato ciclase

NO guanilato ciclaseativa

↑↑↑↑ GMPc

enzimas, canais iônicos

↓↓↓↓ resposta ao Ca+2 ↑ abertura canais K+ Inibição da proliferação celular

associada à

aterogênesehiperpolarização

Vasodilatação

Mecanismo de ação do NOAtivação da guanilato ciclase

�Geração de peroxinitrito

�Combina-se com ácidos nucléicos e enzimas, inativando-os�Atividade microbicida

Atividade neurotransmissora

�O NO é um NT em neurônios NANC�Importante no sistema nervoso central, trato gastrointestinal e vias aéreas superiores.

NO + O2+

ONOO-

Mecanismo de ação do NOAtividade de radical livre

L-arginina e alguns análogos que competem pela NOS e inibem a formação de NO.

Modulação Farmacológica da NOS via Análogos da L-arginina

L-Arg+O2

NOS

L-NAMEL-NoArgL-NMMAL-NIO

L-citrulina

+

NO

SNAPSNAPNitratosNitratosNitroprussiatoNitroprussiato

Guanilato ciclase

GTP

5`GMPc

Fosfodiesterase

Azul de metileno

MY5445

Modulação Farmacológica da NOS via NO / GMPc

-

11

� Os glicocorticóides inibem a biossíntese da óxido nítrico sintase (NOS) induzível (mas não constitutiva).

� Os análogos sintéticos da arginina (por exemplo, L-NMMA, L-NAME) competem com a arginina e constituem instrumentos experimentais úteis.

� Os inibidores endógenos da NOS incluem ADMA e PIN (uma proteína que inibe a dimerização da NOS).

� Estão sendo investigados inibidores seletivos da isoforma com potencial terapêutico.

Inibição da via da L-arginina / óxido nítrico

Usos Terapêuticos do NO

�Nitratos/ Nitroprussiato – Angina�SARA: efeitos benefícios do NO como vasodilatador pulmonar?

Efeitos do NO

�Controle da PA�Controle do fluxo sangüíneo regional�Atividade microbicida�Neurotransmissão (SNC e periférico)

Ativação da via L-Arginina / NO / GMPc por Analgésicos em terminal nociceptivo periférico

NADPH NADP Citrulina Guanilciclase

GMPcNONO-Sintase

(?)

+

DessensibilizaçãoAnalgesia

Morfina

L-ARGININA

Dipirona

Diclofenaco

O2

+

NO-Sintase

NO

(?)

NO e PatologiasSepse

�NO: atividade microbicida�Excesso de NO: vasodilatação exagerada (hipotensão) e inibição da migração leucocitária

Aterosclerose

�Diabetes, hipercolesterolemia e tabagismo

↓↓↓↓ produção de NO

↑↑↑↑ formação de ateromas

Óxido Nítrico na terapia

� Os doadores de NO (por exemplo, nitroprussiato e nitrovasodilatadores orgânicos) já estão bem estabelecidos.

� O sildenafil potencializa a ação do NO no músculo liso dos corpos cavernosos. É utilizado no tratamento da disfunção erétil, e outras aplicações possíveis estão sendo investigadas (por exemplo, na hipertensão pulmonar e na estase gástrica)

Óxido Nítrico na terapia

� A inalação de NO possui potencial terapêutico na síndrome de angústia respiratória, porém seu efeito sobre a mortalidade permanece desconhecido.

� A inibição da biossíntese de NO (por exemplo, pela L-NMMA) está sendo investigada em distúrbios caracterizados por produção excessiva de NO (por exemplo, inflamação e doença neurodegenerativa). Lamentavelmente, o L-NMMA aumenta a mortalidade em uma dessas condições (sepse).

12

Disfunção Erétil� NO= vasodilatação= ereção

Doenças Neurológicas� Superprodução de NO lesão neuronal

Doença Periodontal� Lesões inflamatórias crônicas do periodonto�Doença de maior prevalência mundial associada à perda óssea�Década 90: estudos implicando o NO como mediador da reabsorção óssea �Inibição do NO: possível tto?

