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PRODUCTIVE RA_V2.0_Clinical Study Report of 219

CLINICAL STUDY REPORT

NON-INTERVENTIONAL STUDY

EFFECT OF INFLIXIMAB TREATMENT ON WORK PRODUCTIVITY/ACTIVITY

IMPAIRMENT, QUALITY OF LIFE AND HEALTHCARE RESOURCE UTILIZATION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

STUDY CODE: MK2155-202

SPONSOR: MSD SHARP & DOHME GMBH HAAR, DEUTSCHLAND

EVALUATION: FGK CLINICAL RESEARCH GMBH HEIMERANSTRASSE 35 80339 MUENCHEN, DEUTSCHLAND

VERSION: FINAL 2.0 (04 JULY 2014)

The content of this final short clinical study report is confidential and may not be passed to any third party without permission of MSD SHARP & DOHME GMBH

CLINICAL STUDY REPORT - NIS [PRODUCTIVE RA (MK2155-202)]


Signatures

Sponsor:

Kristian Löbner, PhD, MD

Geschäftsführer / Medical Director

MSD SHARP & DOHME GMBH

Haar, Germany

Date Signature

Verena Rickert, MD

Director Medical Affairs


Haar, Germany

Date Signature

Juan-Francisco Sarti, MD

Director Pharmacovigilance


Haar, Germany

Date Signature

Vendor:

Olaf Boehm

Director Biostatistics and Data

Management

FGK Clinical Research GmbH

Muenchen, Germany

Date Signature

Gisela Straus, PhD

Project Manager


Muenchen, Germany

Date Signature

Sambuddha Ghosh, MD

Medical Writer


Muenchen, Germany

Date Signature



Table of contents

TABLE OF CONTENTS ........................................................................................................... 3

1 SYNOPSIS ........................................................................................................................ 4

2 LIST OF ABBREVIATIONS AND DEFINITION OF TERMS ............................................. 6

3 ETHICS .............................................................................................................................. 7

3.1 ETHICS COMMITTEE .................................................................................................................... 7

3.2 ETHICAL CONDUCT OF THE STUDY ............................................................................................... 7

3.3 PATIENT INFORMATION AND CONSENT .......................................................................................... 7

4 INVESTIGATORS AND STUDY ADMINISTRATIVE STRUCTURE ................................. 8

5 INTRODUCTION ............................................................................................................... 9

6 STUDY OBJECTIVES ..................................................................................................... 10

7 METHODS AND DESIGN ............................................................................................... 11

7.1 OVERALL STUDY DESIGN AND PLAN ........................................................................................... 11

7.2 STUDY POPULATION AND STUDY CENTERS ................................................................................. 11

7.3 STUDY MEDICATION AND TREATMENT......................................................................................... 12

7.4 EFFICACY AND SAFETY VARIABLES ............................................................................................. 12

7.5 DATA QUALITY ASSURANCE ....................................................................................................... 13

7.6 DATA HANDLING AND VALIDATION .............................................................................................. 14

7.7 DETERMINATION OF SAMPLE SIZE .............................................................................................. 14

7.8 STATISTICAL AND ANALYTICAL METHODS .................................................................................... 14

8 RESULTS ........................................................................................................................ 16

8.1 STUDY SITES & PATIENTS .......................................................................................................... 16

8.1.1 Characteristics and Other Parameters of Participating Sites .......................................... 16

8.1.2 Disposition of Patients ..................................................................................................... 16

8.1.3 Demographics and Other Baseline Characteristics of Patients ....................................... 16

8.2 EFFICACY EVALUATION .............................................................................................................. 17

8.3 SAFETY EVALUATION ................................................................................................................. 17

8.3.1 Extent of Exposure .......................................................................................................... 17

8.3.2 Adverse Events ................................................................................................................ 17

8.3.3 Clinical Laboratory Evaluation ......................................................................................... 20

8.3.4 Vital Signs, Physical Findings, and Other Observations Related to Safety .................... 20

8.3.5 Safety Conclusions .......................................................................................................... 20

9 SUMMARY AND CONCLUSION .................................................................................... 21

10 TABLES REFERRED TO BUT NOT INCLUDED IN THE TEXT .................................... 22

11 REFERENCE LIST .......................................................................................................... 33

12 APPENDICES .................................................................................................................. 34

For a summary of modifications to report Version 1.0 see page 6.



1 Synopsis

Title of the Study: PRODUCTIVE: ‟IMPROVEMENT OF PATIENT-REPORTED OUTCOMES DURING TREATMENT WITH INFLIXIMAB IN A REAL-LIFE SETTING – A NON-INTERVENTIONAL; MULTI-CENTER; OPEN-LABEL PROSPECTIVE STUDY TO ASSESS THE EFFECT OF INFLIXIMAB TREATMENT ON WORK PRODUCTIVITY/ACTIVITY IMPAIRMENT; QUALITY OF LIFE AND HEALTHCARE RESOURCE UTILIZATION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITISˮ

Unique Identifier: MK2155-202

Investigator(s): Multicenter: Clinics, General Practitioners

Study Center(s): Multicenter: 16 centers for rheumatology in GERMANY

Publication(s): None

Studied Period: 23 JAN to 31 DEC 2013

(the study was prematurely terminated)

Clinical Phase: Non-interventional study (NIS)

Objective(s): The following were the objectives of the study:

Primary Objective:

To evaluate the change in work productivity/activity impairment as measured by work productivity and activity impairment (WPAI) for rheumatoid arthritis (RA) patients treated with Infliximab in German clinical practice.

Co-primary Objective:

To evaluate the change in Short Form Health Survey (SF-12) in RA patients treated with Infliximab in German clinical practice.

Secondary Objective:

To evaluate the change in Rheumatoid Arthritis and Impact of Disease (RAID) in RA patients treated with Infliximab in German clinical practice.

Exploratory Objectives:

o To evaluate the change in number of disease-related hospitalizations of patients with RA treated with Infliximab in German clinical practice;

o To evaluate the change in disease-related health care resource utilization (HCRU) in patients with RA treated with Infliximab in German clinical practice:

Number and kind of physician-related treatment (reimbursed by sick funds); Number and kind of non-physician treatment (reimbursed by sick funds); Number and kind of other non-physician treatment (not reimbursed by sick funds); Number and kind of rehabilitations (in- and out-patient); Number and kind of co-medication;

o To evaluate the change in number of missed working days; o To study the relationship of clinical outcome (Disease Activity Score [DAS28]) with WPAI, quality of life

(QoL) and HCRU; o To assess the relationship of WPAI, QoL parameters (SF-12, RAID) and HCRU.

Methodology: This was a non-interventional, multicenter, and prospective observational study enrolling patients with RA who were eligible for treatment with Infliximab. Data from working and non-working RA patients were to be collected at centers all over Germany. The duration of the prospective observation was planned to be for one year. However, due to a low recruitment rate the study was prematurely terminated. Number of Patients: Thirty six (36) patients, 12 men and 23 women1, 31-80 years old were enrolled. Diagnosis and Criteria for Inclusion:

Patients ≥ 18 years; Patients had to have RA diagnosis by a rheumatologist; Patients with RA for whom treatment with Infliximab was to be initiated at physician’s discretion, in

agreement with the approved label and best clinical practice;

1 For one patient sex was unknown.



Patients’ informed consent for utilization of depersonalized data for scientific purposes obtained; Biologics naïve and biologics experienced patients; The decision to start Infliximab therapy had to be independent of the decision to include the patient in this

study. Patients who had previously received biologics and for whom treatment was to be changed due to serious adverse events (SAE), opportunistic infection, or allergic reaction were not eligible to be included in this study. Test Product, Dose and Mode of Administration:

Infliximab is a chimeric, human-murine, monoclonal antibody that binds to human tumor necrosis factor alpha (TNFalpha), a cytokine playing a decisive role in inflammatory processes. Infliximab was to be given as an intravenous infusion with a dose of 3 mg/kg body weight over a 2-hour period followed by additional 3 mg/kg infusion doses at 2 and 6 weeks after the first infusion, then every 8 weeks thereafter as maintenance therapy. Infliximab was to be given concomitantly with methotrexate. If a patient had an inadequate response or lost response after 12 weeks of therapy, the dose could be increased step-wise by approximately 1.5 mg/kg, up to a maximum of 7.5 mg/kg every 8 weeks. Alternatively, administration of 3 mg/kg as often as every 4 weeks could have been considered. If an adequate response was achieved, patients should have been continued on the selected regimen (dose or dose frequency).

Duration of Treatment: The observational period was 12 months for this NIS, with documentation of visits at Baseline (Month 0), Visit 1 (Month 3), Visit 2 (Month 6), Visit 3 (Month 9), and Visit 4 (Month 12). Early discontinuation of treatment before the end of the observational period was documented at the time of the event. Reference Therapy, Dose, Mode of Administration, Batch No(s): None Criteria for Evaluation: Since this study was prematurely terminated only adverse events (AEs) were evaluated for safety aspects, efficacy parameters were not evaluated. Statistical Methods:

All AE analyses were done descriptively. Sample size calculation

The sample size calculation was based on the parameter "change in WPAI". Assuming a 10% targeted difference versus Baseline, a standard deviation of 30%, and using a power of at least 80% and an alpha of 0.05, 160 evaluable working patients were calculated to be required to detect a 10%-change at 3 months versus Baseline. It was estimated that approximately two-thirds of the total study population would consist of individuals on paid employment. Non-working patients were also to be evaluated to investigate which percentage of this patient group would be able to work again following treatment with Infliximab. In addition a drop-out rate of 20% was assumed resulting in a sample size of 300 patients (200 working patients and 100 non˗working patients). The calculated sample size also allowed showing a significant difference (alpha =0.05) for the change in SF-12 after 3 months versus Baseline for these patients.

SUMMARY-CONCLUSIONS: Safety:

During the observational period of this NIS, a total of 6 patients out of 36 (16.7%) experienced 10 AEs. Infections and infestations as well as musculoskeletal and connective tissue disorders were the two most frequently reported AEs experienced by 8.3% of patients and 5.6% of patients, respectively. Six out of ten events were of moderate intensity. Three AEs (mild influenza, moderate asthenia, and decreased appetite), all of which were reported by one patient, were judged to be related to Infliximab (study medication). Four AEs experienced by three patients were serious. One patient experienced two SAEs (angina pectoris and hypertensive crisis), while two other patients experienced one SAE each (herpes zoster and intervertebral disc degeneration, respectively). For all SAEs, the patients’ condition improved. No deaths occurred during the observational period.

CONCLUSIONS:

As the study was prematurely discontinued no efficacy was evaluated. Infliximab was found to be overall safe in patients with rheumatoid arthritis. All AEs judged to be related to

the study medication are well-known side effects of Infliximab and thus no new safety concerns with Infliximab treatment were identified in this study.


2 LIST OF ABBREVIATIONS AND DEFINITION OF TERMS AE Adverse event DAS Disease Activity Score eCRF Electronic case record form EDC Electronic data capture GCP Good Clinical Practice HCRU Health care resource utilization MCS Mental Component Summary MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities mITT Modified intention-to-treat NIS Non-interventional study PT Preferred term QOL Quality of life RA Rheumatoid arthritis RAID Rheumatoid Arthritis and Impact of Disease SAE Serious adverse event SAP Statistical analysis plan SD Standard deviation SF Short Form Health Survey SOC System organ class TNF alpha Tumor necrosis factor alpha WHO-DD World Health Organization Drug Dictionary WPAI Work productivity and activity impairment

Summary of modifications to report Version 1.0. The following changes were made to report Version 1.0 leading to Version 2.0:

• Title page: “DRAFT 1.0 (01 JULY 2014)” was changed to “FINAL 2.0 (04 JULY 2014).”

• Signature page: instead of “Dr”, PhD and/or MD were consistently used.

• In Section 8.3.5 and Section 9 it was erroneously stated in Version 1.0 that the four SAEs which had occurred were judged to be not related to Infliximab. However, according to Tab.6, three SAEs were not assessed for causality and one was judged to be not related to Infliximab. The sections were corrected accordingly.

• In Section 4, Appendix 12.1.6 and 12.1.7, “Dr” was consistently replaced by PhD and/or MD, as applicable.




3 Ethics

3.1 Ethics Committee

The observational plan and electronic case record forms (eCRFs) were submitted to the Ethics

Committee of the Bavarian State Medical Board for review and were positively appraised.

3.2 Ethical Conduct of the Study

This study was conducted in accordance with Good Clinical Practice (GCP) and with the World

Medical Association Declaration of Helsinki concerning informed consent and the protection of rights

of human patients (and other relevant international guidelines).

3.3 Patient Information and Consent

The details of the study were to be discussed with each patient, and written informed consent

was to be obtained for all patients before any non-interventional study (NIS)-related procedure was

performed. While obtaining informed consent, the information was to be provided in a language and

terms understandable to the patient. The signed and dated consent form was to be retained by the

investigator as part of the NIS records. A copy of the signed and dated consent form was to be given

to the patient. The consent form included all of the required elements of informed consent in

accordance with International Conference on Harmonisation Guidelines E6 and local laws. A sample

copy of the information and informed consent form is provided in Appendix 12.1.3.



4 Investigators and Study Administrative Structure

The study was conducted at 16 centers in Germany. A further 32 study centers were initiated in

Germany but did not enroll patients. Markus Peceny, MD was the coordinating investigator for this

study until 31 May 2013, since then Verena Rickert, MD took over the responsibilities. A complete list

of all investigators and their affiliation is available in Appendix 12.1.6. The sponsor i.e. MSD SHARP &

DOHME GMBH was responsible for study administration. FGK Clinical Research GmbH was the

sponsor’s designated contract research organization and was responsible for the following functions:

Study coordination and monitoring;

Regulatory submissions;

Data management, statistical analysis, and report writing.

Trium Analysis Online GmbH, Muenchen, was responsible for the eCRFs. A complete list of all

sponsor personnel and outside vendors is available in Appendix 12.1.7 and 12.1.6, respectively.



5 Introduction

Several publications have shown that Infliximab affects direct as well as indirect costs in the

German health care system. Since rheumatoid arthritis (RA) is a chronic disease with progressive

course, patients have to cope frequently with hospitalization. Overall spending on the hospital sector

(including RA related hospitalizations) accounts for more than 33% of the total sick funds budget in

Germany.[1] No systematic data is available for Infliximab regarding patient˗reported outcomes and

health economic parameters to reflect the German perspective and therapeutic environment in RA.

The German sick funds are not only interested in direct cost, e.g. hospitalization but also in patient

reported outcome parameters. Hence, this study was initiated to investigate the effect of Infliximab

treatment on work productivity/activity impairment, quality of life (QoL) and healthcare resource

utilization in patients with RA in Germany. Work productivity and activity impairment (WPAI) and the

12-item Short Form Health Survey (SF-12) questionnaires were chosen as (co-) primary objectives

and Rheumatoid Arthritis and Impact of Disease (RAID) questionnaire as secondary objective.

However, the study was prematurely discontinued due to slow recruitment and only safety data

were analyzed.



6 Study Objectives

Primary objective:

To evaluate the change in work productivity/activity impairment as measured by WPAI for RA

patients treated with Infliximab in German clinical practice.

Co-primary objective:

To evaluate the change in SF-12 in RA patients treated with Infliximab in German clinical

practice.

Secondary objectives:

To evaluate the change in RAID in RA patients treated with Infliximab in German clinical

practice.

Exploratory objectives:

To evaluate the change in number of disease-related hospitalizations of patients with RA

treated with Infliximab in German clinical practice;

To evaluate the change in disease-related health care resource utilization (HCRU) related in

patients with RA treated with Infliximab in German clinical practice:

o Number and kind of physician-related treatment (reimbursed by sick funds);

o Number and kind of non-physician treatment (reimbursed by sick funds);

o Number and kind of other non-physician treatment (not reimbursed by sick funds);

o Number and kind of rehabilitations (in- and out-patient);

o Number and kind of co-medication;

To evaluate the change in number of missed working days;

To study the relationship of clinical outcome (Disease Activity Score [DAS28]) with WPAI, QoL

and HCRU;

To assess the relationship of WPAI, QoL parameters (SF-12, RAID) and HCRU.

Note: All questionnaires were used in local language and in a validated version.



7 Methods and Design

7.1 Overall Study Design and Plan

This was a non-interventional, multicenter, and prospective observational study based on GCP

enrolling patients with RA who were eligible for treatment with Infliximab. Data from working and non-

working RA patients were to be collected at centers all over Germany. The duration of the prospective

observation was planned to be for one year. However, due to a low recruitment rate the study was

prematurely terminated. The protocol and a sample case report form are provided in

Appendices 12.1.1 and 12.1.2, respectively.

7.2 Study Population and Study Centers

Study Population:

Criteria of patients eligible for the NIS

Patient was at least 18 years of age;

Patient had RA diagnosis by a rheumatologist;

Treatment with Infliximab had been chosen by the physician independently of including the

patient in this NIS;

Patient agreed with the documentation and evaluation of their data (presented anonymously)

and was willing to give written informed consent.

Criteria of patients NOT eligible for the NIS

Patient had received prior treatment with Infliximab;

Patient was switched to Infliximab from former biologics treatment because of SAE,

opportunistic infection, or allergic reaction;

Patient participated in another clinical trial (excluding registries);

Hypersensitivity to the active compound, to other murine proteins, or to any of the excipients

of Infliximab.

Study Sites

This study was planned to be carried out as a multicenter NIS involving 50 rheumatologic sites

across Germany, both in private practices and hospitals treating RA. The allocated number of patients

to each center was planned as 2% of the overall patient population of this study (i.e. 6 of 300 RA

patients). Each observational center was to provide one participating physician in the study. The

Medical Director, MSD Germany, was responsible for the selection of physicians and observation

centers. Every participating physician had to satisfy the following minimum requirements:

Experience in the treatment of RA;

Willingness to satisfy all requirements of the study including quality control visits;

Ability to prescribe REMICADE® (Infliximab) in Germany according to the licensed indication.

Every participating study center had to satisfy the following minimum requirements:

Ability to comply with the requirements of the study (e.g. provision of anonymized data);

Availability of suitable personnel on site to assist with completion of the study;

Availability of suitable infrastructure and IT-equipment including internet access.



7.3 Study Medication and Treatment

Infliximab is a chimeric, human-murine, monoclonal antibody that binds to human tumor

necrosis factor alpha (TNFalpha), a cytokine playing a decisive role in inflammatory processes. The

biological activities of TNFalpha include induction of pro-inflammatory cytokines, enhancement of

leukocyte migration, activation of neutrophil and eosinophil functional activity, and induction of acute

phase reactants and tissue degrading enzymes. By building stable complexes with the soluble, the

transmembrane, and the receptor-bound forms of TNFalpha, Infliximab blocks the bioactivity of

TNFalpha and thereby reduces several aspects of disease activity.

Infliximab was to be given as an intravenous infusion with a dose of 3 mg/kg body weight over a

2-hour period followed by additional 3 mg/kg infusion doses at 2 and 6 weeks after the first infusion,

then every 8 weeks thereafter as maintenance therapy. Infliximab was to be given concomitantly with

methotrexate. If a patient had an inadequate response or lost response after 12 weeks of therapy, the

dose could be increased step-wise by approximately 1.5 mg/kg, up to a maximum of 7.5 mg/kg every

8 weeks. Alternatively, administration of 3 mg/kg as often as every 4 weeks could have been

considered. If an adequate response was achieved, patients had to be continued on the selected dose

or dose frequency.

Infliximab infusions should have been administered by qualified healthcare professionals trained

to detect any infusion related issues. Patients treated with Infliximab were to be given the package

leaflet and the special ‘alert card’. All patients administered Infliximab were to be observed for at least

1˗2 hours post˗infusion for acute infusion-related reactions. Emergency equipment, such as

adrenaline, antihistamines, corticosteroids and an artificial airway were to be always made available.

Patients could be pre-treated with e.g. an antihistamine, hydrocortisone and/or paracetamol, and the

infusion rate could be slowed in order to decrease the risk of infusion-related reactions, especially if

infusion-related reactions had occurred previously. During Infliximab treatment, other concomitant

therapies, e.g. corticosteroids and immunosuppressive drugs should have been optimized.

7.4 Efficacy and Safety Variables

As this was a non-interventional, real-life study, all data collection was based on routine clinical

practice and no testing and/or evaluations were done specifically for this study.

Data collected at the study centers were recorded on eCRFs. A schedule of the observational

plan is provided in Tab. 1. The schedule summarizes the time points and scope of observation in

accordance with the current treatment recommendation of the Infliximab summary of product

characteristics in Germany as well as the spectrum of assessments performed currently in German

practices according to the discretion of the treating physician.



Tab. 1: Observational plan

Procedure Visit 0 Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4

Clinical evaluations Baseline Month 0

Q1a

Month 3 Q2

b

Month 6 Q3

c

Month 9 Q4

d

Month 12

Informed consent X Assignment of patient number X Confirmation of birth control usee X Inclusion + exclusion criteria X Demographics + physical examination X X X X X Medical history X Concomitant medications and diseases X X X X X Weight assessment + vital signs X Tuberculosis screening X Disease related hospitalizationsf X X X X X HCRUb + WPAI + SF-12, RAID + DAS28 X X X X X Review of patient’s diary X X X X Missed working daysg X X X X X Adverse events X X X X Patients who stopped therapy X X X X a Earliest week 10 after baseline b Earliest week 20 after baseline. c Earliest week 32 after baseline. d Earliest week 48 after baseline. e By patients and their partners. f Also assessed for 12 months before baseline. g Also assessed for 3 months before baseline. DAS = Disease Activity Score, HCRU = health care resource utilization, Q = quarter, RAID = Rheumatoid Arthritis and Impact of Disease, SF = Short Form Health Survey, WPAI = work productivity and activity impairment.

A variety of observations should have been recorded including the WPAI, SF-12, RAID,

disease-related hospitalization, health care resource utilization, and DAS28. However, because the

study was terminated prematurely after only 36 patients had been included instead of the planned 300

due to a slow recruitment, only adverse events were evaluated. For assessments and endpoints

initially planned to be evaluated please refer to the observational plan (Appendix 12.1.1) and statistical

analysis plan (SAP, Appendix 12.1.5).

7.5 Data Quality Assurance

The physicians participating in this NIS were assisted by MSD SHARP & DOHME GMBH and

by FGK Clinical Research GmbH. Quality of the data collected at the study center of the clinical

investigation were assured by the procedures specified in the standard operating procedures of MSD

SHARP & DOHME GMBH. In the course of the study, 10% of the participating study centers were

planned to be subjected to quality assurance audit visits to ensure a high level of data quality. Quality

control was to be carried out also in form of telephone contacts as well as electronically (check of

eCRFs, generating draft queries, etc.).

Patient data recorded on the eCRFs were to be compared by the project monitor against

information in source documents, including patient files, original recordings, laboratory reports and



slips, and raw data for clinical and laboratory findings. The accuracy of recording of the data was

performed during three quality review visits, which were done in agreement with the sponsor. Data

were acquired through electronic data capture (EDC) and were to be checked during the data entry

process for consistency, plausibility and out-of-range values. These checks were to be performed

through programs and range checks residing in the EDC system and clarified by queries.

However, the study was prematurely terminated: data entry was terminated on 31-Dec-2013

with data cleaning until 31-Jan-2014. No further data cleaning was performed beyond this date and

the data base was closed independent of outstanding queries. Hence the evaluation of patient

disposition and safety data was based on partly incompletely cleaned data.

7.6 Data Handling and Validation

No special data handling procedures were specified.

7.7 Determination of Sample Size

The sample size calculation was based on the parameter "change in WPAI". Assuming a 10%

targeted difference versus Baseline, a standard deviation of 30%, and using a power of at least 80%

and an alpha of 0.05, 160 evaluable working patients were calculated to be required to detect a 10%-

change at 3 months versus Baseline. It was estimated that approximately two-thirds of the total study

population would consist of individuals on paid employment. Non-working patients were also to be

evaluated to investigate which percentage of this patient group would be able to work again following

treatment with Infliximab. In addition a drop-out rate of 20% was assumed resulting in a sample size of

300 patients (200 working patients and 100 non-working patients).

The calculated sample size would have also allowed to show a significant difference

(alpha =0.05) for the change in SF-12 after 3 months versus Baseline for these patients.

7.8 Statistical and Analytical Methods

As the study was prematurely terminated after only 36 patients had been enrolled, only patient

disposition, demography and safety data (i.e. adverse events [AEs]) were summarized descriptively.

For other endpoints initially planned to be evaluated, and for the respective statistical approach for

evaluation, please refer to the SAP (Appendix 12.1.5).

All analyses were done on the modified intention-to-treat analysis set (mITT). The mITT

included all enrolled patients who received at least one dose of Infliximab. If the application of

Infliximab was not certain, the patient was included in the mITT analysis set. Data of visits evaluated

during the observation period but after early discontinuation of treatment or during a treatment break

were kept within statistical analyses using the mITT.

Demographic data

Demographic data (age, sex, marital status, occupational status, biologics naïve or pre˗treated)

were summarized descriptively.

Adverse events

Adverse events were coded by using the current Medical Dictionary for Regulatory Activities

(MedDRA) version 15.1 at the study start (first patient first visit). All AEs were evaluated by system



organ class (SOC) and preferred term (PT, MedDRA). The number of entries, as well as the number

and rate of affected patients were reported.

Serious AEs were presented separately.



8 Results

8.1 Study Sites & Patients

8.1.1 Characteristics and Other Parameters of Participating Sites

Not analyzed.

8.1.2 Disposition of Patients

A total of 36 patients were enrolled in the study at 16 study centers from all regions in Germany

as displayed in Tab. 2. The number of patients included by center ranged from one to five. The

regions (north, east, south, and west) were defined by federal states as following:

North: Niedersachsen, Schleswig-Holstein, Hamburg, and Bremen;

East: Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen, Sachsen-Anhalt, Thueringen, and

Berlin;

South: Bayern and Baden-Wuerttemberg;

West: Nordrhein-Westfalen, Hessen, Saarland, Rheinland-Pfalz.

Tab. 2: Patient enrolled by region

Region Number of centersa

Number of patients enrolled

(%)a

North 1 5 (13.9) East 8 21 (58.3) South 5 7 (19.4) West 2 3 (8.3) Total 16 36 (100.0) a Hand calculated Data source: Table 1.2.1, Section 10; Listings 1.1.1 and 1.2.1, Appendix 12.2.4

Of the 36 enrolled patients, 33 (92%) patients were prematurely discontinued from the study.

One patient (ID: 11-001) was discontinued from the therapy at the investigator’s discretion. All other

patients were prematurely discontinued at the sponsor’s discretion (89%). For three patients

premature study discontinuation was erroneously not documented in the eCRF (note: since the study

was prematurely stopped, premature discontinuation at the sponsor’s discretion should have been

documented in the eCRF for all patients if the patient had not been already prematurely discontinued

otherwise). However, that information could not be queried due to the limited time for data cleaning

(see Section 7.5).

8.1.3 Demographics and Other Baseline Characteristics of Patients

Demographics and baseline characteristics are summarized in Tab. 3. About two thirds of the

patients were female and one third male. The median age was 57 years, ranging from 31 to 80 years.

The majority of patients were married (72%). One third of the patients were on pension (33%), 28%

were full-time employed patients, 5.6% were part-time employed. The remaining 25% of patients were

unemployed, homemakers, or fully incapacitated. About 72% of the patients were biologics naive.



Tab. 3: Patient demographics and baseline characteristics (mITT, N = 36)

Median Range

Age (years) [Median (Range)] 57 31-80

n %

Sexa Male 12 33.3

Female 23 63.9 Marital statusb Unmarried 6 16.7

Married 26 72.2

Widowed 2 5.6 Employment statusc Full time employed 10 27.8

Part-time employed – due to other reasons 2 5.6

Unemployed – due to RA disease 1 2.8

Unemployed – due to other reasons 3 8.3

Female/male homemaker 3 8.3

Fully incapacitated – due to disease 2 5.6

Age-related pension 12 33.3 Biologics treatment naïve No 10 27.8

Yes 26 72.2 Total [n (%)] 36 100.0 a Data for one patient was missing. b Data for two patients were missing. c Data for three patients were missing. mITT = modified intention to treat analysis set, n = number of patients with respective characteristic, N = number of patients in the analysis set, RA = rheumatoid arthritis. Data source: Tables 2.1 and 2.2, Section 10.

8.2 Efficacy Evaluation

Because the study was prematurely terminated no efficacy analyses were performed.

8.3 Safety Evaluation

8.3.1 Extent of Exposure

Not available.

8.3.2 Adverse Events

8.3.2.1 Overview of Adverse Events

An overview of AEs is provided in Tab. 4. During this NIS, six patients (16.7%) experienced

ten AEs, four of which (experienced by three patients) were judged to be SAEs. Six out of ten events

were moderate. Three AEs reported by one patient (ID: 60-001) were judged to be related to Infliximab

(study medication). No deaths occurred during the observational period.



For further details please refer to Tables 4.1.1, 4.1.2 and 4.1.3, Listings 4.1.1 and 4.1.2, and

Appendix 12.2.2.

Tab. 4: Overview of adverse events (mITT, N = 36)

Number (%)a of patients

Number of events

AEs 6 (16.7) 10 SAEs 3 (8.3) 4 Related AEs 1 (2.8) 3 Intensity Mild 3 (8.3) 3

Moderate 3 (8.3) 6

Severe 1 (2.8) 1 a Percentages are based on the total number of patients in the analysis set. AEs = adverse events, mITT = modified intention-to-treat analysis set, N = number of patients in the analysis set, SAEs = serious adverse events. Data source: Tables 4.1.1, 4.1.2, and 4.1.3, Section 10; Listing 4.1.1, Appendix 12.2.2.

8.3.2.2 All Adverse Events

All AEs occurring during the NIS are summarized below by SOC and PT in Tab. 5. All AEs

occurred only once and were reported by only one patient each. At the SOC level, infections and

infestations (three AEs, three patients) and musculoskeletal and connective tissue disorders (two AEs,

two patients) were the only SOCs with more than one event reported.



Tab. 5: Adverse events and adverse reactions by SOC and preferred term

MedDRA Preferred term

mITT population

(N = 36)

Patients Events

N % N

Total AEs/ARs (any SOC) 6 16.7 10

Blood and lymphatic system disorders 1 2.8 1

Leukopenia 1 2.8 1

Cardiac disorders 1 2.8 1

Angina pectoris 1 2.8 1

General disorders and administration site conditions 1 2.8 1

Asthenia 1 2.8 1

Infections and infestations 3 8.3 3

Erythema migrans 1 2.8 1

Herpes zoster 1 2.8 1

Influenza 1 2.8 1

Metabolism and nutrition disorders 1 2.8 1

Decreased appetite 1 2.8 1 Musculoskeletal and connective tissue disorders 2 5.6 2

Intervertebral disc generation 1 2.8 1

Rotator cuff syndrome 1 2.8 1 Vascular disorders 1 2.8 1

Hypertensive crisis 1 2.8 1 AE = adverse event, AR = adverse reaction, MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities mITT = modified intention-to-treat analysis set, N = number, SOC = system organ class. Data source: Table 4.1.2, Section 10.

All AEs were mild or moderate with the exception of one event of rotator cuff syndrome which

was severe but judged to be not related to Infliximab. However, Infliximab therapy was suspended.

Three AEs (influenza, asthenia, decreased appetite), all experienced by one patient, were

judged to be related to Infliximab therapy. These AEs were mild or moderate, and Infliximab therapy

was continued unchanged. These AEs were ongoing at the end of study. For four AEs (angina

pectoris, hypertensive crisis, leukopenia, herpes zoster) the relationship to Infliximab therapy could not

be judged, and for three AEs there was no relationship.

8.3.2.3 Serious Adverse Events

A summary of SAEs is provided in Tab. 6. A total of four SAEs occurred which were

experienced by three (8.3%) patients.

