C Á N C E R D E C A B E Z A Y C U E L LO R E S E C A D O :

R T + / - Q T A D Y U VA N T EB E AT R I Z C A R N E R O L Ó P E Z

O N C O L O G Í A M É D I C A . H O S P I TA L E L B I E R Z O - P O N F E R R A D A

ÍNDICE• INTRODUCCIÓN

• ¿QUÉ PACIENTES DEBEN DE RECIBIR ADYUVANCIA?. FACTORES DE RIESGO.

• ¿CUÁL ES LA ADYUVANCIA ÓPTIMA?– RADIOTERAPIA– QUIMIOTERAPIA + RADIOTERAPIA

• ¿CUÁNDO DEBE DE INICIARSE LA ADYUVANCIA?

• PERSPECTIVAS FALLIDAS Y FUTURAS

• CONCLUSIÓN

INTRODUCCIÓN• El cáncer epidermoide de cabeza y cuello es la 4ª causa de muerte por cáncer en varones.

• Se diagnostican más de 500.000 casos/año y un 60% son localmente avanzados de inicio.

• Es un grupo muy heterogéneo de tumores (40% cavidad oral, 25% laringe, 15% faringe).

• A pesar del tratamiento, los resultados son subóptimos:

– 40% supervivencia global a 5 años

– 50-60% recaídas locoregionales a 2 años

– 20-30% metástasis a los 2 años

¿CUÁL ES LA ADYUVANCIA ÓPTIMA?GENERALIDADES

• 1970 Fletcher y Macomb:

– Mejor control local en el cuello afectado y eliminación de enfermedad subclínica en el contralateral

– RTP post-operatoria si el riesgo de recaída local es superior al 15-20%.

• Objetivos:

– Eliminar la enfermedad microscópica oculta tras la cirugía

– Incrementar el control local y la supervivencia

• Los estudios son retrospectivos, no aleatorizados.

• La RTP adyuvante aumenta el control locorregional en estadios III-IV localmente avanzados

• Beneficio en estadios III-IV resecados con factores de alto riesgo:

– Margen positivo: 49 vs 41%

– Extensión extracapsular: 66 vs 31%Laramore G et al. Int J Radiat oncol Biol Phys 1993

¿QUÉ PACIENTES DEBEN DE RECIBIR ADYUVANCIA?. FACTORES DE RIESGO.

• Márgenes afectados microscópicamente

• Afectación ganglionar extracapsular

• Dos o más ganglios cervicales afectados

• Metástasis ganglionares de 3cm o más

• Invasión perineural

• Embolismos vasculares tumorales

• Afectación de ganglios de nivel IV o V en tumores de orofaringe/cavidad oral

- 10% recaídas locales a 5 años si no hay factores de riesgo

- 32% de recaídas locales a 5 años y 42% SG a 5 años si hay invasión extracapsular ó 2 o más factores de riesgo

Peters L et al. Int J Radiat oncol Biol Phys 1993Ang KK et al Int J Radiat oncol Biol Phys 2001

¿TODOS LOS FACTORES DE RIESGO SON IGUAL?

Recaída local a 5 años (%) SG a 5 años (%)

Márgenes afectados microscópicamante 61 % 27 %

Invasión ganglionar extracapsularDos o más ganglios afectados

27 % 34 %

No factores de riesgo 17 % 53 %

Head Neck. 1998 Oct;20(7):588-94.Precisely defining high-risk operable head and neck tumors based on RTOG 8503 and 8824: targets for postoperative radiochemotherapy?

• 302 pacientes intervenidos de cáncer de cavidad oral, con factores de riesgomenores.

• La diferenciación tumoral, la invasión vascular, linfática u ósea, localización en paladarduro o trígono retromolar, profundidad >1cm y márgenes próximos son factorespronósticos de recurrencia.

• SLR 3 años: 82 vs 76 vs 45 % (0 vs 1-2 vs 3-5 factores de riesgo).

¿TODOS LOS FACTORES DE RIESGO SON IGUAL?