NO e Patologias

TerapiaTerapia atualatualSistemaSistema Cardiovascular Cardiovascular

llAdministraAdministraççãoão iv de iv de flufluíídosdos

ll AgentesAgentes inotrinotróópicospicos e e vasoconstritoresvasoconstritores

Foco Foco infeciosoinfecioso

ll AntimicrobianosAntimicrobianos ((redureduççãoão de 50% de 50% nana incidênciaincidênciade de choquechoque) )

ll CirurgiaCirurgia parapara remoremoççãoão do do focofoco infecciosoinfeccioso

ll RemoRemoççãoão de de fontesfontes de de infecinfecççãoão, e.x., , e.x., cateterescateteres e e prpróótesesteses. .

Resposta inflamatResposta inflamatóóriaria

ll CorticCorticóóidesides (?)(?)

Mechanisms of vascular relaxation caused by nitric oxide Mechanisms of vascular relaxation caused by nitric oxide releasedreleased

byby iNOS iNOS duringduring sepsissepsis

ENDOTHELIUM SMOOTH MUSCLE

NONOL-ARG L-CIT

NONO

NOSNOSiiGC

GTP cGMP

cGMP-PK

KCa

K+

K+

+ Ca2+

CALCIUM PUMP

RELAXATIONRELAXATION

Adapted from TIPS, 16, 1995.

NOSNOSii

LPS LPS andand CytokinesCytokines

The leukocyte adhesion cascade is a sequence of adhesion and The leukocyte adhesion cascade is a sequence of adhesion and activation events that ends with activation events that ends with extravasationextravasation of the leukocyte, of the leukocyte, whereby the cell exerts its effects on the inflamed site.whereby the cell exerts its effects on the inflamed site.

The leukocyte adhesion cascadeThe leukocyte adhesion cascade Efeito da Efeito da LL--nitronitro--argininaarginina e e aminoguanidinaaminoguanidina na na

migramigraçção de neutrão de neutróófilos induzida por LPS.filos induzida por LPS.

Cunha 2001Cunha 2001

0

1

2

3

4

5#

#

����

����

#

#

LPS (20 ng/cavity) LPS (20 ng/cavity)

C PBS Nitro Amino C PBS Nitro Amino

Neu

tro

ph

ils x

106 /c

avity

6 hours 48 hours

Inibidores da síntese de NO potenciam a migração de neutrófilos.

13

0

25

50

75

100

125

150

Cg (30 µµµµg/cavity)

#

#

����

C PBS Nitro Amino

Leu

kocy

tes

rolli

ng

/10

µµ µµm

/min

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Cg (30 µµµµg/cavity)

#

#

����

C PBS Nitro Amino

Ad

her

ent c

ells

/10

µµ µµm

2

NitroNitro--LL--argininaarginina e e aminoguanidinaaminoguanidina aumentam o aumentam o ““rollingrolling”” e e a adesão dos leuca adesão dos leucóócitos nas ccitos nas céélulas endoteliais induzidas lulas endoteliais induzidas

por por carrageninacarragenina ((CgCg).).

Cunha 2001Cunha 2001

EfeitoEfeito do Ldo L--NMMA (NMMA (InibidorInibidor de NO) de NO) nana pressãopressão arterial arterial

e e frequênciafrequência cardcardííacaaca..

PNAS, 86: 3375-3378, 1989

30

60

90

120

150

30

60

90

120

150

EfeitosEfeitos dada FenilefrinaFenilefrina nana pressãopressão arterial do arterial do ratorato

24 h 24 h apapóóss injeinjeççãoão de LPS de LPS ouou PBSPBS

Fenilefrina (nmol/kg)

303 10• • •

5 min

Fenilefrina (nmol/kg)

303 10• • •

PBS (24 h) LPS (24 h)

MA

P (

mm

Hg

)

Assreuy, 1999

Simpatomimético

30

60

90

120

150M

AP

(m

mH

g)

Fenilefrina(nmol/kg)

303 10• • •

Fenilefrina (nmol/kg)303 10

• • •

NPS Infusão(30 min)

Recuperação(30 min)

