neurotransmisión adrenérgica: sistema nervioso simpático: fármacos simpaticomiméticos
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Yamilka Aristy 100005570
Dra. Zelandia Matos Cueto
Marzo 2012. Sto. Dgo., Rep. Dom.
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE SANTO DOMINGO (UASD)
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUDFARMACOLOGÍA I
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA: SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO: FÁRMACOS
SIMPATICOMIMÉTICOS
Los nervios de esta división autonómica se originan desde T1-L3. Las neuronas postganglionares del simpático inervan órganos, tejidos y glándulas.
Un aspecto importante de las fibras nerviosas postganglionares, es el hecho de que pueden establecer conexión hasta con 20 células postganglionares o mas, lo que significa que la activación del simpático da lugar a respuestas mas generalizadas, es decir la respuesta
del organismo se manifiesta en diversos órganos, aparatos y sistemas simultáneamente.
ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS Y NEUROANATÓMICOS DEL SISTEMA NERVIOSO
SIMPÁTICO
Desde el punto de vista neuroanatómico, un caso especial lo constituye la medula suprarrenal porque recibe fibras preganglionares que inervan a la glándula y esta se comporta como una neurona postganglionar y libera predominantemente adrenalina, en lugar, en lugar de noradrenalina como lo hacen las fibras postganglionares simpáticas convencionales.
El simpático esta diseñado para disparar energía, ya que desde el punto de vista metabólico tiene efecto glucogenolítico en el hígado y músculo, lo que da lugar a un incremento de la glucosa en la sangre, y por otro lado induce la secreción de
insulina desde las células beta de los islotes de Langerhans, lo que propicia la utilización periférica de la glucosa.
Su activación también induce:
• Efecto lipolítico
• Incrementa el consumo de oxigeno
• Incrementa la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la presión arterial.
Desde el punto de vista neuroquímico al sistema nervioso simpático, se le denomina sistema adrenérgico, ya que el neurotransmisor que se sintetiza y se libera desde las terminaciones nerviosas postganglionares y que interacciona con las receptores postsinápticos en las estructuras efectoras es la noradrenalina (anteriormente se pensaba que era la adrenalina, de ahí el termino adrenérgico).
ASPECTOS NEUROQUÍMICOS DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO
Un fármaco simpaticomimético induce respuestas fisiológicas similares a las que se producen tras la estimulación de las fibras simpáticas postganglionares dependiendo del órgano que se trate y del subtipo de receptor adrenérgico que domine en dicho órgano.
Las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) secretadas por el sistema nervioso simpático o la medula suprarrenal participan en multitud de funciones, sobre todo en aquellas en que existe un compromiso con la integridad del individuo (reacciones de lucha o huida).
FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS: INTRODUCCIÓN
La noradrenalina es el neurotransmisor primordial en el sistema nervioso simpático periférico, mientras que la adrenalina se libera mayormente de la medula suprarrenal.
La dopamina es un importante neurotransmisor en los ganglios basales del SNC, también posee acciones periféricas, fundamentalmente cardiovasculares y renales.
La mayoría de los fármacos simpaticomiméticos disponibles son análogos estructurales de la adrenalina o la noradrenalina, a las que aventajan por no
ser metabolizados por la monoaminooxidasa (MAO) o la catecol-O-metiltranferasa (COMT) y por sus propiedades farmacocinéticas mas favorables.
La dopamina, la adrenalina y la noradrenalina son catecolaminas endógenas y se caracterizan por contener en su estructura química un grupo aromático catecol o 3,4-hidroxcifenilo unido a una cadena lateral etilamino con diversas modificaciones.
Para sintetizar catecolaminas se requiere la actividad de 4 enzimas.
SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS.
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El primer paso consiste en la hidroxilación del anillo fenólico del aminoácido L-Tirosina mediante la Tirosina hidroxilasa (TH) que da origen a la L-dihidroxifenilalanina (L-dopa).