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jul 15;77(4):1024-9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.06.064.Treatment results of postoperative radiotherapy on squamous cell carcinoma of the oral cavity: coexistence of multiple minor risk factors results in higher recurrence rates.

¿TODOS LOS FACTORES DE RIESGO SON IGUAL?

PLoS One. 2014 Feb 24;9(2):e86922. doi: 10.1371/journal.pone.0086922. eCollection 2014.Postoperative concomitant chemoradiotherapy improved treatment outcomes of patients with oral cavity cancer with multiple-node metastases but no other major risk factors.

• Cáncer de cavidad oral resecado, con 3 ó más factores de riesgo menores: RTP +Cisplatino vs RTP

• El factor pronóstico más adverso fue la afectación de ganglios de nivel IV/V seguidode la profundidad tumoral >12mm

• Los tumores N2, aún sin borde afecto ni invasión extracapsular, tienen peorpronóstico con RTP exclusiva

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4):930-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.07.1988. Epub 2010 Oct 8.Outcome analysis of patients with oral cavity cancer and extracapsular spread in neck lymph nodes.

¿CUÁL ES LA ADYUVANCIA ÓPTIMA?RTOG 9501

60-66 Gy/30-33 fr/6-6.6 sem +/- CDDP 100 x 3EORTC 22931

66 Gy/6.5 sem +/- CDDP 100 x 3

• 334 pacientes• Grupos bien equilibrados• T3-4/N0 (excepto T3N0

laringe)• N2-3• T1-2 N0-1 con f. de riesgo

• 459 pacientes• L. A. R. • Orofaringe 43%• Cavidad oral 27%• Seguimiento: 45.9m

Bernier et al. NEJM 2004Cooper et al. NEJM 2004

¿CUÁL ES LA ADYUVANCIA ÓPTIMA?

Quimio-radio Radioterapia RAR HR (IC 95%) p

Recurrencia LR 45.9m 19 % 30 % 11 % 0.61 (0.41-0.91) 0.01

Tasa CLR 2 años 82 % 72 % 10 %

SLE 45.9m 40 % 30 % 10 % 0.78 (0.61-0.99) 0.04

SG 45.9m 50 % 41 % 9 % 0.84 (0.65-1.09) 0.19

Toxicidad g3-4 77 % 34 % 43 % <0.001

RTOG 950160-66 Gy/30-33 fr/6-6.6 sem +/- CDDP 100 x 3

No diferencias en toxicidad tardía (21 vs 17%)

¿CUÁL ES LA ADYUVANCIA ÓPTIMA?

Quimio-radio Radioterapia RAR HR (IC 95%) p

Tasa CLR 9.4 años 22.3 % 28.8 % 6.5 % 0.73 (0.49-1.7) 0.1

SLE 9.4 años 20.1 % 19.1 % 1 % 0.88 (0.71-1.09) 0.25

SG 9.4 años 29.1 % 27 % 2 % 0.89 (0.7-1.12) 0.31

RTOG 9501ACTUALIZACIÓN A LOS 9.4 AÑOS DE SEGUIMIENTO

Quimio-radio Radioterapia RAR HR (IC 95%) p

Tasa CLR 9.4 años 21 % 33.1 % 12.1 % 0.59 (0.34-0.52) 0.02

SLE 9.4 años 18.4 % 12.3 % 6.1 % 0.76 (0.57-1.00) 0.05

SG 9.4 años 27.1 % 19.6 % 7.5 % 0.076 (0.57-1.03) 0.07

ANÁLISIS NO PLANEADO GRUPO CON BORDE + Y/O N+ EXTRACAPSULAR

Cooper et al Int J Radiat oncol Biol Phys 2012

¿CUÁL ES LA ADYUVANCIA ÓPTIMA?EORTC 22931

66 Gy/6.5 sem +/- CDDP 100 x 3

Quimio-radio Radioterapia RAR HR (IC 95%) p

SLP mediana (m) 55 23 0.75 (0.56-0.99)