5 min

EfeitosEfeitos dada FenilefrinaFenilefrina no no pressãopressão arterial do arterial do ratoratoapapóóss infusãoinfusão de de nitroprussiatonitroprussiato de de ssóódiodio (NPS (NPS -- 250 250

nmolnmol/kg/min; 30 min)/kg/min; 30 min)

Assreuy, 1999

-10-9 -8 -7 -6 -5 -40

60

120T40

Fenilefrina (Log M)

Maxim

al R

espo

nse (%

)

Control SNAP 200 µM SNAP + ODQ 1 µM

ODQ presenteODQ presente ODQ presente

EfeitosEfeitos dada presenpresenççaa contcontíínuanua de ODQ (de ODQ (InibidorInibidor seletivoseletivo de de NOiNOi) ) nana hiporresponsividadehiporresponsividade àà FenilefrinaFenilefrina induzidainduzida porpor SNAP SNAP

((doadordoador de NO), de NO), emem ananééisis de aorta de aorta semsem endotendotééliolio

-10-9-8-7-6-5-40

60

120T100

-10-9 -8 -7 -6 -5 -40

60

120T160

* **

Assreuy, 2000

MecanismosMecanismos do do relaxamentorelaxamento vascular vascular causadocausado pelopelo NO NO

liberadoliberado pelapela iNOS iNOS durantedurante a sepsisa sepsis

ENDOTHELIUM SMOOTH MUSCLE

NONOL-ARG L-CIT

NONO

NOSNOSiiGC

GTP cGMP

cGMP-PK

KCa

K+

K+

+ Ca2+

CALCIUM

PUMP

RELAXATIONRELAXATION

Adapted from TIPS, 16, 1995.

NOSNOSii

LPS LPS andand CytokinesCytokines

14

ToxicidadeToxicidade

QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER

Doxorrubicina

Composto de platina

Antimetabólitos

Bleomicina

Taxanes

Ciclofosfamida

Ifosfamida

Cardiotoxicidade

Nefrotoxicidade

Mucosite

Fibrose pulmonar

Neurotoxicidade

Cistite hemorrCistite hemorráágicagica

PATOGÊNESEPATOGÊNESEABORDAGENS ABORDAGENS TERAPÊUTICASTERAPÊUTICAS

CICLOFOSFAMIDA E IFOSFAMIDA

Sintetizados:

1958 (ciclofosfamida)1958 (ciclofosfamida)1965 (1965 (ifosfamidaifosfamida))AstaAsta -- AlemanhaAlemanha

Meia-vida:

7hs Ciclofosfamida6-16hs Ifosfamida

XInterrupção do

Crescimeto celular

AAççõesões

Interrupção da atividade mitótica

X

XInterrupção da diferenciação efunção celular

Ligação cruzada das fitas de DNA

METABOLISMO DA IFOSFAMIDA

O

P

N

O

NH

ClCH2CH2

Ifos famida

O

P

N

O

NH

ClCH2CH2 SR

4-Tioifos famida

O

P

N

O

N

H

H

ClCH2CH2

3-Descloroe tilifos fam ida

O

P

N

O

NH

ClCH2CH2 OH

4-Hidrox iifos fam ida

O

P

N

O

NH

H

2-D escloroe tiifos fam ida

O

P

N

O

NH

ClCH2CH2 O

Cetoifos fam ida

ClCH2CH2ClCH2CH2

ClCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2

+

ClCH2CHO

Cloroac e talde ído

ClCH2CH2

O

P

N

O

NH

ClCH2CH2 O H

H

Aldoifos fam ida

ClCH2CH2

ClCH2CH2

O

P

N

O

NH

ClCH2CH2 O H

H

P450

OH

P

N

O

N

H

ClCH2CH2

H

M os tarda d e Isofos foram ida

+

CH2 CH CHOAcrole ína

CICLOFOSFAMIDA E IFOSFAMIDA

Mostarda NitrogenadaMostarda Nitrogenada AcroleAcroleíínana

X

Forma ligações covalentes com as bases de DNA

Impede a replicação celular

Efeito citotóxico: Morte celular

Dano urotelial

Cistite Cistite hemorrhemorráágicagica

METODOLOGIAMETODOLOGIA

Droga Droga UroprotetoraUroprotetora

SacrSacrííficioficio

(6,12, 24, 48 e 72 (6,12, 24, 48 e 72 hshs))