One patient (ID: 04-002) experienced two SAEs (angina pectoris and hypertensive crisis) for

which the patient was hospitalized. The relationship to Infliximab could not be judged for both events.

Infliximab was suspended and the patient recovered from both events.

One patient (ID: 32-001) experienced herpes zoster. The relationship to Infliximab for this event

could not be judged and Infliximab was suspended. No treatment was required and the investigator

reported ‘condition improved’ as outcome.



The third patient (ID: 60-001) reported intervertebral disc degeneration which was judged to be

not related to Infliximab. Infliximab was continued unchanged but additional medication was required.

The outcome was reported as ‘condition improved’.

For further details please refer Listing 4.1.2, Appendix 12.2.2.

Tab. 6: Serious adverse events by SOC and preferred term (mITT, N = 36)

Pat. ID MedDRA Preferred term

Relationship to Infliximab

Treatment required

Outcome

04-002 Cardiac disorders Not judged Hospitalization Recovered

Angina pectoris Vascular disorders Not judged Hospitalization Recovered

Hypertensive crisis 32-001 Infections and infestations Not judged None Condition

improved Herpes zoster 60-001 Musculoskeletal and connective tissue

disorders No Additional

medication Condition improved

Intervertebral disc generation MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities, mITT = modified intention-to-treat analysis population (total enrolled patients), N = number of patients, SOC = system organ class. Data source: Table 4.1.3, Section 10; Listing 4.1.2, Appendix 12.2.2.

8.3.3 Clinical Laboratory Evaluation

Not done.

8.3.4 Vital Signs, Physical Findings, and Other Observations Related to Safety

None

8.3.5 Safety Conclusions

During the observational period of this NIS, a total of six patients (16.7%) experienced ten AEs.

All AEs occurred only once and were reported by only one patient each. At the SOC level

infections and infestations (three AEs, three patients) and musculoskeletal and connective tissue

disorders (two AEs, two patients) were the only SOCs with more than one event reported. All AEs

were mild or moderate with the exception of one event of rotator cuff syndrome which was severe but

judged to be not related to Infliximab. Three AEs (mild influenza, moderate asthenia, and moderate

decreased appetite), which were all reported by one patient, were judged to be related to Infliximab.

Four AEs (angina pectoris, hypertensive crisis, herpes zoster, intervertebral disc degeneration)

experienced by three patients were serious. Three of the SAEs (angina pectoris, hypertensive crisis,

and herpes zoster) were not judged for causality, while one SAE (intervertebral disc degeneration)

was judged to be related to Infliximab. Three of the SAEs, angina pectoris and hypertensive crisis in

one patient and herpes zoster in another, led to therapy suspension. No deaths occurred during the

observational period.



9 Summary and Conclusion

The study was prematurely terminated due to slow recruitment. Therefore, no efficacy

parameters were assessed.

A total of 36 patients with RA were included in the study. Of these, six patients (17%)

experienced ten AEs. Four SAEs occurred, of which three were not assessed for causality and one

was judged to be not related to Infliximab. Three non-serious AEs (all experienced by one patient)

were judged to be related to Infliximab including influenza, asthenia, and decreased appetite. All of

these AEs are well-known side effects of Infliximab and thus no new safety concerns with Infliximab

treatment were identified in this study.

10 Tables referred to but not included in the Text

Table of contents

Table 1.1.1: Patients per analysis set ............................................................................................ 23

Table 1.1.2: Patients per visit ......................................................................................................... 24

Table 1.1.3: Inclusion and exclusion criteria .................................................................................. 25

Table 1.2.1: Status at the end of study ........................................................................................... 26

Table 2.1: Patient demographics at baseline .............................................................................. 27

Table 2.2: Patient age ................................................................................................................. 28

Table 4.1.1: Number of patients with adverse events and number of adverse events .................. 29

Table 4.1.2: Adverse events by system organ class ...................................................................... 30

Table 4.1.3: Serious adverse events .............................................................................................. 32

.

.



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 1 Table 1.1.1: Patients per analysis set Modified intention-to-treat analysis set

The modified intention-to-treat (mITT) consists of all enrolled patients who have received at least one dose of study medication, i.e. any dose of Infliximab. If the application of Infliximab is not certain, the patients are included in the mITT analysis set.

FGK GMBH, DATE: 14MAR14 AUTHOR: G. Bitar PROGRAM: Final\Prog\Table\T1_1_1_pat_per_analysis.SAS

N %

Modified intention-to-treat (mITT)

36 100.0 yes

Total 36 100.0



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 1 Table 1.1.2: Patients per visit Screened patients

Visits ticked being 'not done' within the CRF are not considered within the number and percentage of patients tabulated per visit. By mistake one patient is not filled in Month 0 and started dicretly by Month 3.

FGK GMBH, DATE: 14MAR14 AUTHOR: G. Bitar PROGRAM: Final\Prog\Table\T1_1_2_pat_per_visit.SAS

Screened subjects

N %

Visit

35 97.2 Month 0

Month 3 18 50.0

Month 6 7 19.4

Month 9 4 11.1



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 1 Table 1.1.3: Inclusion and exclusion criteria Screened patients

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Table\T1_1_3_incl_excl.SAS

N %

All inclusion criteria are met and none of the exclusion criteria are met

36 100.0 yes

All inclusion criteria are met

36 100.0 yes

None of the exclusion criteria are met

36 100.0 yes

Total 36 100.0



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 1 Table 1.2.1: Status at the end of study Modified intention-to-treat analysis set

Following patients (33-001, 45-001, 45-002, 45-003, 45-004, 45-005) have not completed the eCRF page END and therefore 'Reason for discontinuation' was set to 'other'. Following patients (22-001, 22-002, 22-003) have not filled in the eCRF page END correctly.

FGK GMBH, DATE: 14MAR14 AUTHOR: G. Bitar PROGRAM: Final\Prog\Table\T1_2_1_end.SAS

N %

Was the therapy discontinued prematurely

3 8.3 no

yes 33 91.7

Reason for discontinuation

3 8.3 missing

investigator’s decision 1 2.8

other 32 88.9

Total 36 100.0



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 1 Table 2.1: Patient demographics at baseline Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Table\T2_1_patient_demographics.SAS

N %

Sex

1 2.8 missing

male 12 33.3

female 23 63.9

Marital status

2 5.6 missing

unmarried 6 16.7

married 26 72.2

widowed 2 5.6

Employment status

3 8.3 missing

full-time employed 10 27.8

part-time employed - due to other reasons than disease 2 5.6

unemployed - due to RA disease 1 2.8

unemployed - due to other reasons 3 8.3

femal/male homemaker 3 8.3

fully incapacitated - due to disease 2 5.6

age-related pension 12 33.3

Biological naive

10 27.8 no

yes 26 72.2

Total 36 100.0



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 1 Table 2.2: Patient age Modified intention-to-treat analysis set

Age is derived from date of month 0 visit – date of birth.

FGK GMBH, DATE: 14MAR14 AUTHOR: G. Bitar PROGRAM: BS\BA\Final\Prog\Table\T2_2_patient_age.SAS

Age (years)

N MISSING MEAN STD MINIMUM 1.QUARTILE MEDIAN 3.QUARTILE MAXIMUM

Total 35 1 56.7 15.7 31 42.0 57.0 71.0 80



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 1 Table 4.1.1: Number of patients with adverse events and number of adverse events Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Table\T4_1_1_AE.SAS

Number of patients in mITT (N)

Number of AEs (N#)

Number of patients with AE

(N)

Patients with AE

(%)

Center

4 2 1 25.0 04

10 2 1 1 50.0

11 1 0 0 0.0

15 1 0 0 0.0

16 1 0 0 0.0

22 3 0 0 0.0

25 2 1 1 50.0

32 1 1 1 100.0

33 1 0 0 0.0

38 5 0 0 0.0

45 5 0 0 0.0

46 2 0 0 0.0

47 3 0 0 0.0

51 1 0 0 0.0

57 1 0 0 0.0

60 3 5 2 66.7

Total 36 10 6 16.7



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 2 Table 4.1.2: Adverse events by system organ class Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Table\T4_1_2_AE_system_organ.SAS

Adverse events by system organ class

Number of AEs (N#)

Number of

patients with AE

(N)

Patients with AE

(%)

MedDRA system organ class MedDRA preferred term

1 1 2.8 Blood and lymphatic system disorders Leukopenia

Total 1 1 2.8

Cardiac disorders Angina pectoris 1 1 2.8

Total 1 1 2.8

General disorders and administration site conditions Asthenia 1 1 2.8

Total 1 1 2.8

Infections and infestations Erythema migrans 1 1 2.8

Herpes zoster 1 1 2.8

Influenza 1 1 2.8

Total 3 3 8.3

Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 1 1 2.8

Total 1 1 2.8

Musculoskeletal and connective tissue disorders Intervertebral disc degeneration 1 1 2.8

Rotator cuff syndrome 1 1 2.8

Total 2 2 5.6



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 2 of 2 Table 4.1.2: Adverse events by system organ class Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Table\T4_1_2_AE_system_organ.SAS

Adverse events by system organ class

Number of AEs (N#)

Number of

patients with AE

(N)

Patients with AE

(%)

Vascular disorders Hypertensive crisis 1 1 2.8

Total 1 1 2.8

Total Total 10 6 16.7



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 1 Table 4.1.3: Serious adverse events Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Table\T4_1_3_SAE.SAS

Serious adverse events

Number of AEs (N#)

Number of

patients with AE

(N)

Patients with AE

(%)

MedDRA system organ class MedDRA preferred term

1 1 2.8 Cardiac disorders Angina pectoris

Total 1 1 2.8

Infections and infestations Herpes zoster 1 1 2.8

Total 1 1 2.8

Musculoskeletal and connective tissue disorders Intervertebral disc degeneration 1 1 2.8

Total 1 1 2.8

Vascular disorders Hypertensive crisis 1 1 2.8

Total 1 1 2.8

Total Total 4 3 8.3



11 Reference List

1. GKV Spitzenverband Bund, 2010



12 Appendices

12.1 Study Information ...................................................................................... 35

12.1.1 Observational Plan and Amendments ............................................................... 35

12.1.2 Sample Case Report Form .................................................................................. 81

12.1.3 Ethics .................................................................................................................. 112

12.1.3.1 Ethics Submission and Feedback ..................................................................... 112

12.1.3.2 Representative Inform Consent Form for Patients ............................................ 124

12.1.4 Data Validation Plan .......................................................................................... 128

12.1.5 Statistical Analysis Plan ................................................................................... 129

12.1.6 List of Investigators and other important Personnel ..................................... 161

12.1.7 List of Sponsor Personnel ................................................................................ 168

12.1.8 Publication(s) Based on the Study .................................................................. 170

12.2 Patient Data Listings ............................................................................... 171

12.2.1 Patients Excluded from the Efficacy Analysis ................................................ 171

12.2.2 Adverse Event Line Listings ............................................................................ 172

12.2.3 Adverse Events resulting in sequelae ............................................................. 177

12.2.4 Patient Disposition, Demographics, and Concomitant Medication .............. 178



12.1 Study Information

12.1.1 Observational Plan and Amendments

.

.



PRODUCTIVE RA

Beobachtungsplan MSD SHARP & DOHME GMBH Haar, Deutschland

Beobachtungsplan zur Studie PRODUCTIVE RA (MK2155-202-00) Version 1.2 vom 12.Nov. 2012

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PRODUCTIVE RA

Beobachtungsplan

Nichtinterventionelle Studie (NIS)

Auswirkungen der Infliximab-Therapie auf die Einschränkungen der Arbeitsproduktivität bzw. der Aktivität, auf die Lebensqualität und auf die

Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis



PRODUCTIVE RA



Seite 2 von 45

1 Inhaltsverzeichnis 1 Inhaltsverzeichnis ................................................................................................. 2 2 NIS-Synopse ......................................................................................................... 3 3 Hintergrund und Rationale .................................................................................... 8 4 Ziele und Parameter............................................................................................ 13 5 Prüfzentren ......................................................................................................... 15 5.1 Anzahl und Art der Prüfzentren ........................................................................... 15 5.2 Kriterien für die Prüfzentren ................................................................................ 15 6 Patienten ............................................................................................................. 17 6.1 Fallzahl ................................................................................................................ 17 6.2 Kriterien für die Patienten .................................................................................... 18 6.3 Aufklärung des Patienten und Einholen der Einwilligung .................................... 20 7 Medikation ........................................................................................................... 21 7.1 Darreichungsform von REMICADE (Infliximab) .................................................. 21 7.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung ......................................................... 21 8 Design der nichtinterventionellen Studie ............................................................. 23 8.1 Studiendauer ....................................................................................................... 23 8.2 Studienparameter ............................................................................................... 24 8.3 Dokumentationsverfahren ................................................................................... 27 9 Unerwünschte Ereignisse (UEs) ......................................................................... 30 10 Statistik und Biometrie ........................................................................................ 33 10.1 Berechnung der Fallzahl ..................................................................................... 33 10.2 Statistische Auswertung ...................................................................................... 35 11 Qualitätssicherung .............................................................................................. 40 12 Finanzielle Aufwandsentschädigung ................................................................... 41 13 Weitere Aspekte der nichtinterventionellen Studie .............................................. 42 13.1 Beratung durch eine Ethikkommission ................................................................ 42 13.2 Rechtliche Aspekte ............................................................................................. 42 13.3 Kriterien für die Beendung der nichtinterventionellen Studie ............................... 42 13.4 Publikationsgrundsätze ....................................................................................... 42 14 Verantwortlichkeiten ............................................................................................ 44 15 Literaturverzeichnis ............................................................................................. 45



PRODUCTIVE RA



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2 NIS-Synopse

Studientitel PRODUCTIVE RA: „Improvement of Patient-Reported Outcomes during treatment with Infliximab in a real-life setting – A non-interventional, multi-center, open-label prospective study to assess the effect of Infliximab treatment on work productivity/activity impairment, quality of life and healthcare resource utilization in patients with Rheumatoid Arthritis“(Verbesserung der subjektiv bewerteten Parameter [Patient Reported Outcomes] während der Infliximab-Therapie unter realen Praxisbedingungen: Eine nichtinterventionelle, multizentrische, unverblindete, prospektive Studie zur Beurteilung der Auswirkungen der Infliximab-Therapie auf die Einschränkungen der Arbeitsproduktivität bzw. der Aktivität, auf die Lebensqualität und auf die Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis)

Projektkennung MK2155-202

Studiendesign Nichtinterventionell, prospektiv, multizentrisch, unverblindet

Anwendungsgebiet Rheumatoide Arthritis (RA)

Medikation REMICADE® (Infliximab)

Patientengut Es sollen 300 RA-Patienten in die Studie eingeschlossen werden.

Studienzentren Diese nichtinterventionelle Studie (NIS) wird an 50 Rheumatologiezentren in Deutschland durchgeführt.



PRODUCTIVE RA



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Ziele der NIS und zu dokumentierende Parameter

Primäres Ziel Evaluierung der Veränderungen bei den mittels Work

Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI) bestimmten Einschränkungen der Arbeitsproduktivität bzw. der Aktivität bei RA-Patienten, die in Deutschland im Rahmen der klinischen Praxis mit Infliximab behandelt werden

Koprimäres Ziel Evaluierung der Veränderungen beim Short-Form 12 (SF-12)

bei RA-Patienten, die in Deutschland im Rahmen der klinischen Praxis mit Infliximab behandelt werden

Sekundäres Ziel Evaluierung der Veränderung beim Rheumatoid Arthritis

Impact of Disease Score (RAID) bei RA-Patienten, die in Deutschland im Rahmen der klinischen Praxis mit Infliximab behandelt werden

Explorative Ziele Evaluierung der Veränderung bei der Zahl der

krankheitsbedingten Hospitalisierungen bei RA-Patienten, die in Deutschland im Rahmen der klinischen Praxis mit Infliximab behandelt werden

Evaluierung der Veränderung bei der krankheitsbedingten Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen (Health Care Resource Utilization, HCRU) durch RA-Patienten, die in Deutschland im Rahmen der klinischen Praxis mit Infliximab behandelt werden:

o Zahl und Art der (durch Krankenkassen erstattungsfähigen) ärztlichen Behandlungen

o Zahl und Art der (durch Krankenkassen erstattungsfähigen) nichtärztlichen Behandlungen

o Zahl und Art der sonstigen (nicht durch Krankenkassen erstattungsfähigen) nichtärztlichen Behandlungen

o Zahl und Art der (ambulanten/stationären) Rehabilitationen

o Zahl und Art der Begleitmedikationen Evaluierung der Veränderung bei den Krankentagen ein Jahr

nach Baseline, wobei die Zahl der Krankentage durch 4 dividiert (3-Monats-Durchschnitt) und mit der Zahl der Krankentage in den 3 Monaten vor Baseline verglichen wird

Untersuchung des Zusammenhangs zwischen den klinischen Ergebnisparametern gemäß dem Disease Activity Score 28 (DAS28) einerseits und der Lebensqualität (Quality of Life,



PRODUCTIVE RA



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Die Daten folgender Patienten erfüllen die Kriterien für die Dokumentation

QoL), den WPAI-Scores und der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen andererseits

Bestimmung des Zusammenhangs zwischen den WPAI-Scores, den Parametern zur Lebensqualität (gemäß SF-12 und RAID) sowie der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen

Dauer der prospektiven Beobachtung: 1 Jahr

Nach deutschem Recht sind für die Teilnahme an dieser Anwendungsbeobachtung nur Patienten geeignet, bei denen der behandelnde Arzt die Entscheidung zur Einleitung der Infliximab-Therapie unabhängig von der Studie und im Einverständnis mit dem Patienten getroffen hat. Die Durchführung der Anwendungsbeobachtung darf keine Motivation für therapeutischen Interventionen beim Patienten darstellen.

Alter ≥ 18 Jahre

Vorliegen einer durch einen Rheumatologen diagnostizierten RA

Nach Einschätzung des behandelnden Arztes wird der RA-Patient als geeignet angesehen mit Infliximab therapiert zu werden. Diese Entscheidung erfolgt in Übereinstimmung mit der zugelassenen Fachinformation und nach klinischen Standards

Aufklärung und Vorliegen der Einwilligung des Patienten in die Nutzung entpersonalisierter Daten zu wissenschaftlichen Zwecken

In dieser nichtinterventionellen Studie (NIS) können RA-Patienten (≥ 18 Jahre) mit bzw. ohne Biologika-Vorbehandlung erfasst werden, die schriftlich in die Nutzung ihrer Daten im Rahmen dieser NIS einwilligen. Patienten mit Biologika-Vorbehandlung, deren Behandlung aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SUEs), einer opportunistischen Infektion oder einer allergischen Reaktion umgestellt wird, sind für den Studieneinschluss nicht geeignet. Die Therapieentscheidung für Infliximab muss unabhängig von der Entscheidung des Einschlusses des Patienten in die NIS erfolgt sein.



PRODUCTIVE RA



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Dokumentations-verfahren

Jedem Patienten wird eine individuelle entpersonalisierte Identifikationsnummer zugewiesen.

Die Therapiedaten und die Angaben aus den Fragebögen werden in einen elektronischen Dokumentationsbogen (eCRF) eingegeben.

Ferner erhalten die Patienten ein Tagebuch zur Dokumentation von Hospitalisierungen und der sonstigen Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen.

Die Ärzte werden gebeten, die Eintragungen in den Patiententagebüchern bei allen planmäßigen Besuchen auf Vollständigkeit zu prüfen.

Die Bestimmungen zum Datenschutz und die übrigen anzuwendenden behördlichen Anforderungen werden erfüllt.

Statistische Auswertung

Parameter des WPAI und der Lebensqualität Für die Bestimmung der Veränderung bei der Arbeitsproduktivität und der Aktivität wurde der WPAI gewählt. Dieser Fragebogen kommt in vielen Krankheitsbereichen und in Studien – darunter auch nichtinterventionelle Studien – zur Anwendung. Zudem ist er in der medizinischen Fachgemeinschaft und von Kostenträgern weithin akzeptiert. In einigen jüngeren Publikationen wurden die durch Fehlzeiten bedingten Kosten mit Hilfe des WPAI bestimmt (Zhang et al., J Rheumatol, 2010; Braakman-Jansen et al., 2012). Die Berechnung des Stichprobenumfangs ergab eine Fallzahl von 300 erwerbstätigen bzw. nicht erwerbstätigen RA-Patienten (Einzelheiten siehe 10.1). Die Auswertung des WPAI und der Fragebögen zur Lebensqualität (SF-12, RAID) erfolgt als Analyse mit Messwiederholung, bei der der Patient als zufälliger Faktor berücksichtigt wird (SAS-Prozedur MIXED). Zu jedem Besuch wird die kumulative Verteilungsfunktion der subjektiv bewerteten Parameter (patient reported outcomes) dargestellt (x-Achse: kontinuierlicher Plot der prozentualen Veränderung gegenüber Baseline; y-Achse: prozentualer Anteil an Patienten mit entsprechender prozentualer Veränderung). Die Auswirkungen von Infliximab auf den Erwerbsstatus gemäß WPAI werden mittels geeigneter Tests (McNemar-Test) ausgewertet. Stetige Parameter werden mittels des paarweisen t-Tests in Hinblick



PRODUCTIVE RA



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auf Unterschiede zwischen Baseline und den einzelnen Beobachtungszeitpunkten untersucht. Für die Auswertung des WPAI und des SF-12 beträgt die statistische Trennschärfe (Power) mindestens 80 %. In Hinblick auf den RAID liegen derzeit nur in geringem Umfang Daten vor. Jedoch wird auch diesbezüglich eine statistische Trennschärfe von 80 % erwartet. p-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant. Hospitalisierungen Mittels Verfahren der deskriptiven Statistik wird die Zahl der Hospitalisierungen für das Jahr vor Baseline und für das Jahr nach Baseline errechnet. Folgende Variablen werden angegeben: Zahl der Patienten ohne fehlende Angaben (n), Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Minimum, Maximum. Alle Vergleiche in Hinblick auf die Zahl der Hospitalisierungen erfolgen mittels des paarweisen t-Tests. Im Falle einer schiefen Verteilung kommt der nichtparametrische Wilcoxon-Test für gepaarte Stichproben zum Einsatz.

Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen Berechnungen zu den einzelnen Punkten erfolgen unter Verwendung von Verfahren der deskriptiven Statistik; sowohl stetige als auch diskrete Variable werden für Baseline und die einzelnen Besuche dargestellt. Folgende stetige Variablen werden angegeben: Zahl der Patienten ohne fehlende Angaben (n), Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Minimum, Maximum. Zu den diskreten Variablen werden die möglichen diskreten Parameter (oder zusammengestellte Kategorien) samt der Gesamtzahl und des prozentualen Anteils an Patienten in der jeweiligen Kategorie aufgelistet.

Ansprechpartner Dr. Markus Peceny (Director Medical Affairs), Claudia Küchler (Clinical Research Manager)

Dr. Gisela Straus, Project Manager, FGK Clinical Research



PRODUCTIVE RA



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3 Hintergrund und Rationale Nichtinterventionelle Studien (NIS) sind sowohl für Pharmaunternehmen als auch für Aufsichtsbehörden und Kostenträger wichtige Instrumente der pharmazeutischen Forschung. Mittels NIS können nicht nur Erkenntnisse in Hinblick auf gesundheitsbezogene Ergebnisparameter gewonnen werden, sondern sie eignen sich auch für die Erhebung von Daten zur Gesundheitsökonomie oder zu Gesundheitsdienstleistungen. Solche Daten werden von Entscheidungsträgern in Deutschland – beispielsweise von Krankenkassen – immer häufiger gefordert. Gesetzliche und behördliche Aspekte nichtinterventioneller Studien in Deutschland Die vorliegende nichtinterventionelle Studie erfüllt alle in Deutschland geltenden strengen Anforderungen an eine NIS. Insbesondere werden die folgenden Anforderungen und Grundsätze eingehalten:

Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Anforderungen von Pharmaverbänden wie dem vfa oder der EFPIA.

Vorgaben zu nichtinterventionellen Studien aus der EU-Richtlinie 2001/20/EG

Ausschließlich beobachtendes Studiendesign, keine Beeinflussung der routinemäßigen medizinischen Verfahren in Diagnostik oder Therapie, keine Beeinflussung der Entscheidungen des Arztes

Die Therapieentscheidung des Arztes muss unabhängig von der Studiendurchführung getroffen werden. Die Zuordnung des Patienten zu einer bestimmten Behandlung (in diesem Fall der infliximab Therapie) ist nicht durch das Studienprotokoll vorgegeben, sondern wird durch den behandelnden Arzt verantwortet

Die finanzielle Vergütung der Mitwirkung an der NIS entspricht der Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ). Damit ist sichergestellt, dass die Honorare für Tätigkeiten im Rahmen der Mitwirkung keinen Anreiz für die Verordnung der betrachteten Medikation bieten.

Reale Praxisbedingungen, repräsentative Auswahl an Prüfärzten

Verbot von Werbeaktivitäten im Rahmen der Interaktion mit den an der NIS mitwirkenden Prüfern und damit keine Einflussnahme durch Marketing- oder Vertriebsziele



PRODUCTIVE RA



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Diese NIS wird gemäß § 67 Absatz 6 Arzneimittelgesetz dem Paul-Ehrlich-Institut, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) und dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen angezeigt. Die Meldung umfasst Angaben zu den Zielen der nichtinterventionellen Studie, zu den Einzelheiten der Durchführung, zur Datenerfassung, zu den Zeitrahmen und zum Vorgehen bei der Patientenaufklärung sowie die Namen der teilnehmenden Prüfer und die Höhe der Aufwandsentschädigung. Vor Durchführung der NIS wird eine Ethikkommission zur Beratung konsultiert.

Rationale der Studie und Zielparameter

Es liegen keine systematischen Daten zu Infliximab vor, die das therapeutische Umfeld der RA in Deutschland unter Berücksichtigung der subjektiv bewerteten Parameter und der gesundheitsökonomischen Parameter widerspiegeln. Heutzutage interessieren sich die Krankenkassen in Deutschland nicht nur für die direkten Kosten, wie Hospitalisierungskosten, sondern auch für subjektiv bewertete Ergebnisparameter. Daher wurden der Score gemäß WPAI bzw. der Score gemäß SF-12 als primärer bzw. koprimärer Zielparameter sowie der RAID als sekundärer Zielparameter für die Evaluierung der Arbeitsproduktivität und der Lebensqualität bei RA-Patienten in Deutschland gewählt. Subjektiv bewertete Parameter Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI) Als Instrument für die Beurteilung der Einschränkungen der Arbeitsproduktivität bzw. der Aktivität wurde der Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI) gewählt. Der WPAI gilt als das psychometrisch am besten validierte und am häufigsten eingesetzte Instrument für die Bestimmung der gesundheitsbezogenen Arbeitsproduktivität (Prasad et al., Pharmacoeconomics, 2004). Aufgrund seines Designs kann der Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Specific Health Problem (WPAI:SHP) leicht an eine Vielzahl von Erkrankungen angepasst werden. Er wurde bereits für viele Krankheitsbereiche validiert, u. a. für immunvermittelte Erkrankungen wie die RA (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Rheumatoid Arthritis, WPAI:RA). Zudem erfasst der WPAI nicht nur die arbeitsbezogenen Einschränkungen, sondern auch die Einschränkungen bei nicht arbeitsbezogenen Aktivitäten. Der WPAI-RA ist daher ein geeignetes Instrument zur Bestimmung von Ergebnisparametern, das sich gut für die subjektive Beurteilung der krankheitsbedingten Einschränkungen der Arbeitsproduktivität und der Aktivität bei RA-Patienten eignet. Der Einschluss von nicht erwerbstätigen Patienten in diese Studie (voraussichtlich ist bei Baseline bis zu ein Drittel des Patientenkollektivs nicht



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erwerbstätig) ermöglicht die Darstellung von Patienten, die im Laufe der Behandlung eine Erwerbstätigkeit aufnehmen. In aktuellen Veröffentlichungen und klinischen Prüfungen zu anderen TNF-Blockern wird der WPAI herangezogen, um einen Patientennutzen in Form eines Produktivitätszuwachses nachzuweisen. Bislang liegen vollständige Veröffentlichungen beispielsweise zu mit Biologika behandelten Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) bzw. Psoriasis vor (Feagan et al., 2010; Maksymowych et al., 2010). Kürzlich wurde der WPAI bei einem kanadischen Kollektiv von Patienten mit früher RA validiert (Zhang et al., Arthritis Res Ther, 2010). Auch zu weiteren RA-Patientenkollektiven wurden Ergebnisse veröffentlicht (Radner et al., ACR 2009; Watson et al., ISPOR 2011). Lebensqualität Die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) erfolgt mit Hilfe des Short-Form 12 (SF-12). Der SF-12 ist validiert und umfasst 12 Fragen zum Allgemeinzustand sowie zum geistigen und körperlichen Zustand. Der Fragebogen umfasst auch eine Gesamtbeurteilung des Gesundheitszustands und eine Evaluierung der Fähigkeit, mittelschwere Tätigkeiten auszuführen. Zudem kann der Fragebogen unabhängig von der Erkrankung und dem Alter der Patienten eingesetzt werden. Der SF-12 wurde ausgewählt, da mit dem SF-12 mit weniger Aufwand und in kürzerer Zeit nahezu dieselben Informationen wie mit dem SF-36 erhoben werden können. Der SF-6 wurde hingegen als zu kurz erachtet, da dieser Fragebogen keine Frage zur Gesamtbeurteilung des Gesundheitszustands enthält. Der Rheumatoid Arthritis Impact of Disease Score (RAID) wird außerdem eingesetzt. Der RAID wurde von der European League against Rheumatism (EULAR) und dem Netzwerk Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials (OMERACT) entwickelt. Er wurde kürzlich von Gossec et al. für die RA validiert, wobei die Verfasser eine Beurteilung seiner Nützlichkeit in der klinischen Praxis empfahlen (Ann Rheum Dis, 2011). Der RAID setzt sich aus 7 Fragen mit numerischen Wertungsskalen zusammen, anhand derer die Domänen Bewältigungsverhalten, körperliches und emotionales Wohlbefinden, Schlafqualität, Schmerz, Müdigkeit und körperliche Behinderung beurteilt werden. Die Einbeziehung von Ergebnisparametern, die für die Patienten von Relevanz sind, wird durch im Jahr 2010 veröffentlichte Ergebnisse gestützt und spiegelt diese wider. Beispielsweise vermittelten Wells et al. mit einer Veröffentlichung Einblicke darin, wie unterschiedlich Patienten und Mediziner die Bedeutung von Endpunkten klinischer Prüfungen bewerten. So wurde klinischen Parametern wie der Zahl der geschwollenen



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Gelenke oder dem Spiegel an C-reaktivem Protein (CRP) von Medizinern eine signifikant größere Bedeutung und ein signifikant höherer Nutzen für die Beurteilung der Krankheitsaktivität zugeschrieben als von Patienten. Andererseits wurde subjektiv bewerteten Parametern wie dem HAQ (Health Assessment Questionnaire), dem Schlaf und der Müdigkeit von den Patienten eine signifikant größere Bedeutung zugeschrieben als von Medizinern (Wells et al., EULAR 2010, SAT0522). Es ist wichtig, diese Erkenntnisse anhand eines umfangreicheren Patientenkollektivs aus der klinischen Praxis eingehender zu vertiefen und zu eruieren. Hospitalisierungen In mehreren Veröffentlichungen wurde gezeigt, dass Infliximab Auswirkungen auf die direkten und indirekten Kosten des Gesundheitswesens hat. In Deutschland sind die Krankenkassen neben Evaluierungen der Lebensqualität oder des Produktivitätsverlusts auch an den direkten Kosten interessiert, da sich diese auf das Budget der Krankenkassen auswirken. Rheumatoide Arthritis ist eine chronische Erkrankung mit progredientem Verlauf weswegen es bei diesen Patienten häufig zu Krankenhausaufenthalten kommen kann. Die Ausgaben im Kliniksektor (inkl. RA-bedingte Hospitalisierungen) machen mehr als 33 % des Gesamtbudgets der Krankenkassen aus (GKV Spitzenverband Bund, 2010). Um die Zahl der Klinikaufnahmen zu verringern und die Ausgaben im Kliniksektor zu senken, werden von den Krankenkassen ambulante Behandlungen bevorzugt. Einige Studien zeigten, dass durch eine effektive Therapie der RA die Hospitalisierungsrate und die mit stationären Behandlungen verbundenen Kosten gesenkt werden können. Allerdings beziehen sich diese Daten meist weder auf die Situation in Deutschland noch auf Infliximab oder die Zahl der Hospitalisierungen. Da sich somit die Gesundheitsleistungen, die deutsche Infliximab-Patienten in Anspruch nehmen, auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Daten nicht bestimmen lassen, wurde in der vorliegenden NIS die Zahl der krankheitsbedingten Hospitalisierungen pro Patient und Jahr als explorative Zielgröße aufgenommen. Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen Ein breites Spektrum an Informationen zur Ressourcennutzung wird erfasst und evaluiert, beispielsweise die Zahl der Arztbesuche, die Medikation und Begleitmedikation, Physiotherapien, Beschäftigungstherapien, Psychotherapien usw. (vollständige Liste siehe Abschnitt 2). Diese Punkte sind nicht nur von Relevanz für die Berechnung des Gesamtverbrauchs an Ressourcen, sondern vielmehr von essenzieller Bedeutung für jegliche gesundheitsökonomische Modelle bei Rheumatoider Arthritis.