El segundo paso consiste en la descarboxilación de la L-dopa en dopamina mediante la dopa-descarboxilasa;
.
este proceso se lleva a cabo en el citoplasma. La hidroxilación de la dopamina que la convierte en noradrenalina la realiza la enzima dopamina-B-hidroxilasa (DBH). Finalmente, la noradrenalina puede metilarse y formar adrenalina por accion de la Feniletanolamina-N-metiltransferasa (FNMT).
Las catecolaminas sintetizadas se almacenan en vesículas de núcleo denso en concentraciones enormes, de 1 molar.
La liberación de catecolaminas al espacio sináptico en las uniones neuroefectoras simpáticas, o al torrente circulatorio en la medula suprarrenal, se lleva a cabo mediante el proceso denominado, de exocitosis.
PROCESO DE EXOCITOSIS
Este proceso de exocitosis esta muy bien regulado por un maquinaria formada por varias proteínas y que, en su conjunto, se denomina con la sigla SNARE.
Los receptores presinápticos alfa-2, acoplados a proteínas G, regulan la entrada de Calcio por los canales sensibles a voltaje; los agonistas alfa-2 tipo clonidina frenan la liberación del neurotransmisor, precisamente por enlentecer y disminuir las corrientes de Calcio.
Se han descrito muchos otros receptores presinápticos que frenan (purinérgicos, opioides) o facilitan (adrenérgicos Beta) la liberación del neurotransmisor
Las catecolaminas también pueden liberarse por un proceso que es independiente de Calcio, no exocitótico, que consiste en el “desplazamiento” de sus lugares de depósito por las denominadas aminas simpaticomiméticas de acción indirecta, tipo tiramina o anfetamina.
Las catecolaminas, una vez liberadas, pueden desaparecer de la hendidura sináptica por:
• Sistemas de recaptación tisular
• Por metabolismo enzimático de la MAO
• Por metabolismo enzimático de la COMT
SISTEMAS DE RECAPTACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS
La noradrenalina liberada en la unión neuroefectora sináptica sufre un proceso de recaptación por un transportador de noradrenalina, ubicado en el plasmalema de la terminación nerviosa sináptica. El transporte de noradrenalina es activo, requiere Sodio, es saturable y competitivo y se realiza contra un gradiente de concentración.
Su bloqueo por cocaína o antidepresivos tricíclicos potencia de forma notable los efectos fisiológicos de la estimulación sináptica.
SISTEMA DE RECAPTACIÓN 1 O NEURONAL (UPTAKE 1 O U1)
Otras células no neuronales (ejemplo las del músculo liso, cardiaco, etc.) también poseen sistemas de recaptación para la noradrenalina y otras aminas; este sistema presenta menos afinidad por a noradrenalina que el tipo 1 pero tiene mas capacidad.
SISTEMA DE RECAPTACIÓN 2 O EXTRANEURONAL (UPTAKE 2 O U2)
Las catecolaminas sufren también un proceso de degradación metabólica por la MAO y la COMT. Sin embargo ese proceso parece ser cuantitativa y fisiológicamente menos relevante que la recaptación neuronal.
SISTEMAS ENZIMÁTICOS DE INACTIVACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS
• Se localiza fundamentalmente en neuronas noradrenérgicas
• Convierte las catecolaminas en sus aldehídos, que posteriormente son metabolizados por las aldehído-deshidrogenasas en los ácidos carboxílicos correspondientes. Ej. En el caso de la noradrenalina, el acido hidroximandélico.
MONOAMINOOXIDASA (MAO)
• Presente en tejido neuronal y no neuronal
• Metila un grupo catecol-OH para producir un derivado metoxi
• Puede actuar sobre:
*Catecolaminas
*Catecolaminas desaminadas previamente por la MAO
CATECOL-O-METILTRANSFERASA (COMT)
Los receptores adrenérgicos se hallan en la membrana celular donde actúan la adrenalina y la noradrenalina, tanto en el SNC como en el SNP.
Si se considera que son la diana de muchos fármacos de gran importancia terapéutica empleados en el tratamiento de enfermedades como las cardiovasculares, asma, obesidad, dolor, se comprende su interés farmacológico.
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
• Receptores del subtipo alfa-1
En el sistema nervioso periférico tienen función de mediar la contracción y se encuentran en músculo liso tanto vascular como no vascular.