SLP 5 años 47 % 36 % 11 % 0.04

SG mediana (m) 72 32 0.70 (0.52-0.95)

SG 5 años 53 % 40 % 13 % 0.02

Recaida L/LR 5 años 18 % 31 % 13 % 0.007

Toxicidad g3-4 41 % 21 % 20 % <0.001

No diferencias en toxicidad tardía (38 vs 49%)Fibrosis muscular (10 vs 5%) y xeorstomía severa (22 vs 14%)

¿CUÁL ES LA ADYUVANCIA ÓPTIMA?• Análisis retrospectivo comparativo combinado, no planeado, de ambos fase III

• Criterios de inclusión, tipo de RTP, objetivo principal y tipo de pacientes diferentes

• 750 pacientes evaluables

• LOS ÚNICOS FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A IMPACTOSIGNIFICATIVAMENTE MEJOR DE QRT VS RTP SON LA EXTENSIÓNEXTRACAPSULARY LOS MÁRGENES AFECTOS MICROSCÓPICAMENTE (HR 0.702)

Tasa de control local HR 0.581 EORTC 0.546VS RTOG 0.610

Supervivencia libre de progresión HR 0.772 EORTC 0.750 VS RTOG 0.777

Supervivencia global HR 0.776 EORTC 0.703 VS RTOG 0.838

Bernier et al. Head Neck 2005

¿CUÁL ES LA ADYUVANCIA ÓPTIMA?

• Revisión sistemática con 4 ensayos clínicos.

• Carcinoma escamoso III-IV, no tratado previamente.

• 947 pacientes.

• QUIMIO: CDDP o MMC o BLEO.

• RTP: fraccionamiento estándar, al menos 54 Gy.

• QRT ES SUPERIOR A RTP EN DISMINUCIÓN DE RECURENCIA LOCORREGIONAL(HR 0.59, 95% CI 0.47-0.55, P <.0001) Y SUPERVIVENCIA GLOBAL (HR 0.80, 95% CI = 0.71-0.90; p = .0002).

• La toxicidad cutáneo-mucosa aguda fue más frecuente y más intensa.

Head Neck. 2007 Jan;29(1):38-46.Postoperative chemoradiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a systematic review with meta-analysis.

ADYUVANCIA EN ANCIANOS• Los mayores de 70 años están infrarrepresentados en estudios de adyuvancia.

• En el metaanálisis MACH-NC el beneficio que aporta la QTP al tratamiento local decrece con la edad y NO hay beneficio en mayores de 70 años.

• La proporción de muertes no causadas por el cáncer se incrementa con la edad– 15% en menores de 50 años

– 39% en mayores de 70 años

• Valoración oncogeriátrica e individualizar entre 70-75 años

• Si la comorbilidad y el estado general no permiten administrar CDDP trisemanal, posiblemente no sea un paciente para tratamiento QRT concurrente.

ADYUVANCIA CON CARBOPLATINO + RTP

• 72 pacientes con tumores estadios III-IV resecados con factores de riesgo

• 3 o más ganglios afectados, extensión extracapsular, invasión neural o linfovascular o márgenes afectos

• Carboplatino 100mg/m2 semanal +/- RTP

• 5.3 años de seguimiento

• SLP 2 años: 71 vs 53 % (p=0.27)

• SG 2 años: 74 vs 47% (p=0.05)

• SLP 5 años: 58 vs 49% (p=0.4)

• SG 5 años: 51 vs 41% (p=0.61)

Laryngoscope. 2008 Mar;118(3):444-9.Long-term results of a phase III randomized trial of postoperative radiotherapy with or withoutcarboplatin in patients with high-risk head and neck cancer.

DOSIS DE CISPLATINO• 50-60% pacientes de los estudios pivotales recibió los 3 ciclos de cisplatino 100mg/m2/21 días

• Cisplatino 40mg/m2/semanal ha demostrado beneficio en supervivencia en tumores de nasofaringe, pero también más toxicidad aguda y mucositis en un pequeño estudio randomizado en cavidad oral de alto riesgo.