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Klinische Scores Der Disease Activity Score 28 (DAS28) wird bestimmt, um zu beurteilen, inwiefern der klinische Krankheitsstatus bei Baseline und das therapeutische Ansprechen mit der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen und der Arbeitsproduktivität assoziiert sind. Dadurch wird es möglich, krankheitsbedingte Kostenerstattungs-Szenarien zu entwickeln und die Patientengruppen mit den größten Auswirkungen auf die Ressourcen des Gesundheitswesens zu identifizieren. Regionale Unterschiede bei der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen Es erfolgt eine Auswertung zur Klärung der regionalen Unterschiede bei der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen. In Abhängigkeit von der Zielsetzung scheint eine regionale Aufteilung in 2 (Nord und Süd bzw. alte und neue Bundesländer) oder in 4 Untergruppen (alle genannten) sinnvoll. Letztlich wurde eine Unterteilung in 4 Regionen beschlossen, da aus Sicht der Krankenkassen so sowohl die Nutzbarkeit als auch die Validität und Akzeptanz dieser Daten erhöht wird, da der Großteil der wichtigsten Krankenkassen regional organisiert ist.



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4 Ziele und Parameter

Ziele der Studie und für die Evaluierung verwendete Parameter

Primäres Ziel

Evaluierung der Veränderungen bei den mittels Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI) bestimmten Einschränkungen der Arbeitsproduktivität bzw. der Aktivität bei RA-Patienten, die in Deutschland im Rahmen der klinischen Praxis mit Infliximab behandelt werden

Koprimäres Ziel Evaluierung der Veränderungen beim Short-Form 12 (SF-12) bei RA-Patienten,

die in Deutschland im Rahmen der klinischen Praxis mit Infliximab behandelt werden

Sekundäres Ziel Evaluierung der Veränderung beim Rheumatoid Arthritis Impact of Disease

Score (RAID) bei RA-Patienten, die in Deutschland im Rahmen der klinischen Praxis mit Infliximab behandelt werden

Explorative Ziele

Evaluierung der Veränderung bei der krankheitsbedingten Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen (Health Care Resource Utilization, HCRU) durch Patienten mit RA, die in Deutschland unter realen Praxisbedingungen mit Infliximab behandelt werden:

o Zahl und Art der (durch Krankenkassen erstattungsfähigen) ärztlichen Behandlungen

o Zahl und Art der (durch Krankenkassen erstattungsfähigen) nicht-ärztlichen Behandlungen

o Zahl und Art der sonstigen (nicht durch Krankenkassen erstattungsfähigen) nicht-ärztlichen Behandlungen

o Zahl und Art der (ambulanten/stationären) Rehabilitationen

o Zahl und Art der Begleitmedikationen

Evaluierung der Veränderung bei der Zahl der Krankentage

Evaluierung der Veränderung bei der Zahl der krankheitsbedingten Hospitalisierungen bei RA-Patienten, die in Deutschland im Rahmen der klinischen Praxis mit Infliximab behandelt werden



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Untersuchung des Zusammenhangs zwischen den klinischen Ergebnisparametern gemäß dem Disease Activity Score 28 (DAS28) einerseits und der Lebensqualität (Quality of Life, QoL), den WPAI-Scores und der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen andererseits

Bestimmung des Zusammenhangs zwischen den WPAI-Scores, den Parametern zur Lebensqualität (gemäß SF-12 und RAID) sowie der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen

Alle Fragebögen liegen als validierte Version in Deutsch vor.



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5 Prüfzentren 5.1 Anzahl und Art der Prüfzentren Die Teilnahme an dieser NIS steht allen Ärzten offen, die Erfahrung in der Biologika-Therapie der Rheumatoiden Arthritis haben. Diese Studie wird an 50 Rheumatologiezentren in Deutschland durchgeführt. Es werden geeignete Klinik- und Praxisärzte mitwirken. 5.2 Kriterien für die Prüfzentren Es handelt sich um eine multizentrische, nichtinterventionelle Studie mit 50 Prüfzentren in Arztpraxen oder Kliniken, in denen RA-Patienten behandelt werden. Das Rekrutierungsziel je Prüfzentrum beträgt 2 % des Gesamtkollektivs dieser Studie (also 6 von insgesamt 300 RA-Patienten). Jedes Prüfzentrum stellt einen Prüfarzt. Die maximale Zahl der mitwirkenden Prüfärzte beträgt somit 50. Die kontaktierten und ausgewählten Prüfzentren werden eine repräsentative Auswahl deutscher Zentren mit Erfahrung in der Therapie der RA darstellen. Verantwortlich für die Auswahl der Prüfärzte und Prüfzentren ist der Medical Director von MSD Deutschland. Um an der Studie teilnehmen zu können, muss ein Prüfer die folgenden Mindestanforderungen erfüllen:

Als Rheumatologe Erfahrung in der Diagnosestellung und Therapie der Rheumatoiden Arthritis

Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienbedingungen, auch der für die Qualitätskontrolle vorgesehenen Besuche

Berechtigung, REMICADE in Deutschland gemäß der zugelassenen Indikation zu verordnen

Um an dieser nichtinterventionellen Studie teilnehmen zu können, muss ein Prüfzentrum die folgenden Mindestanforderungen erfüllen:

Fähigkeit zur Einhaltung der Studienanforderungen (z. B. Bereitstellung anonymisierter Daten)

Verfügbarkeit von geeignetem Personal am Prüfzentrum zur Unterstützung der Studienaufgaben



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Verfügbarkeit geeigneter Infrastruktur und IT-Ausstattung, einschließlich eines Internetzugangs



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6 Patienten Im Rahmen dieser Studie werden Daten zu erwachsenen Patienten erhoben, bei denen eine durch einen Rheumatologen diagnostizierte Rheumatoide Arthritis vorliegt und die für die Infliximab-Therapie geeignet sind. Die Patienten können mit Biologika vorbehandelt oder Biologika naiv sein. Mit Biologika vorbehandelte Patienten, die auf Infliximab umgestellt werden, sind für die Studienteilnahme geeignet, wenn die Therapieumstellung nicht durch ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, eine opportunistische Infektion oder eine allergische Reaktion begründet ist. Patienten, die bereits mit Infliximab behandelt wurden bzw. aktuell mit Infliximab behandelt werden, sind nicht geeignet. Der verordnende Arzt hat die Indikation, Kontraindikationen, Warnhinweise und Begleiterkrankungen in Einklang mit der Fachinformation und den klinischen Standards zu berücksichtigen. Die Therapieentscheidung liegt allein beim behandelnden Arzt (in Absprache mit dem Patienten) und ist unabhängig von einer Teilnahme an dieser nichtinterventionellen Studie. 6.1 Fallzahl Die Fallzahlberechnung basiert auf dem Parameter „Veränderung des WPAI-Scores“, da die Evaluierung der Arbeitsproduktivität unter der Infliximab-Therapie das primäre Ziel dieser NIS ist. Die Berechnung (Einzelheiten siehe Abschnitt 10.1) ergab eine Fallzahl von 300 erwachsenen RA-Patienten, die im Rahmen dieser NIS betrachtet werden. Die geplante Stichprobe der RA-Patienten wird somit repräsentativ für die in Deutschland derzeit mit Infliximab behandelte Patientenpopulation sein. Die Studie verfügt über eine statistische Trennschärfe (Power) von mindestens 80 % für den Nachweis eines signifikanten Unterschieds (Alpha = 0,05) hinsichtlich des WPAI-Scores im betrachteten Kollektiv in Monat 3 gegenüber Baseline. Die errechnete Fallzahl ermöglicht es außerdem, in diesem Kollektiv einen signifikanten Unterschied (Alpha = 0,05) hinsichtlich der Veränderung beim SF-12 in Monat 3 gegenüber Baseline nachzuweisen.



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Die Ergebnisse hinsichtlich der Veränderung bei der Zahl der krankheitsbedingten Hospitalisierungen und bei der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen werden mittels deskriptiver Statistik dargestellt. Untergruppen (mit Biologika vorbehandelt, nicht mit Biologika vorbehandelt) sowie regionale Kohorten (Nord, Süd, West, Ost) werden ebenfalls mittels deskriptiver Statistik dargestellt. Um die Repräsentativität der zu erhebenden Daten zu gewährleisten, werden pro Zentrum höchstens 6 Patienten (2 %) des gesamten Kollektivs (300 Patienten) eingeschlossen. Die Patienten dieser Studie können mit Biologika vorbehandelt sein, jedoch nicht mit Infliximab. Unsere Erfahrungen aus einer früheren NIS haben gezeigt, dass dies eine praktikable Zahl pro mitwirkendes Zentrum ist. Das Auftragsforschungsinstitut (CRO) wird die Zentren jedoch beobachten, und falls die Rekrutierung dadurch behindert wird, kann die Patientenzahl pro Zentrum erhöht werden. Die Rekrutierung von mit Biologika vorbehandelten RA-Patienten wird auf insgesamt 150 Patienten (50 %) beschränkt. Demnach kann ein einzelnes Rheumazentrum bis zu 3 mit Biologika vorbehandelte Patienten einschließen. Das Auftragsforschungsinstitut wird das Rekrutierungsschema in Hinblick auf diese zwei Untergruppen überwachen. Die Ergebnisparameter in den Untergruppen mit bzw. ohne Biologika-Vorbehandlung werden mittels deskriptiver Statistik dargestellt. 6.2 Kriterien für die Patienten Erfasst werden erwachsene Patientinnen und Patienten mit RA, bei denen der Arzt nach eigenem Ermessen (und in Überstimmung mit der aktuellen Fachinformation) erstmals eine Therapie mit Infliximab einleitet. Patienten, bei denen laut Fachinformation eine Kontraindikation vorliegt, dürfen nicht eingeschlossen werden.

Die Ziele und das Design der Studie werden erläutert (siehe Patienteninformation und Einwilligungserklärung zum Datenschutz). Vor Studieneinschluss wird die Einwilligung der teilnehmenden Patienten in die Erhebung, Weiterleitung und Verarbeitung entpersonalisierter Daten eingeholt.



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NIS-Einschlusskriterien für Patienten Um in die NIS eingeschlossen werden zu können, muss ein Patient alle folgenden Kriterien erfüllen:

Alter ≥ 18 Jahre Vorliegen einer durch einen Rheumatologen diagnostizierten RA Die ärztliche Entscheidung für die Infliximab-Therapie muss unabhängig von der

Teilnahme an dieser NIS getroffen worden sein Bereitschaft zur schriftlichen Einwilligung in die Erfassung und Evaluierung der

(anonymisiert vorzustellenden) Patientendaten

NIS-Ausschlusskriterien für Patienten

Vorbehandlung mit Infliximab

Umstellung der Biologika-Therapie auf Infliximab aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses, einer opportunistischen Infektion oder einer allergischen Reaktion

Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung (Registerstudien sind ausgenommen)

Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil von REMICADE, anderen murinen Proteinen oder einem der sonstigen Bestandteile von REMICADE

Vorliegen einer Tuberkulose oder einer anderen schweren Infektion, wie einer Sepsis, eines Abszesses oder einer opportunistischen Infektion

mittelschwere oder schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV)

Es wird empfohlen, die Behandlung in Einklang mit der aktuellen Fachinformation zu REMICADE durchzuführen:

bei RA-Patienten Infliximab 3 mg/kg i.v. (in Kombination mit MTX) Anwendung von Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 (Induktionstherapie) sowie

anschließend in achtwöchigen Abständen (Erhaltungstherapie) Anpassungen der Dosis und der Anwendungsintervalle gemäß den Vorgaben

der aktuellen Fachinformation Die Dosierung und die Infusionszeitpunkte werden während der gesamten Studie dokumentiert.



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Patienten, bei denen eine Kontraindikation gemäß aktueller Fachinformation vorliegt, dürfen nicht in diese NIS eingeschlossen, nicht für diese NIS beobachtet und nicht im Rahmen dieser NIS dokumentiert werden. 6.3 Aufklärung des Patienten und Einholen der Einwilligung Die Einzelheiten des Prüfplans sind mit jedem potenziellen Teilnehmer zu besprechen. Von jedem Patienten ist eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung einzuholen, bevor eine studienspezifische Dokumentation durchgeführt werden kann. Der Patient ist in einer für ihn verständlichen Sprache aufzuklären. Es können nur Patienten in die NIS einbezogen werden, die schriftlich ihre Einwilligung in die Teilnahme erklärt haben. Die unterzeichnete und datierte Einwilligungserklärung ist vom Prüfer als Teil der studienspezifischen Unterlagen aufzubewahren. Ein weiteres Exemplar der unterzeichneten und datierten Einwilligungserklärung wird dem Patienten ausgehändigt. Die Einwilligungserklärung muss alle gemäß ICH-Richtlinie E6 und geltendem Recht für die Aufklärung des Patienten erforderlichen Elemente enthalten.



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7 Medikation Infliximab ist ein chimärer, human-muriner monoklonaler Antikörper, der an humanen Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) bindet. TNF-α ist ein Zytokin, das von entscheidender Bedeutung für Entzündungsprozesse ist. Die biologischen Wirkungen von TNF-α umfassen die Induktion proinflammatorischer Zytokine, die Steigerung der Leukozytenmigration, die Aktivierung neutrophiler und eosinophiler Granulozyten und die Induktion von Akute-Phase-Proteinen und gewebeabbauenden Enzymen. Infliximab bildet stabile Komplexe mit löslichem, transmembranem und rezeptorgebundenem TNF-α. Dadurch blockiert Infliximab die Bioaktivität von TNF-α und bewirkt auf diese Weise Verringerungen bei zahlreichen Aspekten der Krankheitsaktivität. 7.1 Darreichungsform von REMICADE (Infliximab) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Das Pulver besteht aus gefriergetrockneten weißen Pellets und ist in Durchstechflaschen konfektioniert. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Nach der Rekonstitution enthält jeder Milliliter Lösung 10 mg Infliximab. 7.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung Rheumatoide Arthritis Infliximab wird in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht als zweistündige intravenöse Infusion verabreicht, wobei nach der Erstinfusion weitere Infusionen zu 3 mg/kg in den Wochen 2 und 6 sowie anschließend als Erhaltungstherapie in achtwöchigen Abständen verabreicht werden. Infliximab ist in Kombination mit Methotrexat anzuwenden. Bei unzureichendem Ansprechen oder Verlust des Ansprechens nach Woche 12 der Therapie kann die Dosis schrittweise um ca. 1,5 mg/kg bis zu einer Höchstdosis von 7,5 mg/kg alle 8 Wochen erhöht werden. Als Alternative kann die Verabreichung von 3 mg/kg in vierwöchigen Abständen erwogen werden. Wird ein ausreichendes Ansprechen erzielt, ist die Therapie mit der gewählten Dosis bzw. mit dem gewählten Dosisintervall fortzuführen. Art der Anwendung Infliximab-Infusionen sind von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal zu verabreichen, das darin geschult ist, infusionsbedingte Probleme zu erkennen. Mit



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Infliximab behandelten Patienten sind die Packungsbeilage und die spezielle Hinweiskarte auszuhändigen. Alle Patienten, denen Infliximab verabreicht wurde, sind nach der Infusion mindestens 1–2 Stunden lang hinsichtlich des Auftretens von akuten infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten. Eine Notfallausstattung, beispielsweise mit Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroiden und geeignetem Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Die Patienten können z. B. mit einem Anthistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden. Ferner kann die Infusionsrate gesenkt werden, um das Risiko für das Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu verringern, insbesondere wenn bereits infusionsbedingte Reaktionen aufgetreten sind. Unter der Behandlung mit Infliximab sind andere Begleittherapien, z. B. die Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva, zu optimieren. Verkürzung der Infusionsdauer bei erwachsenen Patienten Bei sorgfältig ausgewählten Patienten, bei denen sich bereits bei 3 mindestens zweistündigen Initialinfusionen (Induktionstherapie) eine gute Verträglichkeit gezeigt hat und die eine Erhaltungstherapie erhalten, kann der Arzt erwägen, Infliximab bei den darauffolgenden Infusionen mit einer Infusionsdauer von nicht weniger als 1 Stunde zu verabreichen. Tritt in Zusammenhang mit einer verkürzten Infusion eine Infusionsreaktion auf, ist für darauffolgende Infusionen eine langsamere Infusionsrate zu erwägen, sofern die Behandlung fortgeführt wird. Verkürzungen der Infusionsdauer bei Dosen > 6 mg/kg wurden nicht untersucht.



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8 Design der nichtinterventionellen Studie Studiendesign Unverblindete, prospektive, multizentrische, nichtinterventionelle Studie Diese Studie dient deskriptiven Zwecken. Es wird keine a priori festgelegte Hypothese geprüft und es werden keine Vergleiche mit anderen Produkten oder Behandlungen angestellt. Alle Aktivitäten im Rahmen der Studie werden nach den Vorgaben für nichtinterventionelle Studien aus der EU-Richtlinie 2001/20/EG durchgeführt. Diese sind:

- Das betreffende Arzneimittel wird auf übliche Weise unter den in der Genehmigung für das Inverkehrbringen bzw. der Fachinformation genannten Bedingungen verordnet.

- Die Anwendung einer bestimmten Behandlungsstrategie beim Patienten wird nicht im Voraus in einem Prüfplan festgelegt, sondern sie fällt unter die übliche Praxis.

- Bei den Patienten darf kein Diagnose- oder Überwachungsverfahren angewendet werden, das im Normalfall nicht zur Anwendung gekommen wäre (z. B. zusätzliche Blutproben). Die Unverletzlichkeit des Patienten wird für Studienzwecke nicht beeinträchtigt.

8.1 Studiendauer Die Patienten werden ein Jahr lang beobachtet, auch wenn die Infliximab-Therapie abgesetzt oder unterbrochen wird. Die Gründe für das Absetzen von Infliximab sind zu dokumentieren. Die vorgesehenen Fristen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Datum des Studienbeginns Internetbasiertes Training im Dezember 2012

Erster Besuch des ersten Patienten

15. Dezember 2012

Rekrutierungszeitraum 18 Monate



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Erster Besuch des letzten Patienten

Mai 2014

Letzter Besuch des letzten Patienten

Mai 2015

Datenbankschluss August 2015

Klinischer Studienbericht Januar 2016

8.2 Studienparameter Da es sich um eine nichtinterventionelle Studie handelt, die unter realen Praxisbedingungen durchgeführt wird, werden nur Daten erfasst, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Praxis ohnehin erhoben werden. Es werden keine Tests bzw. Evaluierungen speziell für die Zwecke der Studie durchgeführt. Klinische Untersuchungen Neben Besuch 0 (Baseline-Besuch) sind über einen Zeitraum von 12 Monaten 4 Besuche vorgesehen. Eine Übersicht über die Studienverfahren findet sich in der Tabelle in Abschnitt 8.3.

Hospitalisierungen Der Prüfarzt beurteilt, ob eine Hospitalisierung krankheitsbedingt war oder nicht. Der Prüfarzt erfasst bei Besuch 0 (Baseline-Besuch) außerdem die krankheitsbedingten Hospitalisierungen aus den letzten 12 Monaten vor Studieneinschluss. Diese Daten werden aus den eigenen Aufzeichnungen des Arztes, anhand der Angaben des Patienten und aus den Entlassungsbriefen der Kliniken erhoben. „Krankheitsbedingt“ wird durch den Prüfer gemäß den folgenden Definitionen klassifiziert: Jegliche medizinische Intervention mit direktem Kausalbezug zur RA und mit dem Ziel

- der Prävention einer Progression.

- der Prävention, Verringerung oder Linderung/Heilung der Symptome/Schädigungen, die durch den RA bzw. durch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehende Sekundärerkrankungen bedingt sind.



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Diese Definition umfasst keine therapiebedingten Hospitalisierungen, welche wie folgt definiert sind: Jegliche Intervention aufgrund einer Unverträglichkeit gegenüber einer medikamentösen Behandlung oder wegen Arzneimittelwechselwirkungen, einer Schwangerschaft, der Behandlung unerwünschter Ereignisse unter der Anwendung eines verordneten Arzneimittels (z. B. opportunistische Infektion, allergische Reaktion, Reaktion an der Infusionsstelle). Therapiebedingte Hospitalisierungen werden entsprechend erfasst und mittels Verfahren der deskriptiven Statistik gesondert dargestellt. Unerwünschte Ereignisse

Alle unerwünschten Ereignisse sind vom Prüfarzt zu dokumentieren. Ferner bestimmt der Prüfarzt bei allen unerwünschten Ereignissen den Schweregrad und einen potenziellen Zusammenhang mit der Studienmedikation. Weitere Anweisungen zur Beurteilung und Meldung von unerwünschten Ereignissen finden sich in Abschnitt 9, „Unerwünschte Ereignisse“.

Empfängnisverhütung – Bestätigung der Durchführung

Eine entsprechende Bestätigung ist bei jedem entsprechend gekennzeichneten Besuch in der Krankenakte zu dokumentieren. Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden anwenden und die Anwendung mindestens 6 Monate über die letzte Gabe von Infliximab hinaus fortführen. Männer: Die Fachinformation enthält keine Empfehlungen zu mit Infliximab behandelten Männern. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie empfiehlt männlichen Patienten die Anwendung zuverlässiger Empfängnisverhütungsmethoden während der Infliximab-Therapie sowie bis zu 6 Monate über das Therapieende hinaus. Auch die Partnerin muss eine geeignete Empfängnisverhütungsmethode anwenden (siehe oben). Erfassung von Begleitmedikationen Alle vom Patienten in den zwei Wochen vor Behandlungsbeginn angewendeten Medikationen sowie alle vom Patienten während der Studie angewendeten Begleitmedikationen sind in den Quelldokumenten und im eCRF zu erfassen.

Abbruch der Infliximab-Therapie Zum Zeitpunkt des Absetzens bzw. Unterbrechens der Therapie sollten nach

Möglichkeit alle geplanten Evaluierungen durchgeführt werden. Die Patienten



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verbleiben auch nach einer Therapieunterbrechung oder nach dem Absetzen der Therapie in der Studie. Überprüfung der Eignungskriterien Der Prüfarzt überprüft anhand der Eignungskriterien die Teilnahmeeignung der

Patienten. Patientenaufklärung und Einholen der Einwilligungserklärung Bevor ein Patient in diese nichtinterventionelle Studie aufgenommen wird, klären der

Hauptprüfarzt oder ein weiterer Prüfarzt den Patienten in verständlicher Sprache über die Studie auf, beantworten ihm alle Fragen und holen eine schriftliche Einwilligungserklärung ein, die in einer Sprache abgefasst sein muss, die der Patient fließend beherrscht. Dem Patienten wird ein unterzeichnetes Exemplar der Einwilligungserklärung ausgehändigt. Krankengeschichte und demographische Kenngrößen Der Prüfarzt erhebt die Anamnese des Patienten und überprüft damit, ob der Patient

für eine REMICADE Therapie gemäß der Fachinformation geeignet ist. Dazu werden auch externe Krankenakten gesichtet. Des Weiteren wird ein Alkohol-, Betäubungsmittel- oder sonstiger Substanzmissbrauch im eCRF dokumentiert. Weiterhin werden detaillierte Daten zu den demographischen Kenngrößen erhoben, u. a. Daten zur Pharmakovigilanz. Körperliche Untersuchung Vom Prüfarzt wird eine vollständige körperliche Untersuchung durchgeführt, die die

folgenden Punkte umfassen muss: allgemeines Erscheinungsbild, Augen, HNO, Kopf/Hals/Schilddrüse, Lymphknoten, Haut, Lunge, Herz, Abdomen, Bewegungsapparat und neurologischer Status. Bei klinischer Indikation sind auch Untersuchungen der Brust, des Rektums und des Genital-/Beckenbereichs durchzuführen. Medikation Die Behandlung mit REMICADE (Infliximab) und Methotrexat wird ausführlich dokumentiert (Dosierung, Dosisanpassungen, Verabreichungsdaten).

Außerplanmäßige Besuche Außerplanmäßige Besuche können zur Gewährleistung der Patientensicherheit jederzeit nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt werden und sind im eCRF zu dokumentieren.



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Ende der Beobachtung Die Patienten werden bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse beobachtet (je nachdem, welches zuerst eintritt): Ende des einjährigen Beobachtungszeitraums beim jeweiligen Patienten Tod Widerruf der Einwilligung 8.3 Dokumentationsverfahren Die an den Prüfzentren erfassten Daten werden in elektronische Dokumentationsbögen (eCRFs) eingetragen. Einzelheiten zu den zu erhebenden Parametern und den vorgesehenen Bestimmungszeitpunkten sind den Tabellen auf den nachfolgenden Seiten zu entnehmen. Hinweis: Da es sich bei dieser Studie um eine nichtinterventionelle Studie handelt, werden keine Besuche und Untersuchungsverfahren vorgeschrieben. Die in den Tabellen aufgeführten Zeitpunkte und Untersuchungsverfahren entsprechen jedoch den aktuellen Therapieempfehlungen gemäß der deutschen REMICADE Fachinformation sowie dem Spektrum der Untersuchungen, die derzeit in der ärztlichen Routine üblich sind. Die Durchführung liegt jeweils im Ermessen des behandelnden Arztes. Die Aufzeichnungen des Arztes bilden die Grundlage für die Datendokumentation. Außerdem erhalten die Patienten ein Tagebuch, in das sie alle Angaben zu Hospitalisierungen (Datum der Klinikaufnahme, Liegedauer, Grund für die Hospitalisierung) sowie zu anderen in Anspruch genommenen Gesundheitsleistungen eintragen. Der Prüfarzt, der den jeweiligen Patienten in die Studie eingeschlossen hat, vervollständigt anhand seiner Aufzeichnungen zu diesem Patienten die Anamnese und prüft ferner das Tagebuch des Patienten auf die Vollständigkeit der Einträge. Auf diese Weise können eine potenzielle Erinnerungsverzerrung und ein Informationsverlust minimiert werden. Falls der Patient Angaben zu einer Hospitalisierung macht, die in den Arztaufzeichnungen nicht vermerkt ist, oder falls das Patiententagebuch solche Angaben enthält, muss der Prüfarzt den Entlassungsbrief des betreffenden Krankenhauses anfordern, um die Hospitalisierung ordnungsgemäß für die Studie zu dokumentieren. Das Auftragsforschungsinstitut wird die Eintragungen auf Plausibilität und Vollständigkeit prüfen, um eine hohe Datenqualität zu gewährleisten.



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Verfahren Besuch 0 Baseline Monat 0

Besuch 1 1. Quartal (Monat 3)

Frühestens Woche 10 nach

Baseline



Baseline



Baseline

Besuch 4 4. Quartal (Monat 12) Frühestens

Woche 48 nach Baseline

Abschluss-dokumentation

Klinische Evaluierungen

Einholen der Einwilligungserklärung nach Aufklärung X

Zuweisen einer Patientennummer X

Bestätigung der Anwendung von Empfängnisverhütungsmethoden durch die Patienten und ihre Sexualpartner

X

Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien X

Körperliche Untersuchung X X X X X

Erfassung demographischer Kenngrößen (ab Besuch 1 bei bestimmten demographischen Kenngrößen Dokumentation der Veränderungen gegenüber Baseline)

X X X X X

Anamnese (Vorbehandlungen und Vorerkrankungen) X

Erfassung von Begleiterkrankungen/Begleitmedikationen (ab Besuch 1 Dokumentation der Veränderungen gegenüber Baseline)

X X X X X

Bestimmung des Körpergewichts X

Tuberkulose-Screening X

Erfassung der krankheitsbedingten Hospitalisierungen (zudem Erfassung der krankheitsbedingten Hospitalisierungen aus den 12 Monaten vor Baseline)

X X X X X



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Verfahren Besuch 0 Baseline Monat 0



Baseline



Baseline



Baseline

Besuch 4 4. Quartal (Monat 12) Frühestens

Woche 48 nach Baseline

Abschluss-dokumentation

Klinische Evaluierungen

Erfassung der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen (auch aus den 3 Monaten vor Baseline)

X X X X X

Vitalparameter (Blutdruck und Herzfrequenz) X

Ausfüllen des WPAI X X X X X

Bestimmung der Lebensqualität gemäß SF-12 und RAID X X X X X

Bestimmung des klinischen Ergebnisparameters DAS28 X X X X X

Überprüfung des Patiententagebuchs X X X X

Erfassung der Krankentage (auch aus den 3 Monaten vor Baseline) X X X X X

Erfassung unerwünschter Ereignisse X X X X

Bei Absetzen der Therapie: Erfassung des Grunds für das Absetzen und des Datums der letzten Infusion

X X X X



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9 Unerwünschte Ereignisse (UEs) Abschnitt I Definition eines unerwünschten Ereignisses Ein unerwünschtes Ereignis (UE) ist definiert als jedes ungünstige medizinische Vorkommnis, das bei einem Patienten oder bei einem Teilnehmer an einer klinischen Prüfung nach Verabreichung eines Arzneimittels oder nach Durchführung eines prüfplanspezifischen Verfahrens auftritt und das nicht notwendigerweise in einem ursächlichen Zusammenhang mit dieser Behandlung oder diesem Verfahren steht. Bei einem unerwünschten Ereignis kann es sich daher um jeden ungünstigen bzw. unbeabsichtigten Befund (einschließlich beispielsweise einer Laborwertveränderung), jedes Symptom und jede Erkrankung handeln, der, das bzw. die in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung eines Arzneimittels oder der Durchführung eines prüfplanspezifischen Verfahrens auftritt, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels oder der Durchführung des prüfplanspezifischen Verfahrens für möglich erachtet wird oder nicht. Als unerwünschtes Ereignis gilt ferner jegliche zeitlich mit der Anwendung eines Produkts des Sponsors assoziierte Verschlechterung (d. h. jegliche klinisch relevante unerwünschte Veränderung der Häufigkeit des Auftretens und/oder des Schweregrades) einer vorbestehenden Erkrankung. Veränderungen, die aus physiologischen Wachstums- und Entwicklungsprozessen resultieren und die sich hinsichtlich Häufigkeit und Schweregrad nicht signifikant von den zu erwartenden Veränderungen unterscheiden, sind nicht als unerwünschte Ereignisse zu klassifizieren. Beispiele für derartige Veränderungen sind u. a. das Zahnen und typisches Schreiverhalten bei Kleinkindern und Kindern sowie der Eintritt der Menses oder der Menopause zu einem physiologisch unauffälligen Zeitpunkt. „Produkt des Sponsors“ ist definiert als jedwedes Arzneimittel, biologische Produkt, Medizinprodukt, Diagnostikum oder prüfplanspezifisches Verfahren, unabhängig davon, ob in Erprobung befindlich (einschließlich Placebos und aktiver Vergleichspräparate) oder zugelassen, das vom Sponsor für den Gebrauch beim Menschen hergestellt, lizenziert, bereitgestellt oder vertrieben wird. Unerwünschte Ereignisse können aus der Verwendung des Produkts des Sponsors in einer Studie oder während der im Prüfplan angegebenen Nachbeobachtungsdauer, aus der Verschreibung in der klinischen Praxis, aus einer Überdosierung (versehentlich oder absichtlich), aus Missbrauch oder aus Entzugssymptomen resultieren. Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses Ein „schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ (SUE) ist ein unerwünschtes Ereignis, das zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, zu einer bleibenden oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt, eine Klinikeinweisung erfordert oder einen



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stationären Aufenthalt verlängert, eine angeborene Missbildung, einen Geburtsfehler oder eine maligne Erkrankung darstellt oder bei dem es sich um das Ergebnis einer Überdosierung oder um ein sonstiges bedeutsames medizinisches Ereignis handelt. Sonstige bedeutsame medizinische Ereignisse, die nicht zum Tod führen, nicht lebensbedrohlich sind oder keine stationäre Aufnahme erforderlich machen, können als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse eingestuft werden, wenn sie gemäß einer angemessenen ärztlichen Beurteilung den Patienten gefährden könnten oder – um eine der oben aufgeführten Folgen zu verhindern – eine medizinische oder chirurgische Intervention erforderlich machen können. Beispiele für derartige bedeutsame medizinische Ereignisse sind allergische Bronchospasmen, die eine intensive medizinische Betreuung entweder in der Notaufnahme eines Krankenhauses oder zu Hause erforderlich machen, sowie Blutdyskrasien oder Krampfanfälle, die nicht stationär behandelt werden müssen. Weitere relevante Sicherheitsinformationen Die folgenden Ereignisse gelten als „wichtige Sicherheitsereignisse“ und sollten innerhalb der gleichen Fristen und auf dem gleichen Weg gemeldet werden wie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse:

Exposition gegenüber dem Produkt während der Schwangerschaft oder Stillzeit mangelnde Wirksamkeit

Definition eines assoziierten unerwünschten Ereignisses Ein assoziiertes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes Ereignis, von dem angenommen wird, dass es in einem ursächlichen Zusammenhang mit einem Produkt des Sponsors steht. In Studien mit direktem Patientenkontakt (d. h. mit Studienbesuchen) wird die Beurteilung der Kausalität von einem qualifizierten Arzt nach bestem klinischem Ermessen vorgenommen. Dabei können die folgenden Kriterien als Richtschnur dienen (nicht alle Kriterien müssen erfüllt sein, damit ein Ereignis als mit dem Produkt des Sponsors assoziiert eingestuft werden kann): a) Es liegen Hinweise auf eine Exposition gegenüber dem Produkt des Sponsors vor, b) die zeitliche Abfolge des UE-Eintritts und der Anwendung des Produkts des Sponsors erscheint nachvollziehbar, und c) das UE lässt sich eher durch die Anwendung des Produkts des Sponsors erklären als durch irgendeine andere Ursache. In Studien ohne direkten Patientenkontakt kann die Kausalität anhand von entsprechenden Anmerkungen in der Krankenakte beurteilt werden. Die Ursächlichkeit kann vom Prüfer oder vom Sponsor festgestellt werden. Beispiele sind ein arzneimittelinduzierter Ausschlag, den der Prüfarzt auf ein konkretes Produkt zurückführt, oder eine ärztliche Anmerkung in der Krankenakte, dass ein Produkt abgesetzt wurde, da es Schlaflosigkeit verursache.