• Receptores del subtipo alfa-2
Están involucrados en funciones inhibidoras. Su activación causa agregación plaquetaria y vasoconstricción.
RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS
• Receptores del subtipo Beta-1
Su activación provoca:
• Incremento de la fuerza y la velocidad de contracción del corazón
• Relajación del tubo gastrointestinal (excepto los esfínteres)
• Agregación plaquetaria
• Secreción de amilasa por las glándulas salivales
RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
• Receptores del subtipo Beta-2
Su activación provoca:
• Vasodilatación
• Broncodilatación
• Relajación del tubo gastrointestinal
• Glucogenólisis hepática
• Temblor muscular
• Inhibición de la liberación de la histamina de los mastocitos
• Facilitan la liberación de noradrenalina, en efecto opuesto a los alfa-2
• Receptores del subtipo Beta-3
Se expresan principalmente en el tejido adiposo. Su activación está relacionada con los cambios en el metabolismo energético inducidos por la noradrenalina, vía lipolisis y termogénesis.
• Receptores del subtipo Beta-4
Se localizan en el tejido cardiaco y su activación determina un incremento en la fuerza y en la velocidad de contracción del corazón.
CLASIFICACIÓN DE LAS AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS
Atendiendo a su mecanismo de acción, se clasifican en 3 categorías:
• Aminas de acción directa
Actúan directamente sobre los receptores adrenérgicos para inducir la liberación del neurotransmisor. Estas aminas pueden clasificarse en función de su naturaleza química en:
*Catecolaminas: adrenalina, noradrenalina, dopamina, isoproterenol
*No catecolaminas: dimetrofina, oriciprnalina, fenilalanina, amidefrina
• Amina de acción indirecta
Aumentan la liberación del neurotransmisor, pero lo hacen por mecanismo que no implican la activación directa de los receptores adrenérgicos, por ejemplo, inhibiendo los sistemas de recaptación (cocaína) o incrementando la liberación fisiológica del neurotransmisor (tiramina, cocaína).
• Amina de acción mixta
Actúan tanto sobre los receptores como sobre la terminación nerviosa adrenérgica, liberando noradrenalina endógena (efedrina, anfetamina).
Las aminas simpaticomiméticas también pueden clasificarse atendiendo a la afinidad por un determinado subtipo de receptor adrenérgico. Aunque muchos de los fármacos actúan, en mayor o menor grado, algunos muestran una selectividad especifica por receptores alfa o Beta.
Esta especificidad, a veces, es relativa y solo se pone de manifiesto con dosis bajas del fármaco, ya que en dosis elevadas pierden su selectividad y pueden interaccionar con otros subtipos de receptores adrenérgicos.
El mecanismo de acción que origina un efecto determinado en los diferentes órganos y tejidos tras la unión de un fármaco simpaticomimético a su receptor depende del subtipo de receptor involucrado.
MECANISMO DE ACCIÓN
Este último (diacilglicerol) activará a la proteincinasa C (PKC), mientras que el IP3 liberará Calcio de los depósitos intracelulares que, como segundo mensajero, mediara multitud de funciones en el organismo.
Además los alfa-1 activan la entrada de Calcio a través de canales de Calcio dependientes e independientes de voltaje.
La activación de los receptores alfa-2 está mediada por proteínas Gi (inhibidoras) que inhiben el sistema adenilciclasa responsable del paso de ATP a AMPc.
Como consecuencia, disminuira la concentracion de AMPc intracelular, produciendose la inhibicion de los canales de Calcio y la activacion de los de Potasio. Ello trae consigo una disminucion en la liberacion de neurotrasnmisores.
Por ello, los antagonistas alfa-2 son útiles en el tratamiento del síndrome de abstinencia a opioides, en el que se produce una liberacion masiva de neurotransmisores.
La activación de los receptores Beta produce una estimulación del sistema adenilciclasa mediada por proteínas Gs estimuladoras (o por inhibición de las proteínas Gi, inhibidoras).
Como consecuencia se produce un aumento en la concentración de AMPc intracelular que, a su vez, activará proteincinasas responsables de la fosforilación de diversas proteínas enzimáticas y estructurales.