• Considerar tratamiento semanal en casos de emesis grave con la dosis trisemanal, audiometría alterada o CLCR 50-60ml/minuto.

Jpn J Clin Oncol. 2014 Aug;44(8):770-4. doi: 10.1093/jjco/hyu067. Epub 2014 May 19.Randomized phase II/III trial of post-operative chemoradiotherapy comparing 3-weekly cisplatin with weekly cisplatin in high-risk patients with squamous cell carcinoma of head and neck: Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG1008).

¿CUÁNDO DEBE DE INICIARSE LA ADYUVANCIA?

• Existe una repoblación tumoral acelerada después de la cirugía (postoperatorio inmediato) y en la última fase de la radioterapia.

• ¿Disminución del control locorregional si el intervalo es mayor de 6 semanas?

– A favor:

• Vikram et al (1984), Ang et al (2001), Huang et al (2003)

• Chen et al (2010): metaanálisis à 1.28 RR para recaída local por cada mes de retraso

– En contra:

• Bastit L et al, 2001: 2052 pacientes. Cicatrización completa. No influye el retraso.

• INTERVALO RECOMENDADO: antes de 6 SEMANAS de la cirugía

TIEMPO TOTAL DE TRATAMIENTO• Influencia del tiempo transcurrido desde el día de la cirugía hasta el último día de la RTP.

• Peters et al (1997): menor control locorregional si transcurren más de 11 semanas.

• Ang et al (2001): mayor control local al reducir el tiempo total en 2 semanas en pacientes de alto riesgo (fraccionamiento acelerado)

– 76 vs 62 vs 38% control local < 11 vs 11-13 vs >13 semanas (p=0.002)

• RECOMENDACIÓN: no más de 11 semanas. Compensar retraso…pero MÁS TOXICIDAD AGUDA:– Fraccionamiento acelerado (boost concomitante, 6 días/semana)

– Añadir quimioterapia

– Aumentar la dosis total (>60Gy)

DOSIS Y FRACCIONAMIENTO DE RTP• Depende de la localización tumoral, de los ganglios afectados y del tamaño. Dosis más altas en

cavidad oral y orofaringe.

• Los tumores epidermoides suelen crecer rápido. Se aconsejan 2Gy/fx.

• Resección R0: 54-60 Gy, 2Gy/fx en el lecho tumoral y ganglios afectos (Schiff et al, 1990)

• Resección R1 o afectación extracapsular: 64-66 Gy, 2 Gy/fx (Cooper, Bernier et al, 2004)

• Resección R2: 68-70 Gy, 2Gy/fx (Pfreudner et al, 2000)

• Irradiación profiláctica en áreas cercanas al lecho tumoral y en cadenas ganglionares no afectadas: 50Gy, 2Gy/fx (Fletcher et al, 1970; Peters et al,1993)

PERSPECTIVAS FALLIDAS

J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4202-9. doi: 10.1200/JCO.2015.61.4370. Epub 2015 Nov 2.Postoperative Adjuvant Lapatinib and Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Maintenance Lapatinib Monotherapy in High-Risk Patients With Resected Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study.

J Clin Oncol. 2014 Sep 20;32(27):2940-50.Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or withoutcetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522.

• RTOG 0234: Fase II

Pacientes operados(tumores estadio III, IVa, IVb)

Factores de mal pronóstico:- afectación extracapsular.- márgenes afectos.- 2 o más ganglios afectos.

A

RT 60Gy con Cisplatino 30mg/m2 semanal + Cetuximab 250mg/m2 semanal.

RT 60Gy con Docetaxel 15mg/m2 semanal + Cetuximab 250mg/m2 semanal.

Objetivo primario: SLPObjetivos secundarios: SG, fallo locorregional y fallo a distancia

Paul M. Harari et al. J Clin Oncol 32:2486-2495.2014

PERSPECTIVAS FUTURAS

• Mediana de seguimiento 4,4 años.