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Abschnitt II Meldung unerwünschter Ereignisse Alle im Verlauf dieser Studie aufgetretenen unerwünschten Ereignisse, unabhängig davon, ob diese mit dem untersuchten Produkt des Sponsors assoziiert sind oder nicht, werden in der elektronischen Datenbank (eCRF) dokumentiert. Alle produktassoziierten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder unbekannter Zusammenhang mit der Studienmedikationsgabe angegeben wurde, werden aus der Datenbank automatisch an den Sponsor weitergeleitet. Sollte ein Prüfarzt während der Durchführung der Studie Kenntnis von einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis erlangen so ist dieses Ereignis zusätzlich zur Dokumentation direkt an den Sponsor zu melden. In einem solchen Fall füllt der Prüfer einen Meldebogen für unerwünschte Ereignisse (siehe Anlage) aus und übermittelt diesen innerhalb von 24 Stunden per Fax oder E-Mail an den Sponsor. Innerhalb derselben Frist erfolgt die Eingabe des Ereignisses in den eCRF. Der Vertriebspartner des Sponsors übermittelt die über den eCRF eingegangene SUE-Meldung innerhalb eines Werktags nach Erhalt an die folgende Adresse: MSD SHARP & DOHME GMBH Abteilung Pharmakovigilanz Fax: (089) 4561 1352 E-Mail: [email protected] Es erfolgt ein zeitnaher Abgleich der beim Sponsor und Vertriebspartner eingegangenen Meldungen unerwünschter Ereignisse. Auf diese Weise wird die bedarfsgemäße, weltweite Weiterleitung an die zuständigen Behörden sichergestellt. Der Abschlussbericht der Studie sowie alle Zwischenberichte werden Listen aller SUEs und spontan gemeldeten NSUEs enthalten, die auf die Anwendung von REMICADE (Infliximab) zurückgeführt wurden. Diese Listen werden den Aufsichtsbehörden bedarfsgemäß zur Verfügung gestellt. Alle bis zum Abschluss der Studie gesammelten und im Abschlussbericht der Studie oder in den Zwischenberichten dokumentierten Erkenntnisse fließen bedarfsgemäß auch in die Periodic Safety Update Reports (PSURs) und/oder in die Development Safety Update Reports (DSURs) ein. SUEs und NSUEs, die auf die Anwendung anderer von MSD hergestellter, in klinischer Erprobung befindlicher oder vertriebener Präparate zurückgeführt werden, werden entsprechend den jeweiligen Anforderungen individuell erfasst und den Aufsichtsbehörden gemeldet; sie fließen jedoch nicht in den Abschlussbericht der Studie oder in die Zwischenberichte ein.



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10 Statistik und Biometrie 10.1 Berechnung der Fallzahl Aufgrund des nichtinterventionellen Studiendesigns ist diese Studie auf deskriptive Zwecke ausgelegt. Es wird keine a priori festgelegte Hypothese geprüft, und es werden keine Vergleiche mit anderen Produkten oder Behandlungen angestellt. Die Daten werden durch ein Auftragsforschungsinstitut ausgewertet. Deutsche Krankenkassen und Gesundheitsbehörden interessieren sich heutzutage neben den direkten Kosten auch für die indirekten Kosten, beispielweise die Kosten, die durch verlorene Arbeitsproduktivität entstehen. Daher erfolgt die Berechnung der Fallzahl auf der Grundlage der Veränderung beim WPAI in Monat 3 gegenüber Baseline (primärer Zielparameter dieser NIS). Dieser Parameter wurde bei verschiedenen chronisch-entzündlichen Erkrankungen validiert, z. B. bei ankylosierender Spondylitis und bei Psoriasis. Der WPAI wurde zudem kürzlich für die RA validiert (Zhuang et al., Arthritis Res Ther, 2010). Erste Daten zu Veränderungen beim WPAI nach dem Beginn einer Behandlung mit einem TNF-Blocker wurden auf einem Kongress vorgestellt (Watson et al., ISPOR 2011). Begründung der Fallzahl in Hinblick auf den WPAI: geschätzte Fallzahl für eine Stichprobe mit wiederholten Messungen. Statistische Trennschärfe für einen Effekt hinsichtlich des WPAI Auf der Grundlage von Daten aus Veröffentlichungen zu anderen TNF-Blockern (Radner et al., ACR 2009; Watson et al., ISPOR 2011) wird der Berechnung ein Zielwert von 10 % für den Unterschied gegenüber Baseline zugrunde gelegt. Schätzungsweise werden ungefähr zwei Drittel des gesamten Studienkollektivs aus Erwerbstätigen bestehen. Nicht erwerbstätige Patienten werden ebenfalls evaluiert, da von Interesse ist, welcher prozentuale Anteil dieser Patientengruppe nach der Behandlung mit Infliximab wieder erwerbsfähig sein wird. Unter der Annahme einer Standardabweichung von ca. 30 % für die prozentuale Veränderung (Radner et al., ACR 2009; Reilly et al., Rheumatol, 2010) ist eine Gesamtzahl von 160 evaluierbaren erwerbstätigen Patienten erforderlich, um mittels gepaarten Einstichproben-t-Tests in Monat 3 eine prozentuale Veränderung von mindestens 10 % gegenüber Baseline festzustellen (bei einer Abbruchrate von 20 % sind 200 rekrutierte erwerbstätige und 100 rekrutierte nicht erwerbstätige Patienten erforderlich). Unter Verwendung der oben genannten Fallzahl von 300 Patienten kann ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Veränderung beim WPAI in Monat 3



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gegenüber Baseline mit einer Trennschärfe von mindestens 80 % nachgewiesen werden. Statistische Trennschärfe für einen Effekt hinsichtlich der Parameter zur Lebensqualität gemäß SF-12 und RAID Unter Verwendung der oben errechneten Fallzahlen können statistisch signifikante und klinisch relevante Unterschiede hinsichtlich der geschätzten Veränderung beim SF-12 mit einer Trennschärfe von mindestens 80 % nachgewiesen werden. Der kleinste klinisch relevante Unterschied beim Gesamtscore des SF-12 sowie bei den Subscores für die geistige und die körperliche Komponente wird auf 3–5 Punkte geschätzt (Drummond et al., 2001). Unter der Annahme eines Baseline-Scores von 40, eines Anstiegs um 5 Punkte gegenüber Baseline in Monat 3 und einer Standardabweichung von ca. 13,5 % für die prozentuale Veränderung gegenüber Baseline sind insgesamt 77 evaluierbare Patienten erforderlich (Jenkinson et al., 1997).

Der RAID wurde erst vor Kurzem entwickelt und bei 570 europäischen RA-Patienten validiert, wobei der mittlere RAID bei Baseline 4,4 ± 2,3 betrug (Gossec et al., 2011). Der Score wurde ferner auf eine norwegische RA-Kohorte mit ca. 1 000 Patienten angewendet (Heiberg et al., 2011). In der diesbezüglichen Veröffentlichung wurde ein mittlerer Baseline-RAID von 3,4 ± 2,2 beschrieben. Bislang mangelt es hinsichtlich des RAID an Daten zum Ausmaß der Veränderung und zum minimalen klinisch relevanten Unterschied. Daher kann keine Berechnung der Fallzahl vorgestellt werden. Es wird jedoch erwartet, dass unter Verwendung der oben errechneten Fallzahlen statistisch signifikante und klinisch relevante Unterschiede erkannt werden können. Außerdem werden die im Rahmen dieser NIS gewonnenen Daten zu einer Evaluierung des RAID im klinischen Praxisalltag beitragen, wie sie von den Verfassern der Veröffentlichungen angeregt wurde. Daten aus der Studie REMARK zeigen, dass die Behandlungseffekte von Infliximab bei mit TNF-Blockern vorbehandelten Patienten durchaus mit den Behandlungseffekten bei nicht vorbehandelten Patienten vergleichbar sind (z. B. moderates bis gutes EULAR-Ansprechen auf Infliximab in Woche 6 bei 74 % der nicht vorbehandelten Patienten bzw. 72 % der mit TNF-Blockern vorbehandelten Patienten). Daher werden nur Patienten ausgeschlossen, bei denen die Umstellung des zuvor angewendeten Biologikums aufgrund eines SUEs, einer opportunistischen Infektion oder einer mit der vorangegangenen Biologika-Therapie in Zusammenhang stehenden allergischen Reaktion erfolgte. Unter diesen Bedingungen ist nicht damit zu rechnen, dass es aufgrund des Expositionsstatus zu signifikanten Abweichungen zwischen den bei der Berechnung der Fallzahl zugrunde gelegten Annahmen und den Befunden im vorgesehenen



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Patientenkollektiv kommen wird. Um ein Patientenkollektiv zu erhalten, das in Hinblick auf die Anwendung von Biologika für Deutschland repräsentativ ist, wird die Rekrutierung von mit Biologika vorbehandelten Patienten auf 50 % beschränkt. Validität der Angaben zur Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen Mit den angestrebten Fallzahlen wird eine repräsentative Stichprobe der derzeit in Deutschland mit Infliximab behandelten RA-Patienten generiert, wobei 15 % der derzeit 2 000 mit Remicade behandelten RA-Patienten eingeschlossen werden und somit ein umfassender Datenpool für Diskussionen zur Kostenerstattung entsteht. 10.2 Statistische Auswertung Statistische Verfahren und Methodik Alle Analysen werden im modifizierten Intent-to-treat-Kollektiv (mITT-Kollektiv) durchgeführt. Es werden also alle Patienten, die die Behandlung mit Infliximab begonnen haben, in die Analysen einbezogen, und zwar unabhängig davon, ob sie zu den Evaluierungszeitpunkten noch mit Infliximab behandelt werden oder nicht. Die Daten werden nach Behandlungsgruppen aufgeschlüsselt analysiert. So werden z. B. noch unter der Infliximab-Therapie befindliche Patienten mit Patienten verglichen, die Infliximab abgesetzt haben oder deren Therapie umgestellt wurde. Zudem werden nicht erwerbstätige Patienten, die ihre Erwerbstätigkeit RA-bedingt unterbrechen mussten, analysiert, und zwar insbesondere in Hinblick auf den Einfluss der Infliximab-Therapie auf die Erwerbsfähigkeit. Die Auswirkungen von Infliximab werden mittels geeigneter Tests (McNemar-Test) analysiert. Stetige Parameter werden mittels des paarweisen t-Tests in Hinblick auf Unterschiede zwischen Baseline und den einzelnen Beobachtungszeitpunkten untersucht. Primärer Endpunkt: WPAI Primäranalyse: prozentuale Veränderung in Monat 3 (nach Baseline) gegenüber Baseline Sekundäranalyse: prozentuale Veränderung in den Monaten 6, 9 und 12 (nach Baseline) gegenüber Baseline p-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant. Koprimärer Endpunkt: SF-12 Primäranalyse: prozentuale Veränderung in Monat 3 (nach Baseline) gegenüber Baseline



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Sekundäranalyse: prozentuale Veränderung in den Monaten 6, 9 und 12 (nach Baseline) gegenüber Baseline p-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant. Sekundärer Endpunkt: RAID Primäranalyse: prozentuale Veränderung in Monat 3 (nach Baseline) gegenüber Baseline Sekundäranalyse: prozentuale Veränderung in den Monaten 6, 9 und 12 (nach Baseline) gegenüber Baseline p-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant. Die Auswertung des WPAI, der Fragbögen zu den subjektiv bewerteten Parametern (SF-12, RAID) und des klinischen Erkrankungszustands erfolgt als Analyse mit Messwiederholung, bei der der Patient als zufälliger Faktor berücksichtigt wird (SAS-Prozedur MIXED). Zu jedem Besuch wird die kumulative Verteilungsfunktion der subjektiv bewerteten Parameter (patient reported outcomes) dargestellt (x-Achse: kontinuierlicher Plot der prozentualen Veränderung gegenüber Baseline; y-Achse: prozentualer Anteil an Patienten mit entsprechender prozentualer Veränderung). Diese Darstellung ermöglicht es, Kategorien für das Ansprechen zu definieren und mit den Ansprechraten bei den klinischen Erkrankungszuständen zu vergleichen. Zahl der Hospitalisierungen Mittels Verfahren der deskriptiven Statistik wird die Zahl der Hospitalisierungen für das Jahr vor Baseline und für das erste Jahr nach Baseline errechnet. Folgende Variablen werden angegeben: Zahl der Patienten ohne fehlende Angaben (n), Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Minimum, Maximum. Alle Vergleiche in Hinblick auf die Zahl der Hospitalisierungen erfolgen mittels des paarweisen t-Tests. Im Falle einer schiefen Verteilung kommt der nichtparametrische Wilcoxon-Test für gepaarte Stichproben zum Einsatz. p-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant. Im Rahmen der mITT-Analyse werden alle Patienten berücksichtigt, die die Behandlung mit Infliximab begonnen haben, und zwar unabhängig davon, ob sie zu den Evaluierungszeitpunkten noch mit Infliximab behandelt werden oder nicht. Daten zu Patienten, die zwar Infliximab erhalten haben, aber im Beobachtungszeitraum aus der Studie ausgeschieden sind, werden zur Extrapolation der Ein-Jahres-Daten wie folgt eingerechnet:

Zahl der Hospitalisierungen × 365 Tage Zahl der Beobachtungstage



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Ferner wird eine Per-Protocol-Analyse der Patienten durchgeführt, die die Infliximab-Therapie über den gesamten einjährigen Beobachtungszeitraum fortgeführt haben und die Ergebnisse dieser Analyse werden dargestellt. Die mittlere Beobachtungsdauer in Patientenjahren wird errechnet und dargestellt. Die Daten aus dem Jahr nach Baseline werden mit den Daten aus dem Jahr vor Baseline verglichen und dargestellt. Therapiebedingte Hospitalisierungen werden unter Verwendung von Verfahren der deskriptiven Statistik evaluiert und fließen in die Sensitivitätsanalyse aller Hospitalisierungen ein. Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen Berechnungen zu den einzelnen Punkten erfolgen unter Verwendung von Verfahren der deskriptiven Statistik; sowohl stetige als auch diskrete Variablen werden für Baseline und die einzelnen Besuche dargestellt. Folgende stetige Variablen werden angegeben: Zahl der Patienten ohne fehlende Angaben (n), Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Minimum, Maximum. Zu den diskreten Variablen werden die möglichen diskreten Parameter (oder zusammengestellte Kategorien) samt der Gesamtzahl und dem prozentualen Anteil an Patienten in der jeweiligen Kategorie aufgelistet. Mittels explorativer statistischer Analysen werden die wichtigsten Kategorien der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen identifiziert, und es werden Abhängigkeiten zwischen Einflussfaktoren aufgezeigt. Die Koeffizienten der Querschnittskorrelation zwischen klinischem Erkrankungszustand und Hospitalisierung sowie zwischen der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen und dem WPAI werden ebenfalls untersucht. Primäranalyse: Zustand 1 Jahr nach Baseline dividiert durch 4 (Ergebnisse für dreimonatige Zeiträume) im Vergleich zum Zustand 3 Monate vor Baseline Sekundäranalyse: Zustand 3 Monate nach Baseline sowie 4–6, 7–9 und 10–12 Monate nach Baseline im Vergleich zum Zustand 3 Monate vor Baseline Liegedauer Angaben zur Häufigkeit von Hospitalisierungen sind im Allgemeinen mit Angaben zur Liegedauer verknüpft. Folglich wird im Rahmen dieser NIS auch die Liegedauer erfasst. Ebenso wie bei der Zahl der Hospitalisierungen wird im Rahmen dieser Studie die Liegedauer bei Baseline (aus den 12 Monaten vor Baseline) mit der Liegedauer aus dem Jahr nach Baseline verglichen. Die Auswertungen der Gesamtliegedauer (kumulative Dauer aller Hospitalisierungen in Tagen) und der durchschnittlichen



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Liegedauer pro Hospitalisierung (in Tagen) werden unter Verwendung von Verfahren der deskriptiven Statistik dargestellt. Daten zu Patienten, die zwar Infliximab erhalten haben, aber im Beobachtungszeitraum aus der Studie ausgeschieden sind, werden zur Extrapolation der Ein-Jahres-Daten wie folgt eingerechnet:

Liegedauer in Tagen × 365 Tage Zahl der Beobachtungstage

Das auf der Grundlage bereits erfolgter Veröffentlichungen zu erwartende klinische Ergebnis der Infliximab-Therapie sollte sich als Verbesserung beim WPAI, bei der Lebensqualität, bei den Hospitalisierungsraten und bei der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen widerspiegeln. Der Zusammenhang zwischen Veränderungen bei den subjektiv bewerteten Parametern und der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen nach 3, 6, 9 und 12 Monaten wird mittels Korrelationsanalysen und multivariater Regressionen ausgewertet. Es werden folgende multivariate logistische Regressionsanalysen und Kovarianzanalysen mit Anpassung um das klinische Ansprechen durchgeführt: 1) Klinisches Ergebnis versus Hospitalisierungsrate im Gesamtkollektiv sowie in Untergruppen a) nach demographischen Kenngrößen und b) nach Zustand bei Baseline 2) Klinisches Ergebnis versus Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen in Untergruppen a) nach demographischen Kenngrößen und b) nach Zustand bei Baseline 3) Klinisches Ergebnis versus WPAI in Untergruppen a) nach demographischen Kenngrößen und b) nach Zustand bei Baseline Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse bei allen Patienten wird unter Verwendung von Verfahren der deskriptiven Statistik nach Systemorganklasse geordnet und unter Angabe der bevorzugten Termini dargestellt. Zudem werden krankheitsbedingte und therapiebedingte Hospitalisierungen gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweise gesondert ausgewertet. Da die Patienten vom behandelnden Arzt in Hinblick auf die Vollständigkeit der zu dokumentierenden Ergebnisparameter engmaschig überwacht werden, ist mit fehlenden Werten nur in seltenen Fällen zu rechnen. Nichtsdestoweniger wurde eine Abbruchrate von 20 % berücksichtigt. Sollten weniger als 80 % der Daten vorliegen,



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wird zunächst der vollständige verfügbare Datensatz (ohne Prämissen) evaluiert und erst anschließend eine Sensitivitätsanalyse zur Imputation fehlender Werte durchgeführt. Sobald bei den ersten 100 RA-Patienten eine Beobachtungsdauer von 12 Monaten erreicht ist, erfolgt eine Zwischenauswertung unter Verwendung von Verfahren der deskriptiven Statistik. Voraussichtlich wird der Abschlussbericht im Dezember 2015 verfügbar sein, d.h. 8 Monate nach dem letzten Besuch des letzten Patienten (LPLV), der voraussichtlich im April 2015 stattfindet.



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11 Qualitätssicherung Die an dieser nichtinterventionellen Studie mitwirkenden Ärzte werden von MSD und vom Auftragsforschungsinstitut (CRO), das die Studie durchführt, unterstützt. Die Qualität der Daten, die an den Prüfzentren der klinischen Untersuchung erhoben werden, wird mittels der in den Standardverfahrensweisen von MSD vorgegebenen Verfahren gesichert. Um eine hohe Qualität der Daten zu gewährleisten, werden im Verlauf der NIS ca. 10 % der mitwirkenden Prüfzentren besucht und einem Audit zur Qualitätssicherung unterzogen. Die Audit-Besuche werden gemäß einem spezifizierten Schema durchgeführt. Die Qualitätskontrolle wird zudem fernmündlich sowie elektronisch (Überprüfung der eCRFs, Aufsetzen von Entwurfsanfragen usw.) durchgeführt. Die in den eCRFs erfassten Patientendaten werden vom Projektmonitor mit den Angaben in den Quelldokumenten abgeglichen, darunter die Krankenakten, Originalaufzeichnungen, Laborberichte und -ausdrucke sowie die Rohdaten zu klinischen Befunden und Laborbefunden. Die Genauigkeit der Datenerfassung wird anhand von Zufallsstichproben geprüft, um statistisch zu sichern, dass die Zahl der unentdeckten Abweichungen zwischen Quelldokumenten und CRFs 1 % aller erfassten Daten nicht übersteigt. Die Daten werden mit Hilfe eines elektronischen Datenerfassungssystems (EDC) erfasst. Zudem werden die Daten während des Einpflegens auf Konsistenz und Plausibilität sowie auf Werte außerhalb des Wertebereichs geprüft. Die Programme und Wertebereiche, mittels bzw. anhand derer diese Prüfung durchgeführt wird, sind Teil des EDC-Systems. Bei fraglichen Eintragungen gibt das EDC-System zur Klärung eine Rückfrage aus.



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12 Finanzielle Aufwandsentschädigung Gemäß den Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gilt die Mitwirkung an einer NIS als ärztliche Tätigkeit. Daher hat die finanzielle Vergütung der in Zusammenhang mit der NIS geleisteten Dienste gemäß den Bestimmungen der GOÄ zu erfolgen. Die für die Mitwirkung an dieser NIS geleistete Vergütung ist eine Aufwandsentschädigung für die Datenerhebung und die Dokumentation, für den zusätzlichen Aufwand der Einarbeitung in den Prüfplan und das eCRF-System sowie für die Bereitstellung von Patienteninformationen. Das Arzneimittel, das Gegenstand dieser Studie ist, wird vom Arzt in Übereinstimmung mit der gängigen ärztlichen Praxis verordnet. Die Kosten für medizinische Verfahren oder Leistungen, die im Rahmen der routinemäßigen medizinischen Versorgung durchgeführt bzw. erbracht werden, werden von den Krankenversicherern erstattet. Auf der Grundlage nationaler Richtlinien (GOÄ-Nummer 85 × 2,3) wird dem Arzt ein Stundenhonorar von 67,02 Euro gezahlt. Die Gesamtvergütung setzt sich daher wie folgt zusammen: 1. Baseline-Besuch (B0): Vergütung: 111,70 Euro 2. Beobachtungsbesuche (B1–4; Monate 3, 6, 9, 12): Vergütung: jeweils 100,53 Euro 3. Besuch zur Qualitätskontrolle vor Ort/Telefonanruf: Vergütung: 100,53 Euro Die an die einzelnen Ärzte zu tätigenden Zahlungen basieren auf der tatsächlichen Zahl der dokumentierten Besuche. Der Höchstbetrag der Vergütung pro Patient beträgt 513,82 Euro (ohne die Vergütung für die Qualitätskontrolle), sofern der betreffende Patient alle Besuche absolviert hat und dem Sponsor alle Daten zum betreffenden Patienten ordnungsgemäß und fristgerecht über die Onlinedatenbank eingereicht werden.



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13 Weitere Aspekte der nichtinterventionellen Studie 13.1 Beratung durch eine Ethikkommission Der Beobachtungsplan und die eCRFs wurden bei der Ethikkommission der Bayerischen Landesärztekammer (BLÄK) zur Begutachtung und Bewertung eingereicht. 13.2 Rechtliche Aspekte Diese NIS ist gemäß § 67 Absatz 6 Arzneimittelgesetz (AMG) der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV), dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen (in beiden Fällen samt Nennung der mitwirkenden Ärzte und der zu zahlenden Vergütungen sowie einem Muster der Annahmeerklärung) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) angezeigt worden. Entsprechend der Definition einer nichtinterventionellen Studie werden keinerlei Anweisungen bezüglich der Therapie, der Diagnostik oder der Terminierung der Untersuchungen zur Beobachtung gegeben. Nichtinterventionelle Studien sollen die tatsächliche Behandlungsweise und deren Ergebnisse widerspiegeln. Die Anwendung von Arzneimitteln richtet sich ausschließlich nach medizinischen Bedürfnissen. Die Kosten für die erforderlichen Therapien tragen die gesetzlichen Krankenversicherungen. Im Rahmen der NIS werden Arzneimittel durch den behandelnden Arzt verordnet. Das Honorar basiert auf der Gebührenordnung für Ärzte und bemisst sich ausschließlich am zusätzlichen Zeitaufwand für die Dokumentation der erhobenen Daten. 13.3 Kriterien für die Beendung der nichtinterventionellen Studie Die MSD Sharp & Dohme GmbH kann diese NIS beenden oder die Teilnahme einzelner Patienten an dieser NIS annullieren, indem sie dies den betroffenen Prüfzentren mit einer Frist von 30 Tagen mitteilt. Die verfügbaren Daten werden nichtsdestoweniger erhoben, ausgewertet und weitergeleitet. Ferner hat jeder Patient das Recht, seine Einwilligung in die weitere Verarbeitung seiner Daten jederzeit zu widerrufen, ohne dass ihm hierdurch Nachteile entstehen. 13.4 Publikationsgrundsätze Eine Zwischenauswertung wird veröffentlicht, sobald die ersten 100 Patienten die zwölfmonatige Beobachtung abgeschlossen haben. Die Ergebnisse werden mittels deskriptiver Statistik ausgewertet und dargestellt. Falls erforderlich, werden



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Zusammenfassungen an die aktiv an der Studie beteiligten Prüfärzte sowie an die Behörden versandt. Eine statistische und medizinische Zusammenfassung der Studienergebnisse wird innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Studie (letzter Besuch des letzten Patienten) veröffentlicht.

Es wird ein Publikationsplan erstellt. Alle Autoren müssen die folgenden 3 Kriterien der Autoren-Leitlinien des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) (www.icmje.org) erfüllen:

Leistung eines wesentlichen Beitrags zu Konzeption und Design oder zur Datenerhebung oder zur Auswertung und Interpretation der Daten und

Abfassen des Artikels und kritisches Redigieren wichtiger fachlicher Inhalte und Endgültige Freigabe der zu veröffentlichenden Version

Jegliche Veröffentlichung von Daten, einschließlich der Veröffentlichung in Abstracts, Präsentationen oder Manuskripten, erfolgt unter Wahrung der Guten Veröffentlichungspraxis (Good Publication Practice) und der Standardverfahrensweisen von MSD.



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14 Verantwortlichkeiten Diese nichtinterventionelle Studie wird durchgeführt von:

MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar Tel.: 089-4561-0 Verantwortlicher: Dr. Markus Peceny, MD Director Medical Affairs MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar Tel.: 089-4561-1965 Fax: 089-4561-1641 Arzneimittelüberwachung: Dr. Juan-Francisco Sarti, MD, MBA Director Pharmacovigilance MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar Tel.: 089-4561-1589 Fax: 089-4561-1352 Verantwortlicher für die Studiendurchführung und Datenverarbeitung sowie -auswertung: FGK Clinical Research GmbH Heimeranstr. 35 80339 München Germany



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15 Literaturverzeichnis Braakman-Jansen et al. Rheumatol 2012;51:354-361 Drummond. Ann Med 2001;33:344-349 Feagan et al. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1276-1285 Gossec et al. Ann Rheum Dis 2011;70:935-942 Heiberg et al. Ann Rheum Dis 2011;70:1080-1082 Jenkinson et al. J Public Health Med 1997;19:179-186 Kimball et al. J Am Acad Dermatol 2012;66:e67-76 Maksymowych et al. J Rheumatol 2010;37:385-392 Prasad et al. Pharmacoeconomics 2004;22:225-44 RABBIT-Register: interne Daten Radner et al. ACR 2009; Abstract 1382 Reilly et al. Rheumatol 2010;49:812-819 Remicade, EU-Fachinformation, März 2012 Watson et al. ISPOR 2011; PMS46 Wells et al. EULAR 2010; SAT0522 Zhang et al. Arthritis Res Ther. 2010;12:R177. Elektronische Vorabveröffentlichung vom 22. September 2010. Zhang et al. J Rheumatol 2010;37:1805-1814 http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003642.pdf



12.1.2 Sample Case Report Form

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Visite 0 - Baseline - Monat 0 Version: v2013-10-17

Ein/Ausschlusskriterien

Einverständniserklärung

1 Einverständniserklärung unterzeichnet ( ) Ja ( ) Nein - Dokumentation nicht möglich

Falls ja - Datum der Unterzeichnung |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

2 Patient ist Biologika naiv ( ) Ja ( ) Nein - bitte nach Einschluß Seite BIOLOGIKA ausfüllen

3 Erfüllt die Patientin/der Patient alle Einschlusskriterienund trifft gleichzeitig keines der Ausschlusskriterien anVisite 0 (Baseline) zu?