Formol 10%24 hs

AnAnáálise lise HistolHistolóógicagica

30min30min

IFOSFAMIDA (400 IFOSFAMIDA (400 mgmg/kg) /kg) ou CICLOFOSFAMIDAou CICLOFOSFAMIDA

(150mg/kg)(150mg/kg)

RemoRemoçção da ão da bexigabexiga

PesoPeso

1. AVALIAÇÃO DO EDEMA VESICAL (mg/100 g)

Remoção da bexigaCiclo (200mg/Kg)

ouIfo (400 mg/Kg)

Azul de Evans (25 mg/Kg-EV) Sacrifício

Extração com Formamida

Leitura em espectofotômetropara mensuração da quantidade de azul extravasada

Resultados expressos como µg de azul / bexiga

Modelo de Cistite Hemorrágica

15

METODOLOGIAMETODOLOGIA

AnAnáálise Macrosclise Macroscóópicapica-- CritCritéérios de rios de GrayGray

Edema:Edema:• Severo (3+): edema interno e externo• Moderado (2+): edema interno (mucosa)• Leve (1+): intermediário• Normal (0): nenhum

Hemorragia:Hemorragia:• (3+): coágulo intra-vesical• (2+): hematomas na mucosa• (1+): telangiectasia ou dilatação dos vasos da

bexiga• (0): Normal

Gray et al.J. Urol. 136:497, 1986

METODOLOGIAMETODOLOGIA

AnAnáálise Histopatollise Histopatolóógicagica-- CritCritéérios de rios de GrayGray

(0) (0) -- Histologia Normal:Histologia Normal: caracterizada por epitélio urotelial normal, ausência de infiltrado inflamatório e ausência de úlceras

(1+) (1+) -- AlteraAlteraçções Discretasões Discretas:: caracterizadas por redução no número de células epiteliais uroteliais em decorrência de descamação, apagamento das dobras de mucosa habituais em virtude do edema submucoso, hemorragia discreta e poucas úlceras

(2+) (2+) -- AlteraAlteraçções Intensas:ões Intensas: caracterizadas por ulceração da mucosa, múltiplas úlceras, edema acentuado, infiltrado inflamatório, depósito de fibrina e hemorragia

Gray et al.J. Urol. 136:497, 1986

ASPECTO MACROSCÓPICO DE BEXIGAS DE ANIMAIS NORMAIS (A), TRATADOS COM CICLOFOSFAMIDA (B)

OU COM IFOSFAMIDA (C)

NORMAL CICLO IFO

L-NAME INIBE DE FORMA DOSE-DEPENDENTE OU EXTRAVASAMENTO DE PROTEÍNA E O PESO ÚMIDO

VESICAL INDUZIDO POR CICLOFOSFAMIDA EM BEXIGAS DE RATOS

EV

AN

S B

LU

E (

µg/

bla

dd

er)

20

10

0

15

5

5 10 20 40L-NAME (mg/kg)

Cyclo (100mg/kg)

C

*

* *

L-NAME (20mg/kg)

600D-arg

(mg/kg)(mg/kg)L-arg

150 300 600

**

*

*

Cyclo (100mg/kg)

L-ARGININA REVERTE O EFEITO INIBITÓRIO DOSE-DEPENDENTE DO L-NAME NO EXTRAVASAMENTO DE PLASMA INDUZIDO POR CICLOFOSFAMIDA EM

BEXIGAS DE RATOSCISTITE HEMORRÁGICA INDUZIDA POR CFS

HISTOPATOLOGIA HISTOQUÍMICA – NADPH-DIAFORASE

16

TEMPO DE CURSO DA ATIVIDADE DA NOS NA CISTITE HEMORRÁGICA INDUZIDA POR CICLOFOSFAMIDA

0

10

15

5

C 6 12 24 48

pm

oles

cit

ruli

ne/

mg

pro

tein

/min

iNOS

0

1

2

3

C 6 12 24 48

pm

oles

cit

ruli

ne/

mg

pro

tein

/min

cNOS

*

*

*

*

*

*

*

*

Cyclo Cyclo12600

0

2

4

6

TEMPO (horas)