En el caso de los receptores Beta presinápticos (B2), su activación produce un aumento en la liberación de neurotransmisores desde la terminación nerviosa.
AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS DE ACCIÓN DIRECTA: CATECOLAMINAS
Farmacocinética
• Molécula muy polar
• Inactiva por vi oral
• En tejido subcutáneo, la absorción es mas lenta, debido que produce vasoconstricción local
• Se absorbe rápidamente por vía intramuscular
• No atraviesa la barrea hematoencefálica
• Posee una semivida muy corta
• Es biotransformada por las enzimas hepáticas COMT o MAO
• Aparece en pequeñas cantidades en orina y en pacientes que padecen feocromocitoma aparece en cantidades mas elevadas
• Se dispone de adrenalina inyectable, para inhalación o aplicación loca
• Es inestable en solución alcalina y, si se expone al aire, se oxida y pierde sus acciones
ADRENALINAPOTENTE AGONISTA DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS ALFA Y
BETA.
Acciones farmacológicas
Aparato cardiovascular. Los efectos de la adrenalina dependen de la densidad relativa de receptores alfa y beta en casa tejido.
La afinidad de la adrenalina por receptores beta es mayor que por los alfa; de ahí que en dosis altas predominen los efectos alfa, y en dosis bajas los beta.
Por acción beta se produce:
Vasodilatación de las arteriolas musculares, coronarias, entre otras.
El resultado es un aumento y una redistribución del flujo sanguíneo y una reducción de la presión diastólica que, por mecanismo reflejo, causa taquicardia.
La administración rápida de adrenalina por vía intravenosa provoca un aumento de la presión arterial.
El efecto depresor de las dosis pequeñas se debe a la mayor sensibilidad de los receptores beta vasodilatadores a la adrenalina, que de los receptores alfa constrictores.
Músculo liso. Dependen del subtipo de receptor adrenérgico que predomine en cada subtipo de músculo.
• Bronquios. Produce intensa dilatación (acción beta-2).
• Aparato gastrointestinal. Produce relajación (efectos alfa y beta). En los esfínteres pilórico e ileocecal, la acción depende del tono preexistente.
• Músculo uterino. Durante el último mes de embarazo y en el parto, inhibe el tono y las contracciones uterinas (efecto beta-2).
• Vejiga. Produce relajación del músculo detrusor (receptores beta) y contrae el esfínter (acción alfa).
• Iris. Contrae el músculo radial (receptores alfa) produciendo midriasis.
Músculo estriado
• En la placa motora (acción alfa) favorece la liberación de acetilcolina.
• Directamente en la fibra muscular (acción beta)
La consecuencia final suele ser temblor muscular.
Efectos metabólicos
• Incrementa la glucosa y el ácido láctico en sangre
• En el Páncreas tiene un efecto dual:
Si actúa sobre receptores beta-2, estimula la liberacion de insulina
Si actúa sobre receptores alfa-2, se inhibe su liberación
Regula el metabolismo lipídico (aumenta el consumo de oxigeno y la producción de calor)
Sistema nervioso central. Su administración se acompaña de:
• Cefalea
• Desasosiego
• Temblor
Reacciones adversas e interacciones
• Ansiedad
• Miedo
• Tensión
• Inquietud
• Cefalea pulsátil
• Temblor
• Mareo
• Palidez
• Palpitaciones
Todas pueden desaparecer si el individuo permanece en un ambiente tranquilo y en reposo.
La adrenalina esta contraindicada en pacientes que reciben bloqueantes beta no selectivos, ya que sus acciones, sin oposición en los receptores alfa-1 adrenérgicos vasculares, pueden producir hipertensión grave y hemorragia cerebral.
También hay que tener precauciones si se asocia a fármacos que incrementan la disponibilidad de adrenalina, como los inhibidores de su recaptación (antidepresivos) y los inhibidores de la MAO, ya que pueden potenciar sus efectos e incrementar el riesgo de efectos secundarios graves.