( ) Ja ( ) Nein

BITTE BEANTWORTEN SIE DIE NACHFOLGENDEN FRAGEN

EINSCHLUSSKRITERIEN (Pflichtfelder)

1 Patient ist mindestens 18 Jahre alt ( ) Ja ( ) Nein

2 Patient hat eine von einem Rheumatologendiagnostizierte Rheumatoide Arthritis (RA)

( ) Ja ( ) Nein

3 Die Therapie mit Infliximab wurde für den Patientenausgewählt und zwar unabhängig vom Einschluss desPatienten in diese NIS

( ) Ja ( ) Nein

4 Der Patient ist mit der Dokumentation und der(anonymen) Evaluierung seiner Patientendateneinverstanden und ist gewillt, die Einwilligungserklärungzu unterschreiben

( ) Ja ( ) Nein

AUSSCHLUSSKRITERIEN (Pflichtfelder)

1 Patient hat früher schon Infliximab erhalten ( ) Nein ( ) Ja

2 Patient hat von einem anderen Biologikum auf Infliximabgewechselt, aufgrund eines SAE, eineropportunistischen Infektion oder allergischen Reaktion

( ) Nein ( ) Ja

3 Patient nimmt an einer anderen Studie teil (Ausnahme:Register erlaubt)

( ) Nein ( ) Ja

4 Hypersensitivitätsreaktion gegenüber Infliximab odereinen der weiteren Inhaltsstoffe von Remicade oderanderen murinen Proteinen

( ) Nein ( ) Ja

5 Patient hat eine Tuberkulose oder eine andere schwereInfektionserkrankung, wie eine Sepsis, Abszess bzw.andere opportunistische Infektion

( ) Nein ( ) Ja

6 Patient hat eine moderate bis schwere Herzinsuffizienz(NYHA III/IV)

( ) Nein ( ) Ja

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Demographie1 Datum des Besuchs |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__|

Tag Monat Jahr

2 Geburtstag |__|__|.|__|__|__|__| Monat Jahr

3 Geschlecht ( ) Männlich ( ) Weiblich

4 Familienstand ( ) ledig( ) verheiratet( ) geschieden( ) verwitwet

5 Berufsstatus ( ) berufstätig Vollzeit( ) berufstätigTeilzeit/Stundenweise - wegenRA-Erkrankung( ) berufstätigTeilzeit/Stundenweise - andereGründe( ) arbeitslos - wegenRA-Erkrankung( ) arbeitslos - andere Gründe( ) Hausfrau/Hausmann

( ) Schüler/Student/Auszubildender( ) Teilweise erwerbsgemindert -wegen RA-Erkrankung( ) Teilweise erwerbsgemindert -andere Gründe( ) Voll erwerbsgemindert - wegenRA-Erkrankung( ) Voll erwerbsgemindert - andereGründe( ) Altersbedingte Rente

Wenn 'Teilzeit/Stundenweise' - Stunden/Woche |_____|

Wenn 'Altersbedingte Rente' - seit |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

Verhütung

6 Verhütung von Patientin/Partnerin eines Patienten bis 6Monate nach letzer Infliximabdosis gewährleistet bzw.Patientin/Patient entsprechend instruiert

( ) Ja ( ) Nein ( ) N/A

Optionale Kommentare





Vitalparameter / Körperliche Untersuchung1 Wurden die Untersuchungen an diesem Tag durchgeführt? ( ) Ja ( ) Nein |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__|

Tag Monat Jahr

2 Blutdruck (systolisch/diastolisch) |_____| / |_____| mmHg

3 Herzfrequenz |_____| Schläge/min

4 Gewicht |_____| kg

5 Körpergröße |_____| cm

6 Tuberkulose-Screening durchgeführt am |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

7 Untersuchungsmethode (Röntgen, Quantiferon-Test® etc.)

8 Befund ( ) Keine Tbc ( ) aktive Tbc ( ) latente ('inaktive') Tbc

9 Ergebnis der körperlichen Untersuchung (bitte nur klinischsignifikante pathologische Veränderungen aufnehmen)

Patientenfragebögen

10 Wurde der Fragebogen WPAI von dem Patienten heuteausgefüllt und der Inhalt kontrolliert und besprochen?

( ) Ja ( ) Nein

11 Wurde der Fragebogen SF-12 von dem Patienten heuteausgefüllt und der Inhalt kontrolliert und besprochen?

( ) Ja ( ) Nein

12 Wurde der Fragebogen RAID von dem Patienten heuteausgefüllt und der Inhalt kontrolliert und besprochen?

( ) Ja ( ) Nein

Wenn 'Nein', Begründung

Krankheits-/Therapiebezogene Krankenhausaufenthalte

14 Innerhalb von 12 Monaten vor Einschluss in diese NIS warder Patient/die Patientin in stationärerKrankenhausbehandlung aufgrund seiner/ihrerRheumatoiden Arthritis oder damit assoziierterErkrankungen inkl. Extraartikularer Manifestationen)

( ) Ja, bitte unter HOSPITAL dokumentieren ( ) Nein






Anamnese (Medical History)1 Hauptdiagnose (für diese NIS) [ ] Rheumatoide Arthritis

2 Datum der Diagnosestellung |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

3 RF+ oder RF- ( ) RF+ ( ) RF-

4 CCP-Ak ( ) Negativ ( ) Positiv

5 CCP-Ak |_____| IU/ml

6 Extraartikuläre Manifestationen ( ) Ja ( ) Nein

Wenn extraartikuläre Manifestationen - welche?

7 Weitere Diagnosen ( ) Nein ( ) Ja, bitte unter 'Weitere Diagnosen' (BEGERK) dokumentieren






Abusus (mehrfach ausfüllbar)

Siehe Übergreifende Dokumentation

Weitere Diagnosen (mehrfach ausfüllbar)


Ein/Ausschlusskriterien (mehrfach ausfüllbar)






Ein/Ausschlusskriterien (mehrfach ausfüllbar)





Begleitmedikation (mehrfach ausfüllbar)


HCRU (mehrfach ausfüllbar)






DAS 281 Anzahl geschwollene Gelenke |_____|

2 Anzahl druckempfindliche Gelenke |_____|

3 BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit) nach Westergren in mm/h |_____| mm/h

4 CRP |____________________| ( ) mg/dl( ) mg/l

5 Allgemeinurteil des Patienten über seinen Gesundheitszustand(NRS):Wie bewerten Sie Ihren Gesundheitszustand in den letzten 7Tagen?

( ) 0 - sehr gut( ) 1( ) 2( ) 3( ) 4( ) 5

( ) 6( ) 7( ) 8( ) 9( ) 10 - schlecht

6 DAS 28 vom System berechnet!






SF-121 Wie würden Sie Ihren Gesundheitszustand im Allgemeinen

beschreiben?( ) 1 - Ausgezeichnet( ) 2 - Sehr gut( ) 3 - Gut( ) 4 - Weniger gut( ) 5 - Schlecht

Die folgenden Fragen beschreiben Tätigkeiten, die Sie vielleicht an einem normalen Tag ausüben. Sind Sie durch Ihren derzeitigenGesundheitszustand bei diesen Tätigkeiten eingeschränkt? Wenn ja, wie stark?

2a Mittelschwere Tätigkeiten, z. B. einen Tisch verschieben,staubsaugen, kegeln, Golf spielen

( ) 1 - Ja, stark eingeschränkt( ) 2 - Ja, etwas eingeschränkt( ) 3 - Nein, überhaupt nicht eingeschränkt

2b Mehrere Treppenabsätze steigen ( ) 1 - Ja, stark eingeschränkt( ) 2 - Ja, etwas eingeschränkt( ) 3 - Nein, überhaupt nicht eingeschränkt

Wie oft hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund Ihrer körperlichen Gesundheit irgendwelche Schwierigkeiten beimArbeiten oder bei anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf bzw. zu Hause?

3a Ich habe weniger geschafft als ich wollte ( ) 1 - Immer( ) 2 - Meistens( ) 3 - Manchmal( ) 4 - Selten( ) 5 - Nie

3b Ich konnte nur bestimmte Dinge tun ( ) 1 - Immer( ) 2 - Meistens( ) 3 - Manchmal( ) 4 - Selten( ) 5 - Nie

Wie oft hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund seelischer Probleme irgendwelche Schwierigkeiten beim Arbeiten oderbei anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf bzw. zu Hause (z. B. weil Sie sich niedergeschlagen oder ängstlich fühlten)?

4a Ich habe weniger geschafft als ich wollte ( ) 1 - Immer( ) 2 - Meistens( ) 3 - Manchmal( ) 4 - Selten( ) 5 - Nie

4b Ich konnte nicht so sorgfältig wie üblich arbeiten ( ) 1 - Immer( ) 2 - Meistens( ) 3 - Manchmal( ) 4 - Selten( ) 5 - Nie

5 Inwieweit haben Schmerzen Sie in den vergangenen 4Wochen bei der Ausübung Ihrer Alltagstätigkeiten zu Hauseund im Beruf behindert?

( ) 1 - Überhaupt nicht( ) 2 - Etwas( ) 3 - Mäßig( ) 4 - Ziemlich( ) 5 - Sehr

In diesen Fragen geht es darum, wie Sie sich fühlen und wie es Ihnen in den vergangenen 4 Wochen gegangen ist. Bitte kreuzenSie in jeder Zeile die Zahl an, die Ihrem Befinden am ehesten entspricht. Wie oft waren Sie in den vergangenen 4 Wochen�

6a ruhig und gelassen? ( ) 1 - Immer( ) 2 - Meistens( ) 3 - Manchmal( ) 4 - Selten( ) 5 - Nie

6b voller Energie? ( ) 1 - Immer( ) 2 - Meistens( ) 3 - Manchmal( ) 4 - Selten( ) 5 - Nie

6c entmutigt und traurig? ( ) 1 - Immer( ) 2 - Meistens( ) 3 - Manchmal( ) 4 - Selten( ) 5 - Nie

7 Wie häufig haben Ihre körperliche Gesundheit oder seelischenProbleme in den vergangenen 4 Wochen Ihre Kontakte zuanderen Menschen (Besuche bei Freunden, Verwandtenusw.) beeinträchtigt?

( ) 1 - Immer( ) 2 - Meistens( ) 3 - Manchmal( ) 4 - Selten( ) 5 - Nie






RAID1 Schmerzen:

Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt, wie starkIhre Schmerzen aufgrund Ihrer Rheumatoiden Arthritis in derletzten Woche waren.

( ) 0 - keine Schmerzen( ) 1( ) 2( ) 3( ) 4( ) 5

( ) 6( ) 7( ) 8( ) 9( ) 10 - extreme Schmerzen

2 Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit:Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt, wie großdie Schwierigkeiten waren, die Sie aufgrund IhrerRheumatoiden Arthritis während Ihrer alltäglichen körperlichenTätigkeiten in der letzten Woche hatten.

( ) 0 - keine Schwierigkeiten( ) 1( ) 2( ) 3( ) 4( ) 5

( ) 6( ) 7( ) 8( ) 9( ) 10 - extreme Schwierigkeiten

3 Müdigkeit/Erschöpfung:Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt, wie starkIhre Müdigkeit aufgrund Ihrer Rheumatoiden Arthritis in derletzten Woche war.

( ) 0 - keine Müdigkeit( ) 1( ) 2( ) 3( ) 4( ) 5

( ) 6( ) 7( ) 8( ) 9( ) 10 - völlige Erschöpfung

4 Schlaf:Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt, wie vielSchwierigkeiten Sie mit Schlaf (insbesondere nächtlichemDurchschlafen) aufgrund Ihrer Rheumatoiden Arthritis in derletzten Woche hatten.



5 Körperliches Wohlbefinden:Wie würden Sie Ihr körperliches Wohlbefinden in dervergangenen Woche einschätzen, wenn Sie Ihre Arthritisinsgesamt beurteilen? Kreuzen Sie den Wert auf der Skala an,der am besten das Ausmaß Ihres körperlichen Wohlbefindensbeschreibt!

( ) 0 - sehr gut( ) 1( ) 2( ) 3( ) 4( ) 5

( ) 6( ) 7( ) 8( ) 9( ) 10 - sehr schlecht

6 Psychisches Wohlbefinden:Wie würden Sie Ihr psychisches Wohlbefinden in dervergangenen Woche einschätzen, wenn Sie Ihre Arthritisinsgesamt beurteilen? Kreuzen Sie den Wert auf der Skala an,der am besten das Ausmaß Ihres psychischen Wohlbefindensbeschreibt!

( ) 0 - sehr gut( ) 1( ) 2( ) 3( ) 4( ) 5

( ) 6( ) 7( ) 8( ) 9( ) 10 - sehr schlecht

7 Situationsbewältigung:Wie schwierig war es für Sie, mit Ihrer Erkrankungzurechtzukommen, wenn Sie insgesamt an Ihre Arthritisdenken? Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt,inwiefern Sie die mit Ihrer Rheumatoiden Arthritis verbundenenBeschwerden in der letzten Woche meistern konnten.








WPAI

Die folgenden Fragen beziehen sich auf die Auswirkungen, die Ihre Rheumatoide Arthritis auf Ihre Fähigkeit zu arbeiten undnormalen Aktivitäten nachzugehen hat.

1 Stehen Sie derzeit in einem Arbeitsverhältnis (bezahlteTätigkeit)?Falls NEIN, �NEIN� wählen und direkt zu Frage 6weitergehen.

( ) Ja ( ) Nein

Die nächsten Fragen (Nr. 2-6) betreffen die vergangenen sieben Tage, den heutigen Tag nicht eingeschlossen.

2 Wie viele Stunden haben Sie in den vergangenen siebenTagen bei der Arbeit auf Grund von Problemen imZusammenhang mit Ihrer Rheumatoiden Arthritis gefehlt?Bitte zählen Sie die Stunden aller vollen Krankenstandstageund auch die Stunden der Tage zusammen, an denen Siespäter zur Arbeit kamen oder früher gingen etc. Rechnen Siedie Zeit, die Sie wegen der Teilnahme an dieser Studie gefehlthaben, bitte nicht mit ein.

|_____| Stunden

3 Wie viele Arbeitsstunden haben Sie in den vergangenensieben Tagen aus anderen Gründen gefehlt, wie z.B. wegenfreigenommener Zeit für die Teilnahme an dieser Studie oderauch wegen Urlaub, Feiertagen etc.?

|_____| Stunden

4 Wie viele Stunden haben Sie in den vergangenen siebenTagen tatsächlich gearbeitet?

|_____| Stunden (Falls '0', bitte direkt zu Frage 6weitergehen.)

5 Wie sehr hat sich Ihre Rheumatoide Arthritis in denvergangenen sieben Tagen auf Ihre Produktivität während derArbeit ausgewirkt?

Denken Sie hierbei an Tage, an denen Ihr Arbeitspensum oderdie Art Ihrer geleisteten Arbeit eingeschränkt war. Dazu zählenauch Tage, an denen Sie Ihre Arbeit nicht so sorgfältig wiesonst erledigen konnten.Wenn sich die Rheumatoide Arthritis nur geringfügig auf IhreArbeit ausgewirkt hat, wählen Sie bitte eine niedrige Zahl.Wenn sich die Rheumatoide Arthritis stark auf Ihre Arbeitausgewirkt hat, wählen Sie bitte eine hohe Zahl.

( ) 0 - Meine Rheumatoide Arthritishatte keinen Einfluss auf meineArbeit( ) 1( ) 2( ) 3( ) 4( ) 5

( ) 6( ) 7( ) 8( ) 9( ) 10 - Meine RheumatoideArthritis hat mich völlig von derArbeit abgehalten

6 Wie sehr hat sich Ihre Rheumatoide Arthritis in denvergangenen sieben Tagen auf Ihre normalen alltäglichenAktivitäten ausgewirkt (Berufstätigkeit ausgenommen)?

Mit normalen alltäglichen Aktivitäten meinen wir die Aktivitätenwie Hausarbeit, Einkaufen, Kinderversorgung, Sport, Lernenetc. Denken Sie hierbei an Zeiten, in denen der Umfang oderdie Art der Aktivität, die Sie ausführen konnten, eingeschränktwar und Sie weniger tun konnten als Sie wollten.Wenn sich Ihre Rheumatoide Arthritis nur wenig auf IhreAktivitäten ausgewirkt hat, wählen Sie bitte eine niedrige Zahl.Wenn sich Ihre Rheumatoide Arthritis stark auf Ihre Aktivitätenausgewirkt hat, wählen Sie bitte eine hohe Zahl.

( ) 0 - Meine Rheumatoide Arthritishatte keinen Einfluss auf meinealltäglichen Aktivitäten( ) 1( ) 2( ) 3( ) 4( ) 5

( ) 6( ) 7( ) 8( ) 9( ) 10 - Meine RheumatoideArthritis hat mich völlig vonmeinen alltäglichen Aktivitätenabgehalten






Protokoll der Infusionen mit Infliximab (=IFX) (mehrfach ausfüllbar)






Visite 1 - Monat 3

Visite 1 - Monat 3 Version: v2013-10-17

Visiten-Prozeduren1 Datum des Besuchs |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__|

Tag Monat Jahr

Demographie

2 Die Angaben zum Familienstand und zumBerufsstatus sind im Vergleich zur vorherigenVisite unverändert

( ) Ja ( ) Nein, bitte Seite DEMOG aktualisieren

Verhütung

3 Die vom Beobachtungsplan geforderteVerhütungsregelung wurde nochmalsangesprochen und die Patientin/der Patiententsprechend instruiert

( ) Ja ( ) Nein ( ) N/A

Begleiterkrankungen

4 Die Angaben zu bestehendenBegleiterkrankungen sind im Vergleich zurvorherigen Visite unverändert

( ) Ja ( ) Nein, bitte Seite 'Weitere Diagnosen' (BEGERK) aktualisieren

Begleitmedikationen

5 Die Angaben zu Begleitmedikationen sind imVergleich zur vorherigen Visite unverändert

( ) Ja ( ) Nein, bitte Seite 'Begleitmedikation' (BEGMED) aktualisieren

Krankheits-/Therapiebezogene Krankenhausaufenthalte

6 In dem Zeitraum von seiner letzten Visite dieserBeobachtung bis heute war der Patient instationärer Krankenhausbehandlung aufgrundseiner Rheumatoiden Arthritis

( ) Ja, bitte Seite HOSPITAL ausfüllen ( ) Nein

Arztfragebogen

7 Arztfragebogen (DAS28) ausgefüllt? ( ) Ja ( ) Nein

Patientenfragebögen

8 Wurde der Fragebogen WPAI von derPatientin/dem Patienten in der Zeit zwischendieser und der vorherigen Visite ausgefüllt unddie Inhalte kontrolliert und besprochen?

( ) Ja ( ) Nein

9 Wurde der Fragebogen SF-12 von derPatientin/dem Patienten in der Zeit zwischendieser und der vorherigen Visite ausgefüllt unddie Inhalte kontrolliert und besprochen?

( ) Ja ( ) Nein

10 Wurde der Fragebogen RAID von derPatientin/dem Patienten in der Zeit zwischendieser und der vorherigen Visite ausgefüllt unddie Inhalte kontrolliert und besprochen?

( ) Ja ( ) Nein


11 Wurden die Patiententagebucheintragungen(Hospitalisierungen, HCRU) überprüft?

( ) Ja ( ) Nein


Sollte eine Hospitalisierung im Patiententagebuch erwähnt worden sein, die Sie nicht in den Akten aufgeführt haben, fordern Siebitte nach Möglichkeit einen Entlassbericht zu dieser an.

Unerwünschte Ereignisse

12 Unerwünschte Ereignisse seit dem letztenBesuch?

( ) Nein ( ) Ja - bitte Seite 'UE' ausfüllen

TherapieabbruchAuch bei Therapieabbruch kann der Patient weiterbeobachtet werden. Falls nicht möglich oder gewünscht, bitte Seite 'Beendingungder Studie' (ENDE) ausfüllen

MSD PRODUCTIVE PRODUCTIVE Rheumatoide Arthritis eCRF Visite 1 - Monat 3

hochgeladen am 29-JAN-2014 17:10 eCRF Version: v2013-10-17 Seite 13 von 30



13 Wurde die Therapie mit Infliximab abgebrochen? ( ) Ja ( ) Nein

Wenn 'Ja', Begründung

Bitte tragen Sie auch die notwendigen Angaben in das Infusionsprotokoll ein.






Demographie1 Familienstand ( ) ledig

( ) verheiratet( ) geschieden( ) verwitwet

2 Berufsstatus ( ) berufstätig Vollzeit( ) berufstätigTeilzeit/Stundenweise - wegenRA-Erkrankung( ) berufstätigTeilzeit/Stundenweise - andereGründe( ) arbeitslos - wegenRA-Erkrankung( ) arbeitslos - andere Gründe( ) Hausfrau/Hausmann

( ) Schüler/Student/Auszubildender( ) Teilweise erwerbsgemindert -wegen RA-Erkrankung( ) Teilweise erwerbsgemindert -andere Gründe( ) Voll erwerbsgemindert - wegenRA-Erkrankung( ) Voll erwerbsgemindert - andereGründe( ) Altersbedingte Rente

Wenn 'Teilzeit/Stundenweise' - Stunden/Woche |________________________|

Wenn 'Berufsunfähig' - seit |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

Wenn 'Altersbedingte Rente' - seit |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr






Körperliche Untersuchung1 Wurden die Untersuchungen an diesem Tag durchgeführt? ( ) Ja ( ) Nein |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__|

Tag Monat Jahr

2 Ergebnis der körperlichen Untersuchung (bitte nur klinischsignifikante pathologische Veränderungen aufnehmen)










Krankheits-/Therapiebezogene Krankenhausaufenthalte (mehrfach ausfüllbar)




DAS 28

Siehe Visite 0 - Baseline - Monat 0 DAS 28

SF-12

Siehe Visite 0 - Baseline - Monat 0 SF-12

RAID

Siehe Visite 0 - Baseline - Monat 0 RAID

WPAI

Siehe Visite 0 - Baseline - Monat 0 WPAI





Unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit Infliximab (mehrfach ausfüllbar)






Visite 2 - Monat 6


Visiten-Prozeduren

Siehe Visite 1 - Monat 3 V-START

Demographie

Siehe Visite 1 - Monat 3 DEMOG

Körperliche Untersuchung

Siehe Visite 1 - Monat 3 KOERP US









DAS 28


SF-12


RAID


WPAI












Visite 3 - Monat 9


Visiten-Prozeduren


Demographie












DAS 28


SF-12


RAID


WPAI












Visite 4 - Monat 12


Visiten-Prozeduren


Demographie












DAS 28


SF-12


RAID


WPAI












Beendigung der Studie

Beendigung der Studie Version: v2013-10-17

Beendigung der Studie

Datum der letzten Visite

1 Datum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

Therapieende

2 Wurde die Behandlung frühzeitig beendet? ( ) Nein, bitte weiter mit Abschnitt 'Dauer der Therapie' ( ) Ja, bitte den folgenden Abschnitt ausfüllen

Frühzeitige Beendigung der Therapie

3 Gründe für eine frühzeitige Beendigung der Therapie (wenigerals 12 Monate Therapiedauer)

( ) Entscheidung des Patienten( ) Entscheidung des behandelnden Arztes( ) Patient nicht mehr erschienen ('lost to follow-up')( ) Tod des Patienten( ) andere Studie( ) Andere

Wenn Entscheidung des Patienten ( ) Persönliche Gründe( ) Nebenwirkungen, bitte spezifizieren und auf Seite 'UE'dokumentieren( ) Andere

Wenn Nebenwirkungen, bitte spezifizieren und auf Seite UEdokumentieren

|________________________|

Wenn andere, bitte spezifizieren |________________________|

Wenn Entscheidung des behandelnden Arztes ( ) Non-Compliance des Patienten( ) Nebenwirkungen, bitte spezifizieren und auf Seite 'UE'dokumentieren( ) Neu aufgetretene Erkrankung( ) Fehlende Wirksamkeit( ) Andere

Wenn Nebenwirkungen, bitte spezifizieren und auf Seite UEdokumentieren

|________________________|

Wenn neu aufgetretene Erkrankung, bitte spezifizieren und aufSeite UE dokumentieren

|________________________|


Wenn Tod des Patienten, Todesdatum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

Wenn Tod des Patienten, Todesursache |________________________|


Dauer der Therapie

4 Gesamtbehandlungsdauer vom System berechnet!


MSD PRODUCTIVE PRODUCTIVE Rheumatoide Arthritis eCRF Beendigung der Studie




Übergreifende Dokumentation

Übergreifende Dokumentation Version: v2013-10-17

Abusus (mehrfach ausfüllbar)1 Art des Abusus ( ) Alkoholgenuss

( ) Nikotingenuss ( ) Abusus weiterer Substanzen

2 Abusus aktuell/in der Anamnese ( ) Ja ( ) Nein

Wenn Alkoholgenuss, bitte spezifizieren ( ) Gelegentlich( ) Einmal pro Woche( ) Mehrmals pro Woche( ) täglich( ) übermäßiger Alkoholgenuss

Wenn Nikotingenuss, Datum Erstkonsum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

Wenn Nikotingenuss, evtl. Enddatum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| ODER [ ] fortlaufend Tag Monat Jahr

Wenn Nikotingenuss, Zigaretten/Tag |_____|

Wenn Sonstiges (z.B. Pfeife, Zigarre etc.), bitte spezifizieren |________________________|

Wenn Abusus weiterer Substanzen, bitte Substanzspezifizieren

|________________________|

Wenn Abusus weiterer Substanzen, Datum Erstkonsum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

Wenn Abusus weiterer Substanzen, evtl. Enddatum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| ODER [ ] fortlaufend Tag Monat Jahr


MSD PRODUCTIVE PRODUCTIVE Rheumatoide Arthritis eCRF Übergreifende Dokumentation




Weitere Diagnosen (mehrfach ausfüllbar)1 Weitere Diagnosen |________________________|

2 Startdatum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

3 Stoppdatum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| ODER [ ] fortdauernd Tag Monat Jahr

MedDRA Coding Terms (not readable and accessible for investigators)

91 Coded ADR

92 Lower-Level Term Code |________|

93 MedDRA |_____|







Bitte listen Sie alle medizinischen Interventionen mit direktem Kausalzusammenhang zu der Rheumatoiden Arthritis-Behandlungdes Patienten/der Patientin auf, welche der Prävention der Krankheitsprogression, der Reduktion der Symptome/Veränderungender Rheumatoiden Arthritis oder daraus resultierender Erkrankungen/Therapien dienten.

Krankheitsbedingte Hospitalisierung:Jegliche medizinische Intervention mit direktem Kausalbezug zur Rheumatoiden Arthritis und mit dem Ziel ... - ... der Prävention einer Progression - ... der Prävention, Verringerung oder Linderung/Heilung der Symptome/Schädigungen, die durch die Rheumatoide Arthritis bzw.durch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehende Sekundärerkrankungen bedingt sind

Therapiebedingte Hospitalisierungen:Jegliche Intervention aufgrund einer Unverträglichkeit gegenüber einer medikamentösen Behandlung oder wegenArzneimittelwechselwirkungen, einer Schwangerschaft, der Behandlung unerwünschter Ereignisse unter der Anwendung einesverordneten Arzneimittels (z. B. opportunistische Infektion, allergische Reaktion, Reaktion an der Infusionsstelle).

1 Aufnahmegrund |________________________|

2 krankheits-/ therapiebezogen ( ) krankheitsbezogen ( ) therapiebezogen

3 Aufenthalt von |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

4 Aufenthalt bis |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

5 Falls eine operative Behandlung durchgeführt wurde bitte Artder Operation angeben

6 DRG-Code |_______________|

7 Entlassdiagnose

8 Weitere Diagnosen






Protokoll der Infusionen mit Infliximab (=IFX) (mehrfach ausfüllbar)1 Dosierung (in mg/kg Körpergewicht) |_____| mg/kg

2 Dauer der Infusion (in Minuten) |_____| min

3 Infusionsdatum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

Bitte nur bei beabsichtigten Intervall-/Dosisveränderungen ausfüllen

4 Gründe für beabsichtigte Intervall- oder Dosisveränderung ( ) Zur Verbesserung des Ansprechens ( ) Sonstiges

Wenn 'Sonstiges' - bitte spezifizieren






Begleitmedikamente / Therapie (mehrfach ausfüllbar)

Anzugeben sind:alle Medikamente, die innerhalb von zwei Wochen vor Therapiebeginn mit Infliximab angewendet wurdenundalle während der Beobachtung angewendeten Medikamente

1 Medikamentenname (Herstellername)

2 Start-Datum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

3 Stopp-Datum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| ODER [ ] fortdauernd Tag Monat Jahr

4 Dosierung (max. Menge) |____________________| ( ) g( ) mg( ) µg( ) IU( ) mL( ) Fl oz( ) mmol( ) mEq

( ) Tropfen( ) Tablette/Kapsel( ) Teelöffel( ) Esslöffel( ) Applikation( ) Hübe( ) Unbekannt( ) Andere


5 Häufigkeit ( ) Einmalig( ) Dauernd( ) Einmal täglich( ) Zweimal täglich( ) Dreimal täglich( ) Sonstige

Wenn sonstige, bitte spezifizieren |________________________|

6 Art der Verabreichung ( ) INH=Inhalativ( ) IV=Intravenös( ) NAS=Nasal( ) PO = Oral

( ) SQ=Subcutan( ) SL = Sublingual( ) TD = Transdermal( ) OTH = Andere

Fall andere Art der Verabreichung, bitte spezifizieren |________________________|

7 Grund der Medikationsgabe

ATC Coding Terms (not readable and accessible for investigators)

91 Coded medication |________________________|

92 ATC code |________|

93 Record number |________|






Unerwünschte Ereignisse (mehrfach ausfüllbar)1 Beschreibung

2 Start-Datum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

3 Stopp-Datum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| ODER [ ] fortdauernd Tag Monat Jahr

4 Intensität ( ) leicht( ) mäßig( ) schwer( ) lebensgefährlich

5 Zusammenhang mit Infliximab ( ) Nein ( ) Ja ( ) Nicht zu beurteilen

6 Maßnahmen [ ] Dosis reduziert[ ] Dosis erhöht[ ] Therapie unterbrochen[ ] Therapie unverändert weitergeführt[ ] nicht zutreffend[ ] unbekannt[ ] Therapie beendet

7 Behandlung nötig [ ] Keine (für dieses UE)[ ] Zusatzmedikation[ ] Andere Therapie[ ] Hospitalisierung

8 Ausgang ( ) Tod( ) nicht wiederhergestellt( ) wiederhergestellt( ) wiederhergestellt mit Folgeschaden( ) Zustand verbessert( ) Unbekannt

9 SAE ( ) Ja - bitte Meldenbogen für Unerwünschte Ereignisseausfüllen und an MSD Arzneimittelsicherheit faxen089/45611352 ( ) Nein

MedDRA Coding Terms (not readable and accessible for investigators)

91 Coded ADR

92 Lower-Level Term Code |________|

93 MedDRA |_____|






HCRU (mehrfach ausfüllbar)1 Art der medizinischen Leistungsinanspruchnahme ( ) Alternative Leistungen

( ) Reha- oder Kurmaßnahme ( ) ambulante nicht-ärztliche Behandlungen ( ) weitere Arztbesuche ( ) Arbeitsunfähigkeit ( ) Pflegestufe

2 Leistungsinanspruchnahme ( ) Ja ( ) Nein

3 Spezifizierung der Leistung ( ) Akupunktur( ) Heilpraktiker( ) Inanspruchnahme weitereralternativer Leistungen( ) nicht zutreffend( ) Patientenschulung( ) Psychotherapie( ) Ernährungsberater( ) Sonstige( ) Nahrungsergänzung alsSelbstzahler( ) Nahrungsergänzung zu Lastender GKV/PKV( ) Hilfsmittel( ) Hausarzt

( ) Gastroenterologe(Magen/Darm)( ) Augenarzt( ) Rheumatologe( ) Dermatologe (Hautarzt)( ) Radiologe (Röntgenarzt)( ) Neurologe (Nervenarzt)( ) Psychiater/Psychotherapeut( ) Orthopäde( ) Inanspruchnahme weitererFachärzte (ambulant)( ) nicht zutreffend( ) nicht zutreffend

4 Datum der Inanspruchnahme |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

Wenn Inanspruchnahme weiterer alternativer Leistungen -Bezeichung der weiteren in Anspruch genommenenalternativen Leistungen

5 Entlassdatum der Reha- oder Kurmaßnahme |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__| Tag Monat Jahr

6 ambulante Reha/Kur [ ]

7 stationäre Reha/Kur [ ]

Wenn Hilfsmittel - Art des Hilfsmittels |________________________|

Wenn Inanspruchnahme weiterer Fachärzte (ambulant) -Fachrichtung der weiter in Anspruch genommenen Fachärzte

5 Anzahl der Tage der Arbeitsunfähigkeit |_____|

5 Pflegestufe (I-III) ( ) I ( ) II ( ) III






Außerplanmäßige Visite

Außerplanmäßige Visite Version: v2013-10-17

Außerplanmäßige Visite1 Besuchsdatum |__|__|.|__|__|.|__|__|__|__|

Tag Monat Jahr

2 Bitte wählen Sie die Untersuchungen, die für diesenaußerplanmäßigen Besuch geplant sind

[ ] Demographie[ ] Körperliche Untersuchung[ ] DAS 28

Gründe für außerplanmäßigen Besuch

3 Bitte Gründe spezifizieren [ ] Nebenwirkungen, bitte spezifizieren und zusätzlich auf Seite'UE' dokumentieren[ ] Neu aufgetretene Erkrankung, bitte spezifizieren undzusätzlich auf Seite 'UE' dokumentieren[ ] Patientenwunsch[ ] Andere

Wenn Nebenwirkungen, bitte spezifizieren |________________________|

Wenn neu aufgetretene Erkrankung, bitte spezifizieren |________________________|

Wenn Patientenwunsch, bitte spezifizieren |________________________|



MSD PRODUCTIVE PRODUCTIVE Rheumatoide Arthritis eCRF Außerplanmäßige Visite




Demographie




DAS 28


MSD PRODUCTIVE PRODUCTIVE Rheumatoide Arthritis eCRF Außerplanmäßige Visite




12.1.3 Ethics

12.1.3.1 Ethics Submission and Feedback

Table of contents

Initial ethics committee submission - cover letter ......................................................................... 113

Ethics committee confirmation of receipt of initial submission ..................................................... 115

Response of ethics committee to initial submission..................................................................... 116

Response of sponsor to ethics committee response - cover letter .............................................. 118

Ethics committee approval ........................................................................................................... 120

Notification of change of coordinating investigator - cover letter ................................................. 121

Ethics committee confirmation of receipt of notification ............................................................... 123

.