AZ

UL

DE

EV

AN

S (µ

g/be

xiga

)

*

*

**

1260015

25

35

TEMPO (horas)

PE

SO Ú

MID

O V

ESI

CA

L (

mg/

20g)

*

*

*

*

SalinaSoro Controle

Anti-TNF-αααα(25µl)Anti TNF-αααα (50µl)

(*) p<0.05(*) p<0.05 (*) p<0.05(*) p<0.05

AntiAnti--TNFTNF--αααααααα inibe CH induzida por IFOinibe CH induzida por IFO

L-NAME INIBE DE FORMA DOSE-DEPENDENTE OU EXTRAVASAMENTO DE PROTEÍNA E O PESO ÚMIDO

VESICAL INDUZIDO POR IFOSFAMIDA EM BEXIGAS DE CAMUNDONGOS

ANTI-SORO ANTI-TNFαααα REVERTE O AUMENTO DE ATIVIDADE DA i-NOs EM BEXIGAS DE ANIMAIS TRATADOS COM IFOSFAMIDA

L-NAME REVERTE ALTERAÇÕES HISTOPATOLÓGICAS NA CISTITE INDUZIDA POR IFO

NORMAL

CISTITE

CISTITE + L-NAME

IMUNO REATIVIDADE PARA i-NOs NO UROTÉLIO DE ANIMAIS TRATADOS COM IFO

N

REAÇÃO ( - )

IFO

REAÇÃO( +++ )

ANTIIL-1

REAÇÃO ( - )

REAÇÃO ( - )

ANTITNF

17

CONCLUSÃO ICONCLUSÃO I

• Os resultados sugerem que NO endógeno, TNF-αααα e IL-1ββββ estão envolvidos no dano urotelial e nos eventos inflamatórios que levam à cistite após administração de ifosfamida.

• A indução de NOs no urotélio parece depender da produção de TNF-αααα e IL-1ββββ

• Inibidores da síntese de TNF-αααα (Talidomida) e da síntese de TNF-αααα e IL-1ββββ (Pentoxifilina) bloqueiam os eventos inflamatórios da cistite.

Acroleína

Lesão urotelial

Lâmina própria

NO

PAF

TNF-αααα

IL-6

IL-1ββββ

IL-8

NO

PAF

IL-4IL-10

CISTITE HEMORRÁGICA

CICLOFOSFAMIDA IFOSFAMIDA

CISTITE HEMORRÁGICA COMO UMA PATOLOGIA INFLAMATÓRIA

• Estes achados apontam para o uso potencial de inibidores de citocinas, tipo Talidomida e Pentoxifilina e principalmente de Glicocorticoides, os quais além de inibirem a síntese de citocinas também inibem a expressão da i-NOs.

CONCLUSÃO IICONCLUSÃO IIAmerican Journal of Pathology, Vol. 150, No 1, Jannuary 1997Copyright © American Society for Investigative Pathology

Brazilian Journal of Medical Biological Research (1995) 28: 1103-1108ISSN 0100-879X Short Communication

The Journal Of Urology®Copyright © 2002 by American Urological Association, Inc®

Vol. 167, 2229-2234, May 2002Printed in U.S.A.

The Journal Of Urology®Copyright © 1999 by American Urological Association, Inc® Vol. 161, 1988-1993, June 1999

Printed in U.S.A.

Editorial

18

Aspectos Macroscópicos e Microscópicos de Bochechas de HamsterNormais e com Mucosite Induzida por 5-FU

A, B: NormalC, D: 5-FUE, F: 5-FU + AminoguanidinaG, H: 5-FU + 1400w

InibiInibiçção da infiltraão da infiltraçção de neutrão de neutróófilos filos por AG e 1400W (Inibidores de Nos).por AG e 1400W (Inibidores de Nos).

InibiInibiçção do aumento de nitrito ão do aumento de nitrito na mucosite oral, pelo na mucosite oral, pelo

tratamento com 1400W.tratamento com 1400W.