• SG a los 2 años: 69% CDDP vs 79% Docetaxel• SLP a los 2 años: 57% CDDP vs 66% Docetaxel

• Mielosupresión G3-4: 28% CDDP vs 14% Docetaxel

• SLP se compararó con los datos del estudio de la RTOG 9501

• Reducción del 24% de riesgo de progresión de la enfermedad en el brazo de CDDP vs un 31% dedisminución de riesgo en el brazo de Docetaxel.

• Docetaxel aumenta el control a distancia de la enfermedad a 2 años :13% vs 25%

• Reducción del riesgo de recaída a distancia de un 45% vs brazo control (p 0.03).

Paul M. Harari et al. J Clin Oncol 32:2486-2495.2014

RTOG 0234:

Annals of Oncology Advance Access published October 11, 2016

Phase II trial of post-operative radiotherapy with concurrent cisplatin plus panitumumab in patients with high-risk, resected head and neck cancerR. L. Ferris1,2,3*, J. L. Geiger4, S. Trivedi2, N. C. Schmitt5,6, D. E. Heron1,2,7, J. T. Johnson2, S. Kim2, U. Duvvuri2, D. A. Clump1,5, J. E. Bauman1,4, J. P. Ohr1,4, W. E. Gooding1 & A. Argiris8,9

. • Resected pathologic stage III or IVA squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, hypopharynx, or human-

papillomavirus (HPV)-negative oropharynx, without gross residual tumor, featuring high-risk factors (margins <1 mm, extracapsular extension, perineural or angiolymphatic invasion, or ≥2 positive lymph nodes)

• RT (60–66 Gy over 6–7 weeks) concurrent with weekly cisplatin 30 mg/m2 and weekly panitumumab 2.5 mg/kg.

• 44 patients.

• 2-year PFS was 70% (95% CI = 58%–85%), and 2-year OS was 72% (95% CI = 60%–87%).

• Severe (grade 3 or higher) toxicities occurred in 14 patients (32%).

• Conclusions: …is tolerable and demonstrates improved clinical outcome for high-risk, resected, HPV-negativeHNSCC patients. Further targeted monoclonal antibody combinations are warranted.

• Fase III

• IMRT postoperatoria +/- Cetuximab para enfermedad localmente avanzada de CyC de riesgo intermedio resecable.

• Objetivo: SG.

• Pacientes:

• CECC (incluidos: carcinoma verrucoso, carcinoma de células fusiforme, etc.) de cavidad oral, orofaringe o laringe); estadio T2-T4a, N0-2, M0 o T1, N1-2, M0.

• Número de pacientes a incluir: 700.

• Reclutamiento actual: 516.

RTOG 0920

• Fase II/III

• RT postoperatoria con Cisplatino vs Docetaxel vs Docetaxel y Cetuximab para tumores de CyC resecables de alto riesgo.

• Objetivos:

• - Fase II: seleccionar el brazo que aumente SLP con respecto al control

• - Fase III: determinar si el brazo seleccionado incrementa SG con respecto al control.

• Pacientes: Estadio III, IVa, IVb, cavidad oral, orofaringe (p16 -), laringe o hipofaringe. Con al menos 1 de los siguientes factores de mal pronostico: afectación extracapsular o afectación de margen.

• Número de pacientes a incluir: 675.

• Reclutamiento actual: 196.

RTOG 1216

GOLD STANDAR

OLD STANDAR

S I M Á R G E N E S M I C R O S C Ó P I C O S A F E C TA D O S O I N VA S I Ó N E X T R A C A P S U L A R O A L M E N O S

3 F A C TO R E S D E R I E S G O M E N O R E S

C I S P L AT I N O 1 0 0 M G / M 2D I A 1 , 2 2 , 4 3

RT P 6 0 - 6 6 G Y2 G Y / F X

5 F X / S E M A N A

MUCHAS GRACIAS POR SU TIEMPO Y ATENCIÓN