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MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar Tel. + 49 89 45 61 – 15 60 Fax + 49 89 45 61 - 1301 [email protected] www.msd.de

MSD SHARP & DOHME GMBH ⋅ Postfach 12 02 ⋅ 85530 Haar

5. Oktober 2012

An die Ethikkommission der Bayerischen Landesärztekammer Mühlbaurstraße 16 81677 München

Antrag an die Ethikkommission auf berufsrechtliche Beratung eines Forschungsvorhabens

Nichtinterventionelle Studie (NIS): Auswirkungen der Infliximab-Therapie auf die Einschränkungen der Arbeitsproduktivität bzw. der Aktivität, auf die Lebensqualität und auf die Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (PRODUCTIVE RA) Sehr geehrte Damen und Herren, anbei erhalten Sie die vollständigen Unterlagen zur berufsrechtlichen Beratung des o. g. Forschungsvorhabens. In diesem Zusammenhang möchten wir auf Ihre Beratung Nr. 12059 für das Forschungs-vorhaben PRODUCTIVE M. CROHN Bezug nehmen, das Sie mit Schreiben vom 01.10.2012 positiv votiert haben. Ihre Vorschläge und Anmerkungen aus der obigen Beratung (Nr. 12059) wurden bei unserem neuen Forschungsvorhaben PRODUCTIVE RA berücksichtigt. Für eventuelle Rückfragen stehen wir gerne zur Verfügung. Für Ihre Bemühungen und eine zügige Bearbeitung bedanken wir uns im Voraus und verbleiben mit freundlichen Grüßen MSD SHARP & DOHME GMBH Medical Affairs Dr. rer. nat. Kathrin Nickl Karin Magerl Medical Advisor Clinical Research Manager

Geschäftsführer: Hanspeter Quodt (Vorsitzender) Dr. Veit Stoll, Dr. Thomas Lang Dr. Claus Dollinger Aufsichtsratsvorsitzender: Dr. Axel Breitstadt

Registergericht: Amtsgericht München HRB 6194

Steuer-Nr. 143/164/50262 USt-IdNr.: DE 129 420 354

Sitz der Gesellschaft: Lindenplatz 1 85540 Haar Tel. +49 89 45 61 - 0 Fax +49 89 460 10 10 www.msd.de

Infocenter: E-Mail [email protected] Tel. 0800 673 673 673 Fax 0800 673 673 329



Seite 2

Anlagen (in 11-facher Ausführung und als CD-ROM): PRODUCTIVE RA Antrag vom 05.10.2012 Beobachtungsplan V1.1 vom 16. Aug. 2012 Patienteneinwilligung V1 vom 09. Aug. 2012 Patiententagebuch Patientenfragebögen (SF12, WPAI-GH, RAID)



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MSD SHARP & DOHME GMBH ⋅ Postfach 12 02 ⋅ 85530 Haar

30. Oktober 2012

An die Ethikkommission der Bayerischen Landesärztekammer Mühlbaurstraße 16 81677 München

Antwort zu Antrag Nr. 12109: Antrag auf Beratung durch die Ethik-Kommission gemäß § 15 der Berufsordnung für die Ärzte Bayerns

Nichtinterventionelle Studie (NIS): Auswirkungen der Infliximab-Therapie auf die Einschränkungen der Arbeitsproduktivität bzw. der Aktivität, auf die Lebensqualität und auf die Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (PRODUCTIVE RA) Sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank für Ihre Beratung der NIS PRODUCTIVE RA am 23.10.2012 und Ihr Antwortschreiben vom 24.10.2012, zu dem wir gerne Stellung nehmen. Ihre Vorschläge und Anmerkungen haben wir in den Unterlagen wie folgt übernommen: Prüfplan Ad 1: Verdeutlicht durch Ergänzung auf Seite 15 (gelb markiert) Ad 2: „Arzthelferin oder Pflegekraft“ gelöscht, nur durch Prüfarzt (gelb markiert auf Seite 26) Patienteninformation und Einverständniserklärung Ad 1: Passus zum Datenschutz auf Seite 1 bereits vorhanden. Auf Seite 2 ergänzt (beides gelb markiert). Ad 2: Passus ergänzt Für eventuelle Rückfragen stehen wir gerne zur Verfügung. Mit freundlichen Grüßen MSD SHARP & DOHME GMBH Medical Affairs Dr. rer. nat. Kathrin Nickl Karin Magerl Medical Advisor Clinical Research Manager

Geschäftsführer: Hanspeter Quodt (Vorsitzender) Dr. Veit Stoll, Dr. Thomas Lang Dr. Claus Dollinger Aufsichtsratsvorsitzender: Dr. Axel Breitstadt

Registergericht: Amtsgericht München HRB 6194

Steuer-Nr. 143/164/50262 USt-IdNr.: DE 129 420 354

Sitz der Gesellschaft: Lindenplatz 1 85540 Haar Tel. +49 89 45 61 - 0 Fax +49 89 460 10 10 www.msd.de

Infocenter: E-Mail [email protected] Tel. 0800 673 673 673 Fax 0800 673 673 329



Seite 2

Anlagen (in 1-facher Ausführung und als CD-ROM): Beobachtungsplan V1.1 vom 16. Aug. 2012 Patienteneinwilligung V1 vom 09. Aug. 2012



ZE_NRI_2813 19:EE

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EFY. LFII'IDESRERZTEKFI'IMER

MSD $HARP & DOHME GMBH ' Posfach 12 02' 85530 Haar

An dieEthikkommission derBayerischen LandesäratekammerMühlbaurEir. 1681677 Milnchen

+48 F9 4147=34 E.W/AI

MSD SHARP & DOHME GMB}ILindenplatz 18$ä40 FiaarTei. + 49 8$ 45 61 - 1 ?46Fax+49 8$ 45 61 '2$ 1418karin.rnagert@rnsd dew\l|/w.rflso.0e

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Ethik-Kommission Nr.'l?109 ")

Nichtinterventionelle Studie {NlS}: Auswirtcungen der Inflixirnab-Therapie auf diEEinschränkungen der Arbeitsproduktivität bzw. der Alttivität' auf die LebensqualitätunO auf die- Inanupruchnahme vCIn Gesundheitsleistungen bei Patienten rnitrheumatoi der Arthritis (F RO DUCTIVE RA' ll'jl K2{ S 5-2f, e}

Ethik-Ksmmission Nr. {2{ 22

euo Vadis: Nicht interventionefle, prospektive Beoh.achtungtstudie zur Evaluierungdes Verhältnieses auiechen Kranklreitsstadium und Anderung der Lehensqualität heipatienten mit Ankytosierender Spondylitis, die mit Remicade@ {lnfliximah} oderSirnponl@ (Golimumab| behendelt werden

Ethik-Kommisgion Nr. {2059

$ehr geehrte Damen und Herren ,

wir möchten Sie darUber informisren, dase die wissenschaftliche Leitung der o'9.Forschungsvorhaben nach dem Ausscheiden votl Dr, med. l\4arkus Peceny von Frau Dr-med. Verena Rickert ilbernommen wurde.

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12.1.3.2 Representative Inform Consent Form for Patients

.

.



MED_002_Anlage12_V02.1_Patienteninformation Seite 1 von 3

Patienten-Information zum Datenschutz

Studiennummer: MK 2155-202 PRODUCTIVE RA

Liebe Patientin, lieber Patient, eine Rheumatoide Arthritis (RA) kann erhebliche Einschränkungen auf die Arbeitsproduktivität und Lebensqualität haben. Außerdem hat eine RA mit ihren hohen direkten Kosten (z.B. Kosten für Krankenhausaufenthalte, Arzneimittelkosten) und indirekten Kosten (z.B. Produktivitätsausfälle) beträchtliche Auswirkungen auf das Gesundheitssystem und auf die Gesellschaft. Für Deutschland gibt es derzeit nur begrenzt Daten zu den mit einer RA verbundenen Kosten. Das Ziel dieser Studie liegt darin, einen Überblick über folgende Fragestellungen zu gewinnen: Wie wird die Lebensqualität und Arbeitsproduktivität unter Remicade®-Therapie bei RA-Patienten beeinflusst und welche Auswirkungen hat die Therapie mit Remicade® auf die Rate von Krankenhauseinweisungen bei diesen Patienten? Ihre Ärztin/Ihr Arzt hat Ihnen dieses Medikament bereits verordnet und möchte den pharmazeutischen Hersteller MSD SHARP & DOHME GMBH nun in pseudonymisierter Form über den Behandlungsverlauf informieren. Wenn Sie in die Teilnahme einwilligen, wird Ihr Arzt (unter Wahrung der ärztlichen Schweigepflicht) Daten aus Ihrer Anamnese (Medizinischen Vorgeschichte) sowie während der kommenden 12 Monate über Ihren Gesundheitszustand und Therapiemaßnahmen aus Ihrer Patientenakte in vorgefertigte elektronische Dokumentationsbögen eintragen. Zusätzlich erhalten Sie von Ihrem Arzt bei jeder Visite drei Fragebögen, in denen spezielle Fragen zur Lebensqualität und Arbeitsproduktivität gestellt werden. Bitte füllen Sie die Fragebögen noch in der Praxis aus und händigen diese im Anschluss Ihrem Arzt aus. Teile der Krankendaten (z.B. Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Diagnosen, Medikamente, Laborwerte) werden in pseudonymisierter Form, d.h. ohne Nennung des Namens oder auch der Initialen im Rahmen einer bundesweiten nicht-interventionellen Studie zentral ausgewertet. Wir bitten Sie dafür um Ihr Einverständnis gemäß § 40 Bundesdatenschutzgesetz. Die Daten werden nach Abschluss der Beobachtung für mindestens 10 Jahre bzw. solange wie dies im Krankenhaus/der Einrichtung erforderlich ist, aufbewahrt. Sie können Ihre Einwilligung jederzeit und ohne Angaben von Gründen widerrufen. Den Bogen mit den abzufragenden Daten können Sie bei Ihrem Arzt jederzeit einsehen. Ihre Teilnahme ist freiwillig und hat keinerlei Einfluß auf Ihre weitere Behandlung. Wir danken Ihnen für Ihre Unterstützung. MSD SHARP & DOHME GMBH




Patienten-Einwilligungserklärung zum Datenschutz

_______________________________ __________ _______________ Name und Vorname (Druckbuchstaben) Geb.datum Mappen/Patienten-Nr. Ich erkläre mich bereit, an der: Nicht-interventionellen Studie mit einem Medikament zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis teilzunehmen. Ich habe die vorliegende Patientenaufklärung und -einwilligung gelesen und ihren Inhalt verstanden. Meine Fragen dazu sind von meinem behandelnden Arzt beantwortet worden. Ich erkläre mich freiwillig zu einer Teilnahme bereit. Ich erhalte eine Kopie meiner unterzeichneten Patienten-Einwilligungserklärung; das Original verbleibt bei meinem behandelnden Arzt. Ich willige weiterhin darin ein, dass meine im Rahmen dieser nicht-interventionellen Studie erhobenen Daten, insbesondere Krankheitsdaten sowie mein Alter und Geschlecht in pseudonymisierter Form, d.h. nur mit einer Kennziffer versehen, aufgezeichnet, in Computern gespeichert und verarbeitet werden (nach

Abschluss der Beobachtung für mindestens 10 Jahre bzw. solange wie dies im Krankenhaus/der Einrichtung erforderlich ist),

an die MSD SHARP & DOHME GMBH, die mit ihr verbundenen sowie in ihrem Auftrag tätigen Unternehmen zur wissenschaftlichen Auswertung und zur Verwendung für weitere wissenschaftliche Fragestellungen im Zusammenhang mit der Erforschung der Rheumatoiden Arthritis und ihrer Folgen weitergegeben werden,

Beauftragte der MSD SHARP & DOHME GMBH, der mit ihr verbundenen sowie in ihrem Auftrag tätigen Unternehmen meine personenbezogenen Daten überprüfen dürfen, um eine vollständige und korrekte Übertragung der für die wissenschaftliche Bewertung wichtigen Daten und die ordnungsgemäße Durchführung der nicht-interventionellen Studie zu gewährleisten.

Ich bin mir bewusst, dass ich diese Einwilligung jederzeit widerrufen kann. Die drei vorgenannten Befugnisse beziehen sich dann nur auf meine bis dahin erhobenen Daten. Beim Umgang mit den Daten werden die Grundsätze des Datenschutzrechts beachtet. Weitere Informationen zu dieser nicht-interventionellen Studie sind auch in einer Internetdatenbank unter http://www.vfa.de unter Arzneimittelforschung > Datenbanken zu Arzneimitteln > Register nicht-interventioneller Studien hinterlegt. Die dort enthaltenen Informationen lassen jedoch keine Rückschlüsse auf die Identität der einzelnen Patienten zu. Die Webseite wird höchstens eine Zusammenfassung der Ergebnisse enthalten. Sie können jederzeit auf diese Webseite gelangen. Zusätzlich geklärte Fragen: _____________________________________________ ___________________________________________________________________



http://www.vfa.de/

http://www.vfa.de/


Vom Patienten eigenhändig auszufüllen:

Datum Unterschrift Vom aufklärenden Arzt eigenhändig auszufüllen:

Datum Unterschrift



12.1.4 Data Validation Plan

Not performed

.

.



12.1.5 Statistical Analysis Plan

Table of contents

Statistical Analysis Plan Version 1.0, dated 04-Dec-2013 ................................................................. 130

Statistical Analysis Plan Version 1.0, Appendix A, dated 18-Dec-2013 ............................................. 157

.

.



Statistical Analysis Plan Final Analysis

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BA001-2.4-0512 SAP_3194_V1 0_2013Dec04.Docx SAP (Version 1.0)

Statistical Analysis Plan for

final analysis

Version 1.0 Study: Effect of Infliximab treatment on disease-related hospitalizations, work

productivity/activity impairment and health resource utilization in patients with Rheumatoid Arthritis

Study-ID: MK2155-202 Sponsor / Contact:

Dr. Beate Villinger MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar Deutschland

Evaluation: FGK Clinical Research GmbH FGK code 3194 Version: Version No. 1.0 of 04 December 2013 Previous versions: - The content of this Statistical Analysis Plan is confidential and must not be passed to any third party without permission of MSD SHARP & DOHME GMBH.




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Revision history Version Author Date Reason for Revision

1.0 O. Böhm 04 Dec 2013 Final version




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Table of Contents

TABLE OF CONTENTS ..................................................................................................................................... 3 LIST OF ABBREVIATIONS ............................................................................................................................... 4

1 GENERAL ................................................................................................................................................... 5

1.1 Visit terminology ............................................................................................................................. 6 2 ENDPOINT VARIABLES ............................................................................................................................ 7

2.1 Co-Primary Endpoint Variables ...................................................................................................... 7 2.2 Secondary Endpoint Variables....................................................................................................... 7 2.3 Exploratory Endpoint Variables ...................................................................................................... 7 2.4 Other Relevant Variables ............................................................................................................... 7 2.5 Safety Variables ............................................................................................................................. 7

3 STATISTICAL ANALYSIS SETS ............................................................................................................... 8

3.1 Modified Intention-to-treat Analysis Set ......................................................................................... 8 3.2 Per-Protocol Analysis Set .............................................................................................................. 8 3.3 Additional Subgroup Analyses ....................................................................................................... 8 3.4 Assignment of Analysis Sets to Analysis ....................................................................................... 8

4 STATISTICAL EVALUATION .................................................................................................................... 9

4.1 Dispositions of Patients and Analysis Sets .................................................................................. 11 4.2 Demographics and Other Covariates........................................................................................... 11 4.3 Study Drug Administration ........................................................................................................... 11 4.4 Analysis of Endpoint Variables .................................................................................................... 12

4.4.1 Analysis of Co-Primary Endpoint Variables ........................................................................... 12 4.4.2 Analysis of Secondary Endpoint Variables ............................................................................ 15 4.4.3 Analysis of Exploratory Endpoint Variables ........................................................................... 18

4.5 Other Relevant Variables ............................................................................................................. 21 4.6 Further Variables of Interest ........................................................................................................ 24 4.7 Safety Analysis............................................................................................................................. 24 4.8 Analysis of Other Variables .......................................................................................................... 24 4.9 Missing Values ............................................................................................................................. 24 4.10 Data Base Closure ....................................................................................................................... 24 4.11 Miscellaneous .............................................................................................................................. 25

5 CHANGES FROM PROTOCOL ............................................................................................................... 26

6 LITERATURE ............................................................................................................................................ 26

7 SIGNATURES ........................................................................................................................................... 27




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LIST OF ABBREVIATIONS In the following abbreviations are listed as used within this statistical analysis plan or which might occur within the tables, listings and graphs outputs:

AE Adverse event BMI Body mass index CI Confidence interval CL Confidence limit CRF Case report form DAS28 Disease Activity Score 28 HCRU Health Care Resource Utilization MAX Maximum MedDRA Medical dictionary for regulatory activities MIN Minimum mITT Modified intention-to-treat N Number of non-missing values NMISS Number of missing values NIS Noninterventional study PRO Patient reported outcomes PP Per-protocol PT Preferred term QoL Quality of Life RA Rheumatoid Arthritis RAID Rheumatoid Arthritis Impact of Disease Score SAE Serious adverse event SAP Statistical analysis plan STD Standard deviation SF-12 Short-Form 12 SOC System organ class TLG Tables, listings, graphs TBC Tuberculosis WPAI Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire




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1 General

This Statistical Analysis Plan was defined by the Sponsor and the responsible Statistician. It is based upon the Study Protocol (version 1.2 of November 12, 2012) and contains detailed description of the statistical methods described therein.

The SAP describes prospectively the analyses to be performed on study data. It was finalized prior to data base lock.

The PRODUCTIVE study is a non-interventional, multi-center, open-label, prospective study to assess the effect of Infliximab (REMICADE®) treatment in a real-life setting on work productivity / activity impairment, quality of life and health resource utilization in patients with Rheumatoid Arthritis (RA) using patient-reported outcomes (PROs).

The primary objective of this non-interventional study (NIS) is to assess the change in the limitation of work productivity / activity impairment as measured by Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI) for RA patients treated with Infliximab in German clinical practice. The co-primary objective is to assess the changes in Quality of Life (QoL; using Short-Form 12 (SF-12)) for RA patients treated with Infliximab in German clinical practice.

Secondary and exploratory objectives are to assess the changes in Rheumatoid Arthritis Impact of Disease Score (RAID) and the change in disease-related hospitalizations, as well as to evaluate the changes in disease-related Health Care Resource Utilization (HCRU) and in number of sick leave days. The association between patient-reported outcomes (PROs; using WPAI, SF-12, and RAID) and HCRU versus Disease Activity Score 28 (DAS28), as well as between SF-12, RAID and WPAI versus HCRU will also be assessed.

n=300 patients with Rheumatoid Arthritis will be enrolled in 50 rheumatologic sites, with n=6 patients planned per site. Both Biological pre-treated and Biological naive patients will be enrolled. However, the enrollment of Biological pre-treated patients is limited to 50%.

The Rheumatoid Arthritis has to be diagnosed by a rheumatologist and the treating investigator has to appraise Infliximab being the appropriate treatment prior to enrollment.

The patients’ observation period is one year. A baseline visit and 4 post-baseline visits (month 3, 6, 9, and 12) will be done during this observation period.

In accordance to the protocol the sample size was calculated using published data on the primary endpoint parameter change in WPAI at 3 months vs. baseline. A 10% targeted difference in WPAI vs. baseline was approached with an assumed standard deviation of about 30% for the %-change. Using a one-sample, paired t-test, a two-sided significance level of 5%, a power of 80%, the assumption of two-third of the total study population will consist of individuals on paid-employment, and a drop-out rate of 20%, the number of patients to be enrolled was calculated being N=300. Further power calculations on secondary objectives are described in the protocol.



http://www.dict.cc/englisch-deutsch/gastroenterologist.html

http://www.dict.cc/englisch-deutsch/gastroenterologist.html


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1.1 Visit terminology

The notation displayed in table 1 will be used for table, listing, and graph presentation of visits. Table 1: Visit terminology

Notation in observational plan/ eCRF Notation used for table, listing, and graph presentation

Visit 0 Baseline Month 0 Month 0 Visit 1 Q1 (month 3) Earliest week 10 after BL

Month 3

Visit 2 Q2 (month 6) Earliest week 20 after BL

Month 6

Visit 3 Q3 (month 9) Earliest week 32 after BL

Month 9

Visit 4 Q4 (month 12) Earliest week 48 after BL Close-out documentation

Month 12

No last visit or end of study or similar visit is to be generated for this study and to be used for statistical analyses.




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2 Endpoint Variables

2.1 Primary Endpoint Variable

The primary parameter for this study is:

The percentage change in the limitation of work productivity / activity impairment using the WPAI between baseline and visit month 3

2.2 Co-Primary Endpoint Variable

The co-primary parameter for this study is:

The absolute change in SF-12 between baseline and visit month 3

2.3 Secondary Endpoint Variables

The following secondary efficacy parameters will be analyzed:

The absolute change in RAID scores between baseline and visit month 3

The change in disease-related hospitalizations per year between the historical (previous) number of hospitalizations per patient and year and the observed number of hospitalizations per patient per year of observation period

The percentage change in the limitation of work productivity / activity impairment using the WPAI between baseline and visits month 6, 9, and 12

The percentage change in absenteeism (work time missed) and presenteeism (impairment at work) using the WPAI between baseline and visits month 3, 6, 9, and 12

The absolute change in SF-12 between baseline and visits month 6, 9, and 12

2.4 Exploratory Endpoint Variables

The absolute change in RAID scores between baseline and visit month 6, 9, and 12

The change in disease-related HCRU between 3 months before baseline and observation period

The change in number of sick leave (days)

The association between patient reported outcomes (PRO) using WPAI, SF-12 and RAID, and HCRU versus DAS28

The association between SF-12, RAID, and WPAI results versus HCRU

2.5 Other Relevant Variables

Non-disease or therapy-related hospitalizations

The change in the cumulative sum of durations of hospitalizations (days) between the historical (previous) sum per patient and the year of observation period

The absolute change in DAS28 score between baseline and visit month 3, 6, 9, and 12

The number of patients who were unemployed at baseline but achieved employed status again

2.6 Safety Variables

Adverse events




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3 Statistical Analysis Sets

3.1 Modified Intention-to-treat Analysis Set

The modified intention-to-treat (mITT) consists of all enrolled patients who have received at least one dose of study medication, i.e. any dose of Infliximab. If the application of Infliximab is not certain, the patient will be included in the mITT analysis set. Data of visits evaluated during the observation period but after early discontinuation of treatment or during a treatment break will be kept within statistical analyses using the mITT.

3.2 Per-Protocol Analysis Set

All patients of the mITT analysis set will also be included in a per-protocol (PP) analysis set if they were treated with Infliximab for the whole observation period of 12 months. Protocol deviations do not affect the assignment of patients to the PP analysis set.

3.3 Additional Subgroup Analyses

Subgroup analysis will be performed for the main endpoint parameters if enough patients within the subgroups allow further insight to the data. Following subgroups are of further interest:

Biological naive and pre-treated

Region (north, east, south, west) Regions are defined by federal states as following:

• north = Niedersachsen, Schleswig-Holstein, Hamburg, and Bremen

• east = Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen, Sachsen-Anhalt, Thüringen, and Berlin

• south = Bayern and Baden-Württemberg

• west = NRW, Hessen, Saarland, Rheinland-Pfalz

Further subgroup variables may be identified during the final study analysis and may be used for additional analyses for the main endpoint or other relevant parameters.

3.4 Assignment of Analysis Sets to Analysis

The mITT analysis set will be considered the primary analysis. All analyses will be conducted using the mITT analysis set. The per-protocol set will be used for the analysis of the primary endpoint variables only and provides supportive results.




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4 Statistical Evaluation

Statistical analyses will be conducted overall for all patients receiving Infliximab. Descriptive tables and graphs will also be stratified by treatment group for patients completed the treatment with Infliximab without any treatment break vs. patients who discontinued Infliximab (or the study at all) or switched therapy. According to the protocol Infliximab is recommended to be used with dose 3 mg/kg i.v. (in combination with MTX), on weeks 0, 2, and 6 followed by 8 week intervals. Dose and intervals can be adapted in accordance to the approved indication of Rheumatoid Arthritis. Changes from baseline will be calculated as follows:

Absolute change = post-baseline result – baseline result

Percentage change = post-baseline result – baseline result

x 100 baseline result

Visit 0 (month 0) will be used as baseline value. No imputation of missing baseline values will be applied.

If, for any of the ‘endpoint variables’ or ‘other relevant variables’ as listed in sections 2.1 to 2.4, more than 20% of the patients’ data are missing, sensitivity analyses for those endpoints will additionally be conducted using a missing value imputation method (refer to section 4.9 for details).

Time window deviations (earliest week 10 after baseline for month 3, week 20 after baseline for month 6, week 32 after baseline for month 9, week 48 after baseline for month 12) will not be considered for statistical analyses. Data will be used for analyses on those visits they were observed and entered to the eCRF. Data of evaluations done on supplementary visits in additional to the pre-defined baseline and 4 post-baseline visits (month 3, 6, 9, and 12) will be listed, but not used for statistical analyses.

Quantitative parameters will be described by declaring the number of non-missing values (N), number of missing values (NMISS), mean value, standard deviation (STD), minimum (MIN), median, and maximum (MAX).

For some statistical testing procedures a symmetric or normal distribution of observed values is assumed. These assumptions will be checked by applying the Shapiro-Wilk test: If the observed p-value is <= 0.1 the data are assumed being non-normal distributed and non-parametric methods will be applied. Additionally the skewness and kurtosis of the data will be determined and checked during final analysis being close to 0, indicating also data are normally distributed.

For statistical testing a significance level of 0.05 will be applied. Hierarchical testing will be applied for the primary and co-primary endpoints to keep the global significance level of 5%. The hierarchical testing order is outlined below:

1st step: The percentage change in the limitation of work productivity (work productivity loss) using the WPAI between baseline and visit month 3 (primary endpoint)

2nd step: The percentage change in activity impairment (activity productivity loss) using the WPAI between baseline and visit month 3 (primary endpoint)

3rd step: The absolute change in SF-12 Physical Component Summary (PCS) between baseline and visit month 3




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4th step: The absolute change in SF-12 Mental Component Summary (MCS) between baseline and visit month 3

5th step: The absolute change in SF-12 domains between baseline and visit month 3 in the order of: physical functioning, role limitations due to physical health, bodily pain, general health perceptions, vitality, social functioning, role limitations due to emotional problems, and mental health.

Each of the primary and co-primary endpoints will be analyzed in the order specified above using a two-sided test at the alpha=0.05 level of significance. Once a given test is not statistically significant, all subsequent tests are exploratory rather than confirmatory.

No interim analysis will be done.




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4.1 Dispositions of Patients and Analysis Sets

Disposition of patients and analysis sets

The disposition of patients and analysis sets, patients per visit, patients per center and region (north, east, south, west), inclusion and exclusion criteria, and the status at study termination will be shown.

No inferential assessments will be performed on disposition data.

4.2 Demographics and Other Covariates

Demographic data

Demographic data (age, sex, marital status, occupational status, Biological naïve/ pre-treated) will be tabulated.

Baseline vitality parameters (body height, body weight, BMI [calculated: (kg / m2), blood pressure, heart rate) will be tabulated stratified by sex.

The use of any alcohol, nicotine, or any other substance during the course of the study will be tabulated. Further information of abuse will be listed in detail.

Contraception

The proportion of patients with ensured contraception will be tabulated.

Physical examination/ anamnesis

The proportion of patients with no/ active/ latent (inactive) tuberculosis (TBC) will be described using frequency tables.

Further physical examination results as well as further medical history information will be listed in detail.

Previous and concomitant medication

Medications will be coded by WHO-DD.

Previous and concomitant medication 2 weeks prior to start of Infliximab therapy and during the course of the study will be described.

No inferential assessments will be performed on baseline demographic or other covariate data.

4.3 Study Drug Administration

The duration of treatment period (weeks) as well as the duration of the observation period (years) will be summarized.

Duration of observation period (years)

= Date of last visit (end) – date of baseline (day 0)

365

No inferential assessments will be performed on study drug data.




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4.4 Analysis of Endpoint Variables

4.4.1 Analysis of Primary Endpoint Variable

The percentage change in the limitation of work productivity/ activity impairment using the WPAI between baseline and visit month 3

The absolute change in “work productivity loss (%)” and in “activity productivity loss (%)” of WPAI questionnaire between baseline and visit month 3 will be calculated using the mITT analysis set and described with summary statistics.

A paired t-test will be conducted to verify changes in these 2 scores. In case data will be assumed being non-normally distributed (refer to section 4) the Wilcoxon Signed-Rank-Test for paired data will be used.

As an exploratory analysis “work productivity loss (%)” and “activity productivity loss (%)” will be descriptively tabulated per visit.

This primary endpoint variable will also be analyzed using the PP analysis set, which yields as a sensitivity analysis of the primary analysis.