Farmacocinética
• Ineficaz cuando se administra por vía oral
• Mala absorción cuando se administra por vía subcutánea
• Es metabolizada por las enzimas MAO y COMT
• En condiciones normales se encuentra en cantidades mínimas en la orina
NORADRENALINANEUROTRANSMISOR QUE CONSTITUYE DEL 10-20% DEL CONTENIDO
DE CATECOLAMINAS DE LA MEDULA SUPRARRENAL
Acciones farmacológicas
La noradrenalina es mas potente sobre los receptores alfa que sobre los beta-2. En consecuencia produce:
• Intensa vasoconstricción de la piel, las mucosas y el área esplácnica, incluida la circulación renal
• Aumenta la resistencia periférica y la presión diastólica
• Aumenta la frecuencia cardiaca, la contractilidad, el volumen minuto y la presión sistólica
• Puede causar hiperglucemia
• No atraviesa la barrera hematoencefálica
Reacciones adversas e interacciones
Suelen ser menos frecuentes e intensos que los de la adrenalina. Los mas comunes son:
• Ansiedad
• Disnea
• Percepción de bradicardia
• Cefalea transitoria
En sobredosis o individuos hipersensibles (hipertiroideos) puede producirse:
• Hipertensión grave con cefalea
• Fotofobia
• Dolor retrosternal
• Palidez
• Sudación intensa
• Vómitos
Se debe evitar su uso en mujeres embarazadas, ya que puede causar contracción del útero grávido.
Evitar fármacos inhibidores de los sistemas de recaptación de aminas simpaticomiméticas o de la MAO.
Farmacocinética
• Se absorbe con facilidad cuando se administra por vía parenteral o en forma de aerosol
• Es metabolizado por la COMT y escasamente por la MAO
• No es recaptado en las neuronas simpáticas por lo que tiene una semivida mas prolongada que la adrenalina
ISOPROTERENOLTAMBIÉN LLAMADO ISOPRENALINA, ES UN AGENTE DE SÍNTESIS,
AGONISTA BETA-ADRENÉRGICO NO SELECTIVO, CON BAJA AFINIDAD POR LOS RECEPTORES ALFA
Acciones farmacológicas
• Cuando actúa sobre receptores beta cardiacos, produce taquicardia y aumento de la contractilidad, con ventilación casi generalizada
• Relajación de casi todos los subtipos de músculo liso, sobre todo con tono elevado
• Previene o alivia la vasoconstricción en pacientes asmáticos
• Produce menos hiperglucemia
Reacciones adversas e interacciones
• Palpitaciones
• Taquicardia
• Cefalea
• Bochornos o sofocos
• Isquemia miocárdica y arritmias en individuos con antecedentes de coronariopatía
Se desarrollo inicialmente como un agonista beta-1 relativamente selectivo; con el tiempo se comprobó que sus acciones eran resultado de interacciones entre receptores alfa y beta.
DOBUTAMINA
En dosis bajas la dopamina produce vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo renal, de la filtración glomerular y de la eliminación de Sodio.
En dosis mas altas activan los receptores beta-1 miocárdicos, por ellos aumentan la presión arterial sistólica sin afectar la diastólica.
En dosis muy altas activa los receptores alfa-1 y produce vasoconstricción.
DOPAMINACATECOLAMINA MAS ABUNDANTE EN EL CEREBRO
La dopamina, una molécula muy polar y un buen sustrato para la MAO y la COMT, solo puede administrarse en venoclisis; su extravasación puede producir necrosis isquémica del tejido circundante.
No debe administrarse a individuos que estén tomando inhibidores de la MAO o antidepresivos, puesto que pueden generarse reacciones hemodinámicas, incluso una crisis hipertensiva.
OTROS AGONISTAS
El efecto clínico ms evidente de los simpaticomiméticos es la activacion de los receptores alfa-adrenérgicos del musculo liso vascular; por lo tanto, aumentan las resistencias periféricas e incrementan la presión arterial.
La metoxamina, la fenilefrina, la etilefrina y la cirazolina pueden administrarse por vía sistémica o por vía tópica.
La metoxamina y la fenilefrina son agonistas selectivos de los receptores alfa-1-adrenérgicos, puesto que activan los receptores beta-adrenérgicos solo en dosis elevadas.