The following scores will be derived using data of the 6 questions of the WPAI questionnaire:

Absenteeism (%)

(work time missed) =

hours missed from work due to Rheumatoid Arthritis

(Q2) x 100


(Q2) +

hours actually worked (Q4)

Presenteeism (%)

(impairment at work) =

degree to which Rheumatoid Arthritis affected productivity

while at work (Q5)

= [ (number on a scale from 1–10)/10 ] x 100

Work productivity loss (%)

(overall work impairment) =

[ absenteeism/100 +

(% of time worked/100 x presenteeism/100) ] x 100

with % of time worked =

hours actually worked (Q4) x 100


(Q2)+

hours actually worked (Q4)

Activity productivity loss (%)

(activity impairment)

= degree to which Rheumatoid Arthritis affected productivity

while doing regular daily activities (Q6)

= [ (number on a scale from 1–10)/10 ] x 100




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WPAI outcomes are expressed as impairment percentages, with higher numbers indicating greater impairment and less productivity, i.e., worse outcomes.

WPAI outcomes will be evaluated and analyzed for employed patients only, who are employed during the study periods of interest, i.e. as documented at visits baseline and 3 month. Exception: Question Q6 and the activity productivity loss (which is based on Q6 only) will be evaluated and analyzed for all patients irrespective of their employment status.

The following coding rules will be applied:

Employment status: If “currently employed” (Q1) = “Yes”, or Q1 = NO or missing and “hours missed” (Q2 and Q3) or “hours worked” (Q4) > 0, then “employed” = “Yes”. If Q1 = missing and “hours missed” and Q4 = 0, then “employed” = “No”.

Hours missed: If “hours worked” (Q4) = 0, then productivity while at work is not applicable (NA). If the there is a response of NA, code as zero.

Missing or unreadable response Responses from other assessments should not be used to eliminate missing data. For example, if a subject indicates he works 40 hours at one assessment, but leaves that question blank on a subsequent assessment, the blank response is coded missing.

A WPAI score cannot be calculated if there is a missing response to the corresponding item. I.e., an analysis of absenteeism would include only those subjects with responses to hours missed and to hours worked; an analysis of presenteeism would include only those subjects with a response to productivity while working. For the analysis of overall work productivity, scores can only be calculated for subjects with responses to hours missed, hours worked and productivity while working.

4.4.2 Analysis of Co-Primary Endpoint Variable

The absolute change in SF-12 between baseline and visit month 3

The absolute change in SF-12 domains and summary measures between baseline and visit month 3 will be calculated using the mITT analysis set and described with summary statistics.

A paired t-test will be conducted to verify changes in SF-12 domains and summary measures. Domain scores and summary measured are assumed being normally distributed. However, the assumption of normality will be checked before applying the test. In case of non-normality the Wilcoxon Signed-Rank-Tests for paired data will be used.

As an exploratory analysis the SF-12 domains and summary measures will be descriptively tabulated by visit.

The SF-12 is a multipurpose, 12-item survey that measures eight domains of health: physical functioning, role limitations due to physical health, bodily pain, general health perceptions, vitality, social functioning, role limitations due to emotional problems, and mental health. It yields scale scores for each of these eight health domains, and two summary measures of physical and mental health: the Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS).




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The SF-12 domains will be calculated in accordance to the SF-12v2 Health Survey manual (Maruish, 2012, Third edition). The following general rules will be applied (for details refer to the manual):

Missing item responses will be replaced only for 3 item score “role limitations due to emotional problems” by the mean of the remaining items for a specific scale, if at least 50% of the items (i.e. 2) are answered (half-scale rule)

Multiple item responses will be set to missing, if two responses are given which are not adjacent or if more than two responses are given. If a respondent marks two responses that are adjacent to each other, one response is randomly selected and entered to the eCRF.

The item responses will be recoded in accordance to the user manual

Domain scores will be calculated and transformed to a 0-100 scale in accordance to the user manual

Further transformations of the 0-100 scale scores to z-scores and to norm-based scores will be done in accordance to the user manual

Physical and mental component scores will be calculated

The co-primary endpoint analysis will also be conducted using the PP analysis set, which yields as a sensitivity analysis of the primary analysis.




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4.4.3 Analysis of Secondary Endpoint Variables

All secondary endpoint parameters will be analyzed for the mITT analysis set, unlike other specified.

The absolute change in RAID between baseline and visit month 3

The absolute change in RAID sum between baseline and visit month 3 will be calculated using the mITT analysis set and described with summary statistics.

A paired t-test will be conducted to verify changes in the RAID sum. In case data will be assumed being non-normally distributed (refer to section 4) the Wilcoxon Signed-Rank-Test for paired data will be used.

As an exploratory analysis the RAID sum will be descriptively tabulated per visit.

The RAID has been developed as a EULAR/OMERACT initiative (Gossec et al, 2009) and has been validated very recently in RA with a recommendation to assess its usefulness in clinical practice. RAID consists of 7 numerical rating scales questions (scores 0 to 10) which assess coping, physical and emotional wellbeing, quality of sleep, pain, fatigue, and functional disability which add to the RAID weighted sum. The components of the RAI and weighting factors are the following:

Variable No. Variable description Factor

1 Pain: Degree of pain due to Rheumatoid Arthritis within the last week (graded from 0 (no pain) to 10 (extreme pain)).

21%

2 Functional disability: Degree of difficulties on daily bodily activities due to Rheumatoid Arthritis within the last week (graded from 0 (no difficulties) to 10 (extreme difficulties)).

16%

3 Fatigue: Degree of fatigue due to Rheumatoid Arthritis within the last week (graded from 0 (no fatigue) to 10 (extreme fatigue)).

15%

4 Quality of sleep: Degree of difficulties on sleep (specifically without interruptions) due to Rheumatoid Arthritis within the last week (graded from 0 (no difficulties) to 10 (extreme difficulties)).

12%

5 Physical wellbeing: Degree of physical wellbeing within the last week, when assessing Rheumatoid Arthritis generally (graded from 0 (very good) to 10 (very bad)).

12%

6 Emotional wellbeing: Degree of emotional wellbeing within the last week, when assessing Rheumatoid Arthritis generally (graded from 0 (very good) to 10 (very bad)).

12%

7 Coping: Degree of difficulties on coping due to Rheumatoid Arthritis within the last week (graded from 0 (no difficulties) to 10 (extreme difficulties)).

12%

Thus, the range of the final RAID value is 0–10 where higher figures indicate worse status. If one of the seven NRS values composing the RAID is missing, the imputation is as follows:

Calculate the mean value of the six other (non-missing) NRS

Impute this value for the missing NRS




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Then, calculate the RAID as explained above

If two or more of the NRS are missing, the RAID is considered as missing value (no imputation).

At the baseline visit the investigator will ask the patient to retrospectively complete the RAID questionnaire for the 7 days preceding the baseline visit.

Both the RAID weighted sum as well as the single scores will be analyzed.

The absolute change in disease-related hospitalizations per year

The absolute change in disease-related hospitalizations (eCRF: hospitalization with reason “disease-related”) per year between the computed previous number of hospitalizations per patient and year before baseline and the number of hospitalizations per patient of the observation period will be calculated using the mITT analysis set and described with summary statistics.

This variable will be analyzed using two different analysis models, a “descriptive model” and a “statistic analytical model”:

Descriptive model The number of hospitalizations as documented for during 12 month prior to baseline visit until baseline visit is used as reference. No corrections or extrapolation of number of hospitalizations will be done for this period.

The number of hospitalizations during first year of observation period is counted from day baseline visit + 1 until visit month 12. No corrections of number of hospitalizations will be made in case visit month 12 was not done exactly 365 days after baseline visit.

For patients who early discontinued the study the number of hospitalizations per year will be extrapolated as follows:

Number of hospitalizations = Number of hospitalizations x 365 (days)

Observation period (days)

The rounded number (to first decimal) will be used for statistical analyses.

The difference between the year before baseline and the number of hospitalizations within the observation period will be calculated.

The number of hospitalizations during the year before baseline, during the observation period, and the difference between the number of hospitalizations year before baseline and within the observation period will be tabulated using summary statistics.

A paired t-test will be conducted to verify changes in the number hospitalizations between the year before baseline and the observation period. In case data will be assumed being non-normally distributed (refer to section 4) the Wilcoxon Signed-Rank-Test for paired data will be used.




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Statistic analytical model The number of hospitalizations will be analyzed using a GEE model (Johnston, G. and Stokes, M.) applying for repeated measurements per patient and accounting for two observation periods (prior baseline and observation period) and the length of observation period. SAS procedure PROC GENMOD will be used with prior baseline period as reference period, the random component of the GEE assumed having a poisson distribution, using offset option to apply for the true length of observation period (month), and assuming the correlation matrix for repeated observations within an patient being “exchangeable”.

i.e., the following SAS code will be used for regression analysis:

PROC GENMOD CLASS patient CLASS obs_period (ref="pre" param=ref) MODEL num_hosp = obs_period / dist=poisson offset=ltime type 3 wald; REPEATED subject = id /corrw type=exch with ref = indicator for observation period: prior baseline obs. period ltime = log(duration of observation period in month) The estimated number of hospitalization per observation period will be calculated using GEE results as follows: num_hosp (obs_period) = exp(estim.(intercept) + estim.(obs_period))× 12 Additionally model-based hospitalization rate ratios for observation period vs. baseline will be calculated as follows: rate ratios (obs_period vs baseline) = exp(estim.(obs_period)) 95% confidence limits will be derived in the same way and will be tabulated together with the estimated number of hospitalizations and the p-values from the GEE model (p-values both for the overall Wald test as well as for the individual parameters will be listed).

The percentage change in the limitation of work productivity/ activity impairment using the WPAI between baseline and visits month 6, 9, and 12

The absolute change in “work productivity loss (%)” and in “activity productivity loss (%)” of WPAI questionnaire between baseline and visits month 6, 9, and 12 will be analyzed in the same way as described for the analysis of the primary endpoint variable “worker productivity or activity”. A sensitivity analysis using the PP analysis set will not be conducted.

In addition to those analyses a repeated measurement analysis on WPAI data will be conducted (using SAS procedure PROC MIXED with an unstructured covariance structure) to identify any changes of WPAI outcomes during “time” (visits). Absolute WPAI values will be analyzed modeling patient as random factor, visit as “time” factor, and with additional baseline covariates WPAI baseline value, gender, Biological naive patient (yes/no), and age category (18 to <30, 30 to <45, 45 to <65, ≥65 years) . The assumption of proximal normality will be checked by creating appropriate histograms of the residuals before applying the mixed model analysis.




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Also a graphical presentation of absolute change in “work productivity loss” and “activity productivity loss” (x-axis) versus the cumulated relative number of patients (y-axis; cumulative distribution) will be presented per visit; the graphs show a monotonically increasing curve.

The percentage change in absenteeism (work time missed) and presenteeism (impairment at work) using the WPAI between baseline and visits month 3, 6, 9, and 12

The absolute change in “absenteeism (%) (work time missed)” and “presenteeism (%) (impairment at work)” of WPAI questionnaire between baseline and visits month 3, 6, 9, and 12 will be analyzed in the same way as described for the analysis of the primary endpoint variable “worker productivity or activity”. A sensitivity analysis using the PP analysis set will not be conducted.

A repeated measurement analysis and a cumulative distribution graph similar to those as described for “work productivity loss” and “activity productivity loss” will also be done.

The absolute change in SF-12 between baseline and visits month 6, 9, and 12

The absolute change in SF-12 domains and summary measures between baseline and visits month 6, 9, and 12 will be analyzed in the same way as described for the analysis of the co-primary endpoint variable “change in SF-12”.

A repeated measurement analysis and a graphical presentation as described for the secondary endpoint variable “change in WPAI” will also be conducted for change in SF-12.

4.4.4 Analysis of Exploratory Endpoint Variables

All exploratory endpoint parameters will be analyzed for the mITT analysis set, unlike other specified.

The absolute change in RAID between baseline and visits month 6, 9, and 12

The absolute change in RAID sum and single scores between baseline and visits month 6, 9, and 12 will be analyzed in the same way as described for the analysis of the secondary endpoint variable “change in RAID”.


The change in disease-related HCRU between 3 month before baseline and observation period

Disease-related health care resource utilization will be descriptively tabulated for the following items:

reimbursable physician visits eCRF: “other physician visit” and “reimbursable” = “yes”

reimbursable non-physician visits eCRF: “alternative service”, “rehabilitation or cure”, “outpatient visit”, “incapacity to work”, “level of care” and “reimbursable” = “yes”




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non-reimbursable non-physician visits eCRF: “alternative service”, “rehabilitation or cure”, “outpatient visit”, “incapacity to work”, “level of care” and “reimbursable” = “no”

rehabilitation eCRF: “rehabilitation or cure”

As an optional analysis concomitant medications will be reviewed which have been taken relating to HCRUs.

The overall number of HCRUs within the whole observation period will be summarized per patient over all visits. To compare the number of HCRUs during the observation period with the 3 month period prior to baseline visit the overall number of HCRUs within the whole observation period will therefore be divided by 4. For patients who dropped out early the denominator will be adapted accordingly. The numbers of HCRUs during the 3 month period prior to baseline and during the observation period will be descriptively tabulated using summary statistics for the mITT analysis set.

Further on the number of disease-related HCRU will tabulated by 3 month observation periods, i.e. for periods 3 month before baseline (baseline visit), baseline to month 3 (visit month 3), month 4 to 6 (visit month 6), month 7 to 9 (visit month 9), and month 10 to 12 (visit month 12). The start date of any HCRU will be allocated to the respective visit period. The numbers of HCRUs with date 90 days prior to the date of the respective visit will be used, regardless of the exact duration between the visits and the start date of the HCRU.

Additionally the type of physician visits will be tabulated overall and by visit (3 month periods).

No statistical testing will be done for HCRU variables.

The change in number of sick leave (days)

The absolute change in the number of sick leaves (days) based on the data as documented by the HCRU between baseline and a 3 month post baseline period will be calculated using the mITT analysis set and described with summary statistics.

The overall number of sick leaves (days) within the whole observation period will be summarized per patient over all visits. To compare the number of sick leaves during the observation period with the 3 month period prior to baseline visit the overall number of sick leaves within the whole observation period will therefore be divided by 4. For patients who dropped out early the denominator will be adapted accordingly. The numbers of sick leaves of the 3 month period prior to baseline and during the observation period, as well as their differences, will be descriptively tabulated using summary statistics.

No statistical testing will be done for the number of sick leaves.

The association between patient reported outcomes using WPAI, SF-12, RAID, and HCRU versus DAS28 (optional analysis)

The results of HCRU, PRO and DAS28 variables will be reviewed after final analysis and may be used to additionally investigate the association to WPAI, SF-12, RAID and HCRU results versus DAS28.

The association between patient reported outcomes (PRO) using WPAI (work productivity loss, activity productivity loss, absenteeism, and presenteeism), SF-12 (summary measures PCS and MCS), RAID (sum score), and HCRU (any usage) versus DAS28 (categorized to




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low/moderate/high disease activity (DAS28 ≤ 3.2, 3.2 < DAS28 ≤ 5.1, DAS28 > 5.1) may be evaluated using stratified summary statistics and logistic regression analyses, for each visit separately. If those analyses will be conducted, the PRO variables will be analyzed separately. Within logistic regression analyses (if applicable) the baseline value may be added as covariate together with baseline characteristics as of gender, Biological naive patient (yes/no), and age category (18 to <30, 30 to <45, 45 to <65, ≥65 years).

The association between SF-12, RAID, and WPAI results versus HCRU (optional analysis)

The results of SF-12 (summary measures PCS and MCS), RAID (sum score), WPAI, and HCRU variables will be reviewed after final analysis and may be used to additionally investigate the association between those variables.

The association between clinical outcome parameters using WPAI (work productivity loss, activity productivity loss, absenteeism, and presenteeism) versus HCRU (any usage) may be evaluated using stratified summary statistics and logistic regression analyses, for each visit separately.

The WPAI variables will be analyzed separately. If those analyses will be conducted, within logistic regression analyses (if applicable) the baseline value may be added as covariate together with baseline characteristics as of gender, Biological naive patient (yes/no), and age category (18 to <30, 30 to <45, 45 to <65, ≥65 years).




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4.5 Other Relevant Variables

All other relevant parameters will be analyzed for the mITT analysis set, unlike other specified.

Non-disease or therapy-related hospitalizations

Non-disease or therapy-related hospitalizations (eCRF: hospitalization with reason “therapy-related”) will be analyzed in the same way as the secondary endpoint variable “number of disease-related hospitalizations”. A sensitivity analysis using the PP analysis set will not be conducted.

The change in the cumulative sum of durations of hospitalizations (days) between the historical (previous) sum per patient and the year of observation period

The absolute change in the cumulative sum of duration of hospitalizations (days), irrespective of the reason of hospitalization per year between the historical (previous) cumulative sum of hospitalizations (days) per patient and year and the cumulative sum of duration of hospitalizations per patient per year of observation period will be calculated using the mITT analysis set and described with summary statistics.

This variable will be analyzed using two different analysis models, a “descriptive model” and a “statistic analytical model”:

Descriptive model The cumulative sum of duration of hospitalizations as documented during 12 month prior to baseline visit until baseline visit is used as reference. No corrections or extrapolation of cumulative sum of duration of hospitalizations will be done for this period.

The cumulative sum of duration of hospitalizations during the year of observation period is counted from day baseline visit + 1 until visit month 12. No corrections of number of hospitalizations will be made in case visit month 12 was not done exactly 365 days after baseline visit.

For patients who early discontinued the study the cumulative sum of duration of hospitalizations per year will be extrapolated as follows:

Duration of hospitalizations = Duration of hospitalizations x 365 (days)

Observation period (days)

The rounded number (to first decimal) will be used for statistical analyses.

Single missing information hospitalization during the study will not be imputed.

The difference between the duration of hospitalizations within the year before baseline and within the year of observation will be calculated.

The duration of hospitalizations during the year before baseline, during the year of observation period, and the difference between the duration of hospitalizations year before baseline and within the year of observation will be tabulated using summary statistics.




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A paired t-test will be conducted to verify changes in the cumulative sum of duration of hospitalizations between the year before baseline and the year of observation. In case data will be assumed being non-normally distributed (refer to section 4) the Wilcoxon Signed-Rank-Test for paired data will be used.

Statistic analytical model The cumulative sum of duration of hospitalizations will be analyzed using a GEE model (Johnston, G. and Stokes, M.) applying for repeated measurements per patient and accounting for two observation periods (prior baseline and observation period) and the length of observation period. SAS procedure PROC GENMOD will be used with prior baseline period as reference period, the random component of the GEE assumed having a poisson distribution, using offset option to apply for the true length of observation period (month), and assuming the correlation matrix for repeated observations within an patient being “exchangeable”.

I.e., the following SAS code will be used for regression analysis:

PROC GENMOD CLASS patient CLASS obs_period (ref="pre" param=ref) MODEL num_hosp = obs_period / dist=poisson offset=ltime type 3 wald; REPEATED subject = id /corrw type=exch with ref = indicator for observation period: prior baseline or obs. period ltime = log(duration of observation period in month) The estimated cumulative sum of duration of hospitalization per observation period will be calculated using GEE results as follows: dur_hosp (obs_period) = exp(estim.(intercept) + estim.(obs_period))× 12 Additionally model-based sum of duration of hospitalization rate ratios for observation period vs. baseline will be calculated as follows: rate ratios (obs_period vs baseline) = exp(estim.(obs_period)) 95% confidence limits will be derived in the same way and will be tabulated together with the estimated cumulative sum of duration of hospitalizations and the p-values from the GEE model (p-values both for the overall Wald test as well as for the individual parameters will be listed).

The absolute change in DAS28 score between baseline and visits month 3, 6, 9, and 12

The absolute change in DAS28 score between baseline and visits month 3, 6, 9, and 12 will be calculated using the mITT analysis set and described with summary statistics.

A paired t-test will be conducted to verify changes in DAS28 score. The score is assumed being normally distributed. However, the assumption of normality will be checked before applying the test. In case of non-normality the Wilcoxon Signed-Rank-Tests for paired data will be used.

As an exploratory analysis the DAS28 score will be descriptively tabulated by visit.




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The DAS28 is widely used as an indicator of RA disease activity and response to treatment, including a total of 28 joints (refer to Wikipedia.org). When looking at these joints, both the number of joints with tenderness upon touching (TEN28) and swelling (SW28) are counted. In addition, the erythrocyte sedimentation rate (ESR) is measured. Also, the patient makes a subjective assessment (SA) of disease activity during the preceding 7 days on a scale between 0 and 100, where 0 is "no activity" and 100 is "highest activity possible". With these parameters, DAS28 is calculated as:

𝐷𝐴𝑆28 = 0.56 × √𝑇𝐸𝑁28 + 0.28 × √𝑆𝑊28 + 0.7 × ln(𝐸𝑆𝑅) + 0.014 × 𝑆𝐴

If one of the items (CRF questions) tenderness, swelling, ESR, subjective assessment of disease activity is missing, the DAS28 score is considered as missing value (no imputation).

The number of patients who were unemployed at baseline but achieved employed status again

The number of patients who were unemployed at baseline but achieved employed status again, at any time during study duration, will be calculated using WPAI outcome “currently employed” (Q1).

The following coding rules will be applied:

Employment status: If “currently employed” (Q1) = “Yes”, or Q1 = NO or missing and “hours missed” (Q2 and Q3) or “hours worked” (Q4) > 0, then “employed” = “Yes”. If Q1 = missing and “hours missed” and Q4 = 0, then “employed” = “No”.



http://en.wikipedia.org/wiki/Erythrocyte_sedimentation_rate

http://en.wikipedia.org/wiki/Erythrocyte_sedimentation_rate


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4.6 Further Variables of Interest

All further parameters of interest will be analyzed for the mITT analysis set, unlike other specified.

WPAI outcomes

WPAI outcomes will be descriptively analyzed using summary or frequency statistics. For question 1 “employment status” the McNemar test will be used to test on differences between baseline and post-baseline employment status.

4.7 Safety Analysis

Adverse events (AEs)

Adverse events will be coded by using the MedDRA version current at study start (FPFV), 15.1.

Adverse events will be tabulated by system organ class (SOC) and preferred term (PT) (MedDRA). The number of entries, as well as the number and rate of affected patients will be reported.

Deaths, serious adverse events and AEs with a causal relationship to the study medication, and AEs by intensity are presented separately.

4.8 Analysis of Other Variables

All parameters as described within this section will be analyzed for the mITT analysis set, unlike other specified.

Proportion of patients employed

The proportion of patients employed will be tabulated by visit using a shift table (Baseline versus post baseline visits). In addition the proportion of patients who were unemployed at baseline but with employed status at any post-baseline visit will be tabulated.

4.9 Missing Values

No missing value imputation methods will be applied.

In case more than 20% of the observations of a parameter as described in sections 2.1 to 2.5 are missing, an additional sensitivity analysis of this specific endpoint using an appropriate imputation method will be conducted. The identification of those parameters (inclusive the specification of affected visits, if any), as well as the type of statistical analyses (descriptive and testing procedures, type of tables, analysis set to be used, etc.) and the selection of appropriate imputation methods will be agreed on with the Sponsor and will be documented prior to the execution of such sensitivity analyses.

4.10 Data Base Closure

A data base closure will be performed prior to the analysis. All parameters will be checked, as specified in the data validation plan, and all queries resolved before data base closure and analysis.

No formal data review meeting prior to data base closure will be conducted. Protocol deviations, if any, will not specifically be identified and documented.




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The affiliation of patients to the mITT and PP analysis sets will be done prior to the data base locks for the interim and final analyses, based on the definitions as described in sections 3.1 and 3.2.

4.11 Miscellaneous

For qualitative variables the frequencies (absolute and relative) are calculated. If no further remark is given in the description of the tables following format will be used for all tables with qualitative variables:

Y-variable(s) Category 1 Category 2 Total X-variable(s) N % N % N % category 1 n x.x n x.x n x.x category 2 n x.x n x.x n x.x missing n x.x n x.x n x.x Total n 100.0 n 100.0 n 100.0

For this standard format the description of the tables in Appendix A determines only the X- and Y-variables. If another format of table is described in the details to the tables, the real design will be determined by the technical possibilities within SAS and may not look identical to the provided example. However, all information as displayed will be included.

Quantitative parameters will be described by declaring the mean value, standard deviation, minimum, median, and maximum. In the description of the tables this will be denoted by „basic statistics“.

The listings are always sorted by center and patient. If a different sorting order should be used for some listings this will be remarked separately. The variables for the special listings are explicitly given in the description of listings. All listings will be presented for the mITT analysis set, if not stated differently, and an indicator variable for the PP analysis sets will be added.

Enrolled but not treated patients (e.g. withdrawal before treatment) will be considered in tables and listings describing disposition of patients, analysis sets and discontinuation as well as listings for patient demographics, time schedules and comments.

The following title will be used for all generated tables, listings, and graphs:

MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page # of

<Table/Listing/Graph nnn: Description of contents>

<Subtitle for description of contents – if applicable>

<Analysis set>

The numbering NNN of the tables/listings/graphs will be stated in the detailed description (Appendix A).




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Following footnote will be used for all generated tables, listings, and graphs:

FGK GmbH, <Actual date> <Author of program> <Name of program>

FGK standard page settings will be applied for the generation of tables, listings, and graphs.

The statistical evaluation will be performed using SAS version 9.1 or higher.

5 Changes from protocol

In the following any changes on statistical aspects as described in the protocol are given:

The percentage changes of SF-12, and RAID are mentioned within the protocol to be analyzed. However, the absolute changes were regarded being clinically more meaningful and are therefore used for the analysis of changes for SF 12and RAID.

The subgroup variable region is using outcomes as of east, south, west and north rather than north-west, north-east, south-west, south-east.

6 Literature

1. Johnston, G. and Stokes, M., “Repeated Measures Analysis with Discrete Data Using the SAS System”, SAS Institute Inc., Cary, NC

2. Gossec L, Dougados M, Rincheval N, et al. Elaboration of the preliminary Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID) score: a EULAR initiative. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1680 - 5.



Statistical Analysis Plan Final Analysis Appendix A

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BA001a-1.4-0313 18 December 2013 SAP Appendix A (version 1.0)

Statistical Analysis Plan Appendix A

List of generated summary tables, listings, and graphs

Version 1.0

General note: On November 28, 2013, MSD decided and communicated to terminate the study MK2155-202 as of December 31, 2013, based on a very low enrollment rate. MSD asked the investigators to document patient information to the eCRF till that date with a final and concluding data cleaning until January 31, 2014. However the data base will be locked on January 31, 2014, irrespective on any open data items, i.e. the statistical analysis may be conducted on a partial unclean data base.

With respect to the statistical analyses it was decided to focus on safety parameters, but to skip any efficacy analyses. As a consequence, the appendix of the SAP describes fewer analyses than stated within the protocol and the SAP.

General notes on TLGs:

• If no Y-variable is stated within the table specification as below the column will be entitled with “Infliximab”

• Different types of missing values as documented within the eCRF (not done, unknown, etc.) will be summarized as “missing” within tables and graphs, unless the type of missing is explicitly stated as an outcome within the eCRF (e.g. for contraception the outcomes as of yes, no, and N/A are pre-defined options within the eCRF, therefore those 3 outcomes will be used for tabulation).

• If more than one table, listing or graph needs to be generated as described for one specific table number, the table numbering will be kept for both outputs and no further “sub-numbering” will be applied.

• Optional analyses as described in the SAP are not yet considered within the Appendix.

• The footnotes may be adapted and exchanged when creating the final TLGs. • For patient listings a substring of the complete patient number is displayed, using a

two digit centre code and a 3 digit patient identifier, e.g. “02-005”. In listing 1.1.1 the complete centre information and the full patient identification will be listed as well.

• Values as documented on unscheduled visits will be listed but not used for generation of tables and graphs.




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1 Disposition of subjects

1.1 Disposition of subjects / analysis sets

• Table 1.1.1: Patients per analysis set Screened patients X-variable: Modified intention-to-treat (mITT) (yes/no) Footnote 1: The modified intention-to-treat (mITT) consists of all enrolled patients who have received at least one dose of study medication, i.e. any dose of Infliximab. If the application of Infliximab is not certain, the patients are included in the mITT analysis set. Note: A per-protocol (PP) analysis set will not be defined.

• Table 1.1.2: Patients per visit Screened patients X-variable: Month 0, Month3, Month 6, Month 9, Month 12 Footnote 1: Visits ticked being ‘not done’ within the CRF are not considered within the number and percentage of patients tabulated per visit.

• Table 1.1.3: Inclusion and exclusion criteria Screened patients X-variable: All inclusion criteria are met and none of the exclusion criteria are met (yes/no), All inclusion criteria are met (derived variables from ICs; yes/no), None of the exclusion criteria are met (derived variables from ECs; yes/no)

• Listing 1.1.1: Disposition of patients and analysis sets Screened patients Stratified by mITT Variables: Center (nn (xxxxx)), Patient number (long), Patient number (short), Date of baseline visit (Month 0), ICF signed, Date ICF signed, Biological naive (yes/no), All IC and none of the EC met (yes/no), All IC met (derived) (yes/no), Violated IC^, None of the EC met (derived) (yes/no), Violated EC^, All IC and none of the EC met (derived) (yes/no) Note: The center number together with the name of the center, the complete patient number (e.g. MK2155196-02-001), and the short patient number (e.g. 02-001) will be displayed within this listing. For all other listings the short patient number will be displayed only. Footnote 1: ^ Numbers (CRF) of violated IC or EC. Footnote 2: The modified intention-to-treat (mITT) consists of all enrolled patients who have received at least one dose of study medication, i.e. any dose of Infliximab. If the application of Infliximab is not certain, the patients are included in the mITT analysis set. Note: A per-protocol (PP) analysis set will not be defined.

1.2 Discontinuation

• Table 1.2.1: Status at end of study Modified intention-to-treat analysis set X-variable: Was the therapy discontinued prematurely? (yes/no) / Reason for discontinuation (for premat. disc. = ‘yes’: patient’s decision/ investigator’s decision/ lost to follow-up/ death/ other study/ other) Note: If patients should not have been filled in the eCRF END and no reason for discontinuation is given, the reason will be set to other (study termination) for this table. An appropriate footnote will be added.




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• Listing 1.2.1: Study termination Modified intention-to-treat analysis set Variables: Patient, Date of last visit, Study early discontinued (yes/no), Reason for early discontinuation, … (all other variables as of CRF page ‘end of study’) Note: If patients should not have been filled in the eCRF END and no reason for discontinuation is given, the reason is set to other (study termination) for the corresponding table 1.2.1, but is not kept missing within this listing. An appropriate footnote will be added.

2 Demographic data and other covariates

• Table 2.1: Patient demographics at baseline Modified intention-to-treat analysis set X-variable: Sex (male/ female), Marital status (unmarried/ married/ divorced/ widowed), Occupational status (full-time employed/ …/ age-related pension), Biological naive (yes/ no)

• Table 2.2: Patient age Modified intention-to-treat analysis set Basic statistics for age (years) Footnote 1: Age is derived from date of month 0 visit – date of birth.

• Listing 2.1: Patient demographics Screened patients Variables: Patient, Visit, Date, Date of birth, Age (years)*, Sex, Marital status, Employment status^ (CRF entry and yes/no), Hours worked, if part-time, Date since unemployed, Date since age-related pension Note: Treatment groups will be displayed as “by-variable” within a subtitle. Footnote 1: * Age is derived from date of baseline visit – date of birth. Footnote 3: ^ Employment status = yes: “full-time employed”, “part-time employed – due to disease”, “part-time employed – due to other reasons than disease”, “partially incapacitated”. Footnote 4: Employment status = no: “unemployed – due to disease”, “unemployed – due to other reasons than disease”, “female/male homemaker”, “student/ trainee”, “fully incapacitated”, “age-related pension”.

• Listing 2.2: Previous and concomitant medication Modified intention-to-treat analysis set Variables: Patient, Date of baseline visit (Month 0), Date of first infliximab dosing, Med. no., Medication (brandname), WHO DD code, WHO DD preferred term, ATC code, Anatomic group (ATC level 1), ATC level 4, … (all other variables as of CRF page ‘concomitant medication) Footnote 1: Only patients with any documented previous or concomitant medication are listed. Note: Due to study stop not all medication may be coded.