AGONISTAS DE ACCIÓN PREFERENTE ALFA-1
La metoxamina produce incremento de la presión arterial, acompañado de bradicardia sinusal por activacion de los reflejos vagales.
Puede administrarse por vía intravenosa en situaciones de hipotensión.
Los efectos farmacológicos de la fenilefrina son parecidos a los de la metoxamina; puede administrarse por vía nasal como descongestivo nasal y en formulaciones oftalmológicas como midriático.
La mefentermina es un simpaticomimético de acción directa e indirecta, produce descargas de noradrenalina que intensifican la presión arterial y el gasto cardiaco.
Se emplea para prevenir la hipotensión durante la anestesia raquídea.
El metaraminol también actúa como simpaticomimético directo sobre los receptores alfa-1 vasculares e indirecta, estimulando la descarga de noradrenalina.
La mitodrina tiene la particularidad de ser un agonista alfa-1 eficaz por vía oral que no atraviesa la barrea hematoencefálica. Es un fármaco inactivo y puede ser útil en el tratamiento de la hipotensión ortostática.
El mas conocido es la clonidina, aunque existen otros como la guanfacina, el guanabenzo y la rilmenidina. Estos pueden emplearse para el tratamiento de hipertensión arterial y administrarse por vía oral.
AGONISTAS DE ACCIÓN PREFERENTE ALFA-2
Farmacocinética
• Se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad de casi el 100%
• La concentracion plasmática máxima se alcanza aproximadamente a las 3 horas
• Posee una semivida de alrededor de 12 horas
• El 50% se elimina por la orina sin transformar
Reacciones adversas
• Xerostomía y la sedación puede aparecer en el 50% de los pacientes, estos efectos desaparecen a la semana del tratamiento
• En algunos pacientes puede aparecer disfunción sexual y bradicardia
AGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS
Estos fármacos se caracterizan por incrementar la contractilidad y la frecuencia cardiaca, son:
• Isoproterenol
• Dobutamina
• Prenaterol
• Doxaminol
AGONISTAS DE ACCIÓN PREFERENTE BETA-1
Muchos de estos fármacos suelen administrarse por vía oral e inhalatoria.
El rimiterol y la hexoprenalina mantienen en su estructura química el grupo catecol y, por lo tanto, son susceptibles de ser catabolizados por la COMT y, poseen una semivida y biodisponibilidad menor.
Sin embargo los que no contienen el grupo catecol (salbutamol, fenoterol, terbutalina, procaterol, etc.) resisten la acción de la COMT y poseen una semivida y biodisponibilidad mayor.
AGONISTAS DE ACCIÓN PREFERENTE BETA-2
• El salbutamol induce broncodilatación en 15 minutos y su duración de acción es de 6 horas
• El fenoterol y la terbutalina son similares al salbutamol, siendo el fenoterol el mas potente de los tres
• El procaterol por vía oral tiene una semivida prolongada de 8-12 horas
• La ritodrina se caracteriza por inhibir las contracciones uterinas en el embarazo a termino
AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS DE ACCIÓN INDIRECTA
Las principales son tiramina y anfetamina; estas aminas son suficientemente parecidas a l noradrenalina para ser transportadas al interior de la terminación adrenérgica mediante el mecanismo de recaptación 1.
Estos fármacos no son muy específicos y deben su acción a varios factores, entre ellos inhibicion de la MAO y del sistema de recaptación 1.
Puesto que su acción es indirecta, esta se modifica por la presencia de otros fármacos.
Son inhibidas por la cocaína, la reserpina; y los inhibidores de la MAO potencian su efecto.
Una característica de estas aminas es que desarrollan tolerancia.
• Reacciones anafilácticas agudas
• Reacciones de shock
• Hipotensión
• Hipertensión
• Descongestión nasal
• Asma
• Prolongación del efecto anestésico local
• midriáticos
• Inhibicion de las contracciones uterinas
• Tratamiento de la obesidad
• Tratamiento del déficit de atención con hiperactividad
INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
GRACIAS!