• Listing 2.3: Infliximab infusions Modified intention-to-treat analysis set Variables: Patient, Date of baseline visit (Month 0), First date of infusion, Last date of Infusion, Infusion No., … (all variables as of CRF page ‘Infusion’)




4/4 MK2155-202


3 Efficacy General note: Due to study stop no efficacy TLGs will be created.

4 Safety

4.1 Adverse events

• Table 4.1.1: Number of patients with adverse events and number of adverse events Modified intention-to-treat analysis set X-variable: Center Y-variable: Number of patients in SAF (N), Number of AEs (N#), Number of patients with AE (N), Patients with AE (%)

• Table 4.1.2: Adverse events by system organ class Modified intention-to-treat analysis set X-variable: System organ class (MedDRA / Preferred term (MedDRA) Y-variable: Number of AEs (N#), Number of patients with AE (N), Patients with AE (%)

• Table 4.1.3: Serious adverse events Modified intention-to-treat analysis set X-variable: System organ class (MedDRA) / Preferred term (MedDRA) Y-variable: Number of AEs (N#), Number of patients with AE (N), Patients with AE (%)

• Listing 4.1.1: All patients with adverse events Modified intention-to-treat analysis set Variables: Patient, Description, Preferred term, System organ class, … (all other variables as of CRF page ‘AEs’)

• Listing 4.1.2: All patients with serious adverse events Modified intention-to-treat analysis set Variables: Patient, Description, Preferred term, System organ class, … (all other variables as of CRF page ‘AEs’)

General note: Due to study stop no further safety TLGs will be created.

5 Other Variables General note: Due to study stop no TLGs for ‘other variables’ will be created.

6 Unscheduled visits General note: Due to study stop no TLGs for unscheduled visits will be created.

7 Comments General note: Due to study stop no TLGs for comments will be created.



12.1.6 List of Investigators and other important Personnel

Table of contents

List of Investigators................................................................................................................... 162

List of other important Personnel ............................................................................................. 167

.

.



List of Investigators and other important Personnel (page 1 of 6)

List of Investigators and other important Personnel

List of Investigators

Note: Centers and Investigators in parenthesis were initiated but did not enroll subjects.

Center Investigators

Affiliation

Coordinating Investigators 01 Markus Peceny, MD

(until 31-May-2013) MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar

01 Verena Rickert, MD (since 01-Jun-2013)

MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar

Principal Investigators (03) (Chrisitne Baumann, MD) (Praxis Baumann

Gartenstr. 1 08523 Plauen)

04 Sylvia Berger, MD Praxis Berger Kurze Straße 7 04683 Naunhof bei Grimma

(05) (Hans Joachim Bergerhausen, MD)

(Klinikum Duisburg Wedau-Kliniken Rheumatologie Zu den Rehwiesen 47055 Duisburg)

(07) (Anne Bruns, MD) (Charité Campus Mitte/Innere Med. Charitéplatz 1 10117 Berlin)

(08) (Rainer Dockhorn, MD) (Praxis Dockhorn Neue Str. 3a 26826 Weener)

(09) (Michael Fiene, MD) (Zentrum für Innere Medizin EMA-Universität Greifswald Friedrich-Loeffler-Straße 23a 17475 Greifswald)

10 Henry Fricke-Wagner, MD Praxis Fricke-Wagner Äußeren Schneeberger Straße 25

08056 Zwickau

11 Petra Fuchs, MD Praxis Dres. Mogk / Fuchs Konrad –Adenauer-Allee 1 86150 Augsburg

(12) (Prof. Angela Gause, MD) (Praxis Dres. Euler / Gause Sülldorfer Kirchenweg 2a 22587 Hamburg)





Affiliation

15 Prof. Herbert Kellner, MD Facharzt für Innere Medizin, Rheumathologie und Gastroenterologie Romanstr. 9 80639 München

16 Prof. Peter M. Kern, MD Klinikum Fulda gAG Abt. Rheumatologie Pacelliallee 4 36043 Fulda

(17) (Karl-Heinz Göttl, MD) (Internistische Gemeinschaftspraxis Spialhofstr. 94 94032 Passau)

(18) (Tilo Klopsch, MD) (Rheuma-Praxis Stargarder Straße 39 17033 Neubrandenburg)

(19) (Helge Körber, MD) (Praxis Körber Schulstr. 46-50 25335 Elmshorn)

(21) (Thomas Marycz, MD) (Praxis Dr. Marycz Emailfabrikstraße 12 92224 Amberg)

22 Anke Liebhaber, MD Praxis Dres. Babinsky / Liebhaber Pestalozzistr. 2a 06128 Halle (Saale)

(24) (Regina Max, MD) (Universitätsklinikum Heidelberg Ambulanz Rheumatologie Im neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg)

25 Martin Bohl-Bühler, MD Rheumahaus Potsdam GbR Friedrich-Ebert-Straße 35 14467 Potsdam

(26) (Adelheid Melzer, MD) (Praxis Melzer Kampstr. 32 38723 Seesen)

(27) (Frank Mielke, MD) (Praxis Dr. med. Mielke Mittweidaer Str. 11/15 12627 Berlin)

(28) (Frank Moosig, MD) (Klinikum Bad Bramstedt Oskar-Alexander-Str. 26 24576 Bad Bramstedt)

(30) (Prof. Gunther Neeck, MD) (Rheuma-Praxis Goethestr. 40 18209 Bad Doberan)





Affiliation

(31) (Manfred Piegsa, MD) (Internistisches Praxiszentrum am Krankenhaus Balserische Stiftung Friedrichstraße 21 35392 Gießen)

32 Sven Remstedt, MD Praxis Remstedt Elsenstr. 111 12435 Berlin

33 Constanze Richter, MD Praxis Dres. Kötter / Richter Seelbergstraße 11 70372 Stuttgart

(34) (Karin Rockwitz, MD) (Praxis Rockwitz Kösliner Str. 10b 38642 Goslar)

(36) (Alexander Scheibert, MD) (MVZ Treuenbrietzen GmbH Johanniterstraße 1 14929 Treuenbrietzen)

38 Wolfgang Spieler, MD Praxis Spieler Breite 14 39261 Terbst

(41) (Anna-Elisabeth Thiele, MD) (Praxis Thiele Breisgauer Straße 1a 14129 Berlin)

(42) (Astrid Thiele, MD) (Krankenhaus St. Josef Zentrum für Orthopädie und Rheumatologie Bergstraße 6-12 42105 Wuppertal)

(43) (Prof. Wolfgang Thies, MD) (Praxis Thies Seestraße 43 82211 Herrsching am Ammersee)

45 Peter von Wussow, MD Praxis von Wussow Rosebeckstr. 15 30449 Hannover

46 Paul Flaxenberg, MD Praxis Dres. Flaxenberg / Währisch Wilhelm-Nieswandt-Allee 123 45326 Essen

47 Silke Zinke, MD Praxis Dr. med. Zinke Hauptstr. 9 13055 Berlin

(48) (Prof. Marina Backhaus, MD) (Campus Charité Mitte Charitéplatz 1 10117 Berlin)





Affiliation

(50) (Kirsten Karberg, MD) (Praxis Dres. Brandt-Jürgens / Karberg Bundesallee 104-105 12161 Berlin)

51 Sebastian Albert, MD Praxis Dr. Albert Hauptstr. 43 77562 Offenburg

(54) (Christian Herzberg, MD) (Praxis Dr. Herzberg Elsenstr. 1 12435 Berlin)

(55) (Wolfgang Och, MD) (Rheumatologische Praxis Wittelsbacher Ring 49 95445 Bayreuth)

(56) (Bettina Pech, MD) (Medizinische Einrichtungs GmbH Robert-Koch-Straße 17 16225 Eberswalde)

57 Matthias Richter, MD Rheuma-Praxis Südring 28a 18059 Rostock

(59) (Holger Schwenke, MD) (Praxis Dr. Schwenke Langebrücker Straße 4 01109 Dresden)

60 Matthias Schmitt-Haendle, MD Rheumatologische Praxis Wittelsbacher Ring 49 95445 Bayreuth

(102) (Peer Malte Aries, MD) (Praxis Aries/Terhalle-Aries Mörkenstr. 47 22767 Hamburg)

(139) (Harald Strothmeyer, MD) (Praxis Dres. Scheulen / Strothmeyer

Klosterstraße 35) 40211 Düsseldorf

(144) (Cay-Benedikt von der Decken, MD)

(MVZ Stolberg (GbR) Kaiserplatz 9 52222 Solberg) ____________________________________________ (MZ Städteregion Aachen Internistische Rheumatologie Mauerfeldchen 25 52146 Würselen)

(152) (Prof. Harald Burkhardt, MD) (Centrum für Innovative Diagnostik und Therapie (CIRI) Rheumatologie / Immunologie GmbH Sandhöfer Allee 6 60528 Frankfurt am Main)





Affiliation

(153) (Johannes Häntsch, MD) (Praxis Dr. Häntsch Eschollbrücker Straße 26 64295 Darmstadt)




List of other important Personnel

Function Name Affiliation

Medical Monitor

Edgar J. Fenzl, PhD, MD FGK Clinical Research GmbH Heimeranstr. 35 80339 München, Germany

Project Management Gisela Straus, PhD

FGK Clinical Research GmbH Heimeranstr. 35 80339 München, Germany

Data Management Georg Bitar FGK Clinical Research GmbH Heimeranstr. 35 80339 München, Germany

Medical Writing Annette Rempel, PhD Sambuddha Ghosh, MD

FGK Clinical Research GmbH Heimeranstr. 35 80339 München, Germany

Interactive Web Response System (IWRS) and electronic case report form

Michael Scholz Trium Analysis Online GmbH Hohenlindener Str. 1 81677 München, Germany



12.1.7 List of Sponsor Personnel

.

.



List of Sponsor Personnel (page 1 of 1)

List of Sponsor Personnel

Name Function

Craig Dalgarno Clinical Project Manager

Jürgen Eckmeyer Clinical Project Manager

Kathrin Nickl, PhD Medical Advisor Immunologie

Stefan Beeck, MD Medical Advisor Immunologie

Markus Peceny, MD Coordinating Investigator

Verena Rickert, MD Coordinating Investigator



12.1.8 Publication(s) Based on the Study

Not applicable

.

.



12.2 Patient Data Listings

12.2.1 Patients Excluded from the Efficacy Analysis

Not applicable

.

.



12.2.2 Adverse Event Line Listings

Table of contents

Listing 4.1.1: All patients with adverse events ............................................................................... 173

Listing 4.1.2: All patients with serious adverse events .................................................................. 175

.

.



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 2 Listing 4.1.1: All patients with adverse events - Part I Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Listing\L4_1_1_AE.SAS

Patient No. Description MedDRA preferred term MedDRA system organ class (SOC) Start date Stop date Continuing

04-002 1 pectangiöse Beschwerden Angina pectoris Cardiac disorders 07OCT2013 14OCT2013 .

2 Hypertensive Krise Hypertensive crisis Vascular disorders 07OCT2013 14OCT2013 .

10-001 1 Leukopenie Leukopenia Blood and lymphatic system disorders 16APR2013 13JUN2013 .

25-001 1 Erythema migrans -> Verdacht

auf eine akute Borrelieninfektion Erythema migrans Infections and infestations 07AUG2013 02SEP2013 .

32-001 1 Gürtelrose war nuchal und unter

dem rechten Unterkiefer Herpes zoster Infections and infestations 07JUN2013 16AUG2013 .

60-001 1 grippale Syndrome Influenza Infections and infestations 28SEP2013 . continuing

2 allgemeine Schwäche Asthenia General disorders and administration site conditions

28SEP2013 . continuing

3 Appetitlosigkeit Decreased appetite Metabolism and nutrition disorders 28SEP2013 . continuing

4 Degeneratives Wirbelsäulensyndrom

Intervertebral disc degeneration Musculoskeletal and connective tissue disorders

27SEP2013 . continuing

60-002 1 Rotatorenmanschettenläsion links Rotator cuff syndrome Musculoskeletal and connective tissue

disorders 04NOV2013 . continuing



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 2 of 2 Listing 4.1.1: All patients with adverse events - Part II Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Listing\L4_1_1_AE.SAS

Patient No. Description Intensity Relation with

Infliximab Action taken Treatment required Outcome SAE

04-002 1 pectangiöse Beschwerden moderate not to judge therapy suspended hospitalisation recovered yes

2 Hypertensive Krise moderate not to judge therapy suspended hospitalisation recovered yes

10-001 1 Leukopenie mild not to judge therapy continued unchanged none recovered no

25-001 1 Erythema migrans -> Verdacht

auf eine akute Borrelieninfektion mild no not applicable additional medication recovered no


dem rechten Unterkiefer moderate not to judge therapy suspended none condition improved yes

60-001 1 grippale Syndrome mild yes therapy continued unchanged none not recovered no

2 allgemeine Schwäche moderate yes therapy continued unchanged none not recovered no

3 Appetitlosigkeit moderate yes therapy continued unchanged none not recovered no

4 Degeneratives Wirbelsäulensyndrom

moderate no therapy continued unchanged additional medication condition improved yes

60-002 1 Rotatorenmanschettenläsion links severe no therapy suspended other therapy condition improved no



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 2 Listing 4.1.2: All patients with serious adverse events - Part I Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Listing\L4_1_2_SAE.SAS

Patient No. Description MedDRA preferred term MedDRA system organ class (SOC) Start date Stop date Continuing

04-002 1 pectangiöse Beschwerden Angina pectoris Cardiac disorders 07OCT2013 14OCT2013 .

2 Hypertensive Krise Hypertensive crisis Vascular disorders 07OCT2013 14OCT2013 .


dem rechten Unterkiefer Herpes zoster Infections and infestations 07JUN2013 16AUG2013 .

60-001 4 Degeneratives

Wirbelsäulensyndrom Intervertebral disc degeneration Musculoskeletal and connective tissue

disorders 27SEP2013 . continuing



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 2 of 2 Listing 4.1.2: All patients with serious adverse events - Part II Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Listing\L4_1_2_SAE.SAS

Patient No. Description Intensity Relation with

Infliximab Action taken Treatment required Outcome SAE

04-002 1 pectangiöse Beschwerden moderate not to judge therapy suspended hospitalisation recovered yes

2 Hypertensive Krise moderate not to judge therapy suspended hospitalisation recovered yes


dem rechten Unterkiefer moderate not to judge therapy suspended none condition improved yes

60-001 4 Degeneratives

Wirbelsäulensyndrom moderate no therapy continued unchanged additional medication condition improved yes



12.2.3 Adverse Events resulting in sequelae

No Adverse Event resulted in sequelae.

.

.



12.2.4 Patient Disposition, Demographics, and Concomitant Medication

Table of contents

Listing 1.1.1: Disposition of patients and analysis sets ................................................................. 179

Listing 1.2.1: Study termination ...................................................................................................... 182

Listing 2.1: Patient demographics ............................................................................................... 186

Listing 2.2: Previous and concomitant medication...................................................................... 189

Listing 2.3: Infliximab infusions ................................................................................................... 215

.

.



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 3 Listing 1.1.1: Disposition of patients and analysis sets Screened patients mITT=yes

^ Numbers (CRF) of violated IC or EC. The modified intention-to-treat (mITT) consists of all enrolled patients who have received at least one dose of study medication, i.e. any dose of Infliximab. If the application of Infliximab is not certain, the patients are included in the mITT analysis set.

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Listing\L1_1_1_disposition.SAS

Center Patient number

(long) Patient no.

(short)

Date of baseline

visit ICF

signed Date ICF signed

Biological naive

All IC and none of the

EC met All IC met Violated

IC^ None of the

EC met Violated

EC^

04: Naunhof MK2155202-04-001 04-001 22APR2013 yes 22APR2013 yes yes yes yes

MK2155202-04-002 04-002 03JUL2013 yes 03JUL2013 yes yes yes yes

MK2155202-04-003 04-003 17OCT2013 yes 17OCT2013 yes yes yes yes

MK2155202-04-004 04-004 13NOV2013 yes 13NOV2013 yes yes yes yes

10: Zwickau MK2155202-10-001 10-001 05MAR2013 yes 05MAR2013 yes yes yes yes

MK2155202-10-002 10-002 27AUG2013 yes 27AUG2013 yes yes yes yes

11: Augsburg MK2155202-11-001 11-001 06MAY2013 yes 06MAY2013 yes yes yes yes

15: München MK2155202-15-001 15-001 22APR2013 yes 22APR2013 yes yes yes yes

16: Fulda MK2155202-16-001 16-001 06AUG2013 yes 06AUG2013 yes yes yes yes

22: Halle (Saale) MK2155202-22-001 22-001 23JAN2013 yes 23JAN2013 no yes yes yes

MK2155202-22-002 22-002 19FEB2013 yes 19FEB2013 no yes yes yes

MK2155202-22-003 22-003 03DEC2013 yes 03DEC2013 no yes yes yes

25: Potsdam MK2155202-25-001 25-001 26JUN2013 yes 26JUN2013 yes yes yes yes

MK2155202-25-002 25-002 21OCT2013 yes 21OCT2013 no yes yes yes

32: Berlin MK2155202-32-001 32-001 04APR2013 yes 04APR2013 no yes yes yes

33: Stuttgart MK2155202-33-001 33-001 29OCT2013 yes 27OCT2013 yes yes yes yes

38: Zerbst MK2155202-38-001 38-001 29AUG2013 yes 29AUG2013 yes yes yes yes







(long) Patient no.

(short)

Date of baseline

visit ICF


Biological naive



IC^ None of the

EC met Violated

EC^





45: Hannover MK2155202-45-001 45-001 05AUG2013 yes 02MAY2013 yes yes yes yes

MK2155202-45-002 45-002 . yes 14MAY2013 yes yes yes yes

MK2155202-45-003 45-003 11SEP2013 yes 11SEP2013 yes yes yes yes



46: Essen MK2155202-46-001 46-001 10DEC2013 yes 10DEC2013 yes yes yes yes

MK2155202-46-002 46-002 24OCT2013 yes 24OCT2013 no yes yes yes

47: Berlin MK2155202-47-001 47-001 26SEP2013 yes 26SEP2013 yes yes yes yes

MK2155202-47-002 47-002 01NOV2013 yes 01NOV2013 no yes yes yes

MK2155202-47-003 47-003 08NOV2013 yes 08NOV2013 no yes yes yes

51: Offenburg MK2155202-51-001 51-001 15JUL2013 yes 15JUL2013 no yes yes yes

57: Rostock MK2155202-57-001 57-001 17SEP2013 yes 17SEP2013 no yes yes yes

60: Bayreuth MK2155202-60-001 60-001 05AUG2013 yes 05AUG2013 yes yes yes yes







(long) Patient no.

(short)

Date of baseline

visit ICF


Biological naive



IC^ None of the

EC met Violated

EC^

MK2155202-60-002 60-002 06AUG2013 yes 06AUG2013 yes yes yes yes




MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 4 Listing 1.2.1: Study termination Modified intention-to-treat analysis set

Following patients (33-001, 45-001, 45-002, 45-003, 45-004, 45-005) have not completed the eCRF page END. Following patients (22-001, 22-002, 22-003) have not filled in the eCRF page END correctly.

FGK GMBH, DATE: 14MAR14 AUTHOR: G. Bitar PROGRAM: Final\Prog\Listing\L1_2_1_termination.SAS

Patient number

Date of last visit

Study early discontinuation

Reason for early discontinuation

Decision of patient

Decision of patient - adverse reaction

Decision of patient -

other

Decision of

physician

Decision of

physician - adverse reaction

Decision of

physician - newly

emerged disease

Decision of physician

- other Date of death

Cause of

death

Reason for early

discontinuation - other

Treatment duration

04-001 25SEP2013 yes other . . . Sponsorentscheidung:

Studienstop

22

04-002 24OCT2013 yes other . . . Sponsorentscheidung:

Studienstop

16

04-003 17OCT2013 yes other . . . Sponsorentscheidung:

Studienstop

0

04-004 13NOV2013 yes other . . . Sponorentscheidung:

Studienstop

0

10-001 03DEC2013 yes other . . . Sponsorenentscheidung, Studienstop

39

10-002 03DEC2013 yes other . . . Sponsorentscheidung,

Studienstop

14

11-001 27JAN2014 yes investigator’s decision

. no efficacy . 30

15-001 07OCT2013 yes other . . . Sponsorenentscheidung, Studienstop

24

16-001 12NOV2013 yes other . . . Sponsonrenentscheidung: Studienstopp

6






Patient number

Date of last visit



Decision of patient



other

Decision of

physician

Decision of


Decision of

physician - newly

emerged disease



Cause of

death

Reason for early


Treatment duration

22-001 09OCT2013 no . . . . 45

22-002 05NOV2013 no . . . . 36

22-003 03DEC2013 no . . . . 2

25-001 10DEC2013 yes other . . . Sponsorenentscheidung Studienstop

20

25-002 21OCT2013 yes other . . . Sponsorentscheidung;

Studienstop

0

32-001 19NOV2013 yes other . . . Studienstop, Sponsorents

cheidung

2

33-001 . . . . . . .

38-001 19NOV2013 yes other . . . Sponsorenentscheidung:Studienstopp

11

38-002 02OCT2013 yes other . . . Sponsorenentscheidung:Studienstopp

0


0


0






Patient number

Date of last visit



Decision of patient



other

Decision of

physician

Decision of


Decision of

physician - newly

emerged disease



Cause of

death

Reason for early


Treatment duration


0

45-001 . . . . . . .

45-002 . . . . . . .

45-003 . . . . . . .

45-004 . . . . . . .

45-005 . . . . . . .

46-001 10DEC2013 yes other . . . Sponsorenentscheidung:

Studienstopp

1

46-002 24OCT2013 yes other . . . Sponsorenentscheidung:

Studienstopp

10

47-001 10JAN2014 yes other . . . Sponsorenentscheidung

Studienstopp

1


Studienstopp

0


Studienstopp

2

51-001 07NOV2013 yes other . . . Studienstop 15






Patient number

Date of last visit



Decision of patient



other

Decision of

physician

Decision of


Decision of

physician - newly

emerged disease



Cause of

death

Reason for early


Treatment duration

57-001 18DEC2013 yes other . . . Studienstop 13

60-001 07NOV2013 yes other . . . Sponsorentscheidung:Stu

dienstop

15

60-002 18DEC2013 yes other . . . Sponsorentscheidung:Stu

dienstop

19

60-003 18NOV2013 yes other . . . Sponsorentscheidung:Stu

dienstop

0



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 3 Listing 2.1: Patient demographics Screened patients

* Age is derived from date of baseline visit (Month 0) – date of birth. ^ Employment status = yes: “full-time employed”,“part-time employed – due to disease”, “part-time employed – due to other reasons than disease”, “partially incapacitated”. ^ Employment status = no: “unemployed – due to disease”, “unemployed – due to other reasons than disease”, “female/male homemaker”, “student/ trainee”, “fully incapacitated”, “age-related pension”.

FGK GMBH, DATE: 14MAR14 AUTHOR: G. Bitar PROGRAM: Final\Prog\Listing\L2_1_demographics.SAS

Patient number Visit Date of visit Date of birth

Age (years)* Sex

Marital status Employment status (CRF)^

Employment status^

Hours worked if part-time

Date since unemployed

Date since age-related pension

04-001 Month 0 22APR2013 MAY1934 78 female married age-related pension no . 1995

04-002 Month 0 03JUL2013 JUL1957 56 female married femal/male homemaker no .

04-003 Month 0 17OCT2013 APR1958 55 female married full-time employed yes .

04-004 Month 0 13NOV2013 NOV1952 61 male married fully incapacitated - due to disease

no .

10-001 Month 0 05MAR2013 AUG1941 71 female married age-related pension no . 2001

10-002 Month 0 27AUG2013 SEP1979 33 male unmarried full-time employed yes .

11-001 Month 0 06MAY2013 APR1956 57 female married not known not known .

15-001 Month 0 22APR2013 DEC1981 31 female unmarried full-time employed yes .

16-001 Month 0 06AUG2013 DEC1944 68 female widowed age-related pension no . not known

22-001 Month 0 23JAN2013 JAN1964 49 female married full-time employed yes .

22-002 Month 0 19FEB2013 APR1970 42 female unmarried unemployed - due to other reasons

no .

22-003 Month 0 03DEC2013 NOV1959 54 female married unemployed - due to other reasons

no .

25-001 Month 0 26JUN2013 APR1938 75 male married age-related pension no . 1998

25-002 Month 0 21OCT2013 APR1979 34 male married full-time employed yes .

32-001 Month 0 04APR2013 MAY1933 79 female married age-related pension no . 30MAY1989

33-001 Month 0 29OCT2013 JUN1968 45 female not known not known not known .

38-001 Month 0 29AUG2013 JUN1942 71 male married age-related pension no . not known

38-002 Month 0 02OCT2013 AUG1933 80 female married age-related pension no . 1993







Age (years)* Sex


Employment status^




38-003 Month 0 16OCT2013 JAN1959 54 female married full-time employed yes .

38-004 Month 0 21OCT2013 AUG1964 49 female married part-time employed - due to other reasons than disease

yes not known not applicable

38-005 Month 0 21OCT2013 JUL1960 53 female married full-time employed yes .

45-001 Month 0 05AUG2013 SEP1949 63 male married age-related pension no .

45-002 Month 0 . . . . . . .

45-003 Month 0 11SEP2013 DEC1973 39 female married femal/male homemaker no .

45-004 Month 0 06NOV2013 JUN1971 42 female married full-time employed yes .

45-005 Month 0 25NOV2013 MAY1981 32 female unmarried full-time employed yes .

46-001 Month 0 10DEC2013 DEC1978 35 female unmarried full-time employed yes .

46-002 Month 0 24OCT2013 SEP1950 63 female married femal/male homemaker no .

47-001 Month 0 26SEP2013 MAR1936 77 male married age-related pension no .

47-002 Month 0 01NOV2013 DEC1979 33 male unmarried unemployed - due to RA disease no .

47-003 Month 0 08NOV2013 JAN1936 77 male married age-related pension no . 2001

51-001 Month 0 15JUL2013 MAY1954 59 male married part-time employed - due to other reasons than disease

yes 10

57-001 Month 0 17SEP2013 JUN1954 59 female married fully incapacitated - due to disease

no .

60-001 Month 0 05AUG2013 OCT1937 75 male married age-related pension no . 1998







Age (years)* Sex


Employment status^




60-002 Month 0 06AUG2013 MAR1938 75 male married age-related pension no . 2004

60-003 Month 0 18NOV2013 NOV1952 61 female widowed unemployed - due to other reasons

no .



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 26 Listing 2.2: Previous and concomitant medication - Part I Modified intention-to-treat analysis set

Only patients with any documented previous or concomitant medication are listed.

FGK GMBH, DATE: 14MAR14 AUTHOR: G. Bitar PROGRAM: Final\Prog\Listing\L2_2_CM.SAS

Patient

Date of baseline visit

(Month 0)

Date of first infliximab

dosing Med. no. Medication (brandname) WHO-DD

code WHO-DD

preferred term ATC code Anatomic group

(ATC level 1) ATC level 4

04-001 22APR2013 22APR2013 1 Lantarel 113802007 METHOTREXATE M01CX MUSCULO-SKELETAL SYSTEM

OTHER SPECIFIC ANTIRHEUMATIC AGENTS

2 Prednisolon 16201003 PREDNISOLONE H02AB SYSTEMIC HORMONAL PREP.,EXCL.SEX HORM.AND INSULIN

GLUCOCORTICOIDS

3 Folsäure 24201030 FOLIC ACID V03AF VARIOUS DETOXIFYING AGENTS FOR ANTINEOPLASTIC TREATMENT

4 Metformin 82702019 METFORMIN A10BA ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

BIGUANIDES

5 Metoprolol retard 376901001 METOPROLOL C07AB CARDIOVASCULAR SYSTEM

BETA BLOCKING AGENTS, SELECTIVE

6 Carmen ACE 6262901011 ENALAPRIL MALEATE W/ LERCANIDIPIN HCL

C09BB CARDIOVASCULAR SYSTEM

ACE INHIBITORS AND CALCIUM CHANNEL BLOCKERS

7 Furosemid 32601023 FUROSEMIDE C03CA CARDIOVASCULAR SYSTEM

SULFONAMIDES, PLAIN

8 Omeprazol 661201044 OMEPRAZOLE A02BC ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

PROTON PUMP INHIBITORS

04-002 03JUL2013 03JUL2013 1 MTX 113801042 METHOTREXATE M01CX MUSCULO-SKELETAL

SYSTEM OTHER SPECIFIC ANTIRHEUMATIC AGENTS






Patient


(Month 0)



code WHO-DD




GLUCOCORTICOIDS


4 Novorapid 1475801002 INSULIN ASPART A10AB ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

INSULINS AND ANALOGUES FOR INJECTION, FAST-ACTING

5 Levemir 1399401002 INSULIN DETEMIR A10AE ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

INSULINS AND ANALOGUES FOR INJECTION, LONG-ACTING

6 Metformin 82702019 METFORMIN A10BA ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

BIGUANIDES

7 Metoprolol 376901001 METOPROLOL C07AB CARDIOVASCULAR SYSTEM


8 Venlafaxin 1233802162 VENLAFAXINE N06AX NERVOUS SYSTEM OTHER ANTIDEPRESSANTS

9 Pipamperon 307202005 PIPAMPERONE N05AD NERVOUS SYSTEM BUTYROPHENONE DERIVATIVES

10 Omeprazol 661201044 OMEPRAZOLE A02BC ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM


11 Falithrom 34501005 PHENPROCOUMON

B01AA BLOOD AND BLOOD FORMING ORGANS

VITAMIN K ANTAGONISTS






Patient


(Month 0)



code WHO-DD



12 Amlodipin

13 Ramipril

04-003 17OCT2013 17OCT2013 1 MTX

2 Prednisolon

04-004 13NOV2013 13NOV2013 1 Metex

2 Prednisolon

3 Folsäure

4 Gabapentin

5 Bisobeta

6 Latanoprost

10-001 05MAR2013 05MAR2013 1 Ramipril 885601001 RAMIPRIL C09AA CARDIOVASCULAR

SYSTEM ACE INHIBITORS, PLAIN

2 Diclac 372302047 DICLOFENAC M01AB MUSCULO-SKELETAL SYSTEM

ACETIC ACID DERIVATIVES AND RELATED SUBSTANCES

3 Calcium/Vitamin D

4 Methotrexat 113801003 METHOTREXATE M01CX MUSCULO-SKELETAL SYSTEM







Patient


(Month 0)



code WHO-DD




10-002 27AUG2013 27AUG2013 1 Methotrexat

2 Prednisolon

3 Leflunomid

11-001 06MAY2013 06MAY2013 1 Prednisolon

2 Vigantoletten

3 Prednisolon

4 Prednisolon

15-001 22APR2013 22APR2013 1 Arcoxia

2 MTX

3 Prednisolon

4 Folsan

5 Prednisolon

6 Naproxen

7 Indometacin






Patient


(Month 0)



code WHO-DD



16-001 06AUG2013 06AUG2013 1 Decortin 44701005 PREDNISONE H02AB SYSTEMIC HORMONAL PREP.,EXCL.SEX HORM.AND INSULIN

GLUCOCORTICOIDS

2 Vigantoletten 318501003 COLECALCIFEROL

A11CC ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

VITAMIN D AND ANALOGUES

3 Xarelto 5705201002 RIVAROXABAN B01AX BLOOD AND BLOOD FORMING ORGANS

OTHER ANTITHROMBOTIC AGENTS

4 Euthyrox 68002007 LEVOTHYROXINE H03AA SYSTEMIC HORMONAL PREP.,EXCL.SEX HORM.AND INSULIN

THYROID HORMONES

5 Pantozol 1263202002 PANTOPRAZOLE A02BC ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM


6 Bisohexal 802602074 BISOPROLOL C07AB CARDIOVASCULAR SYSTEM


22-001 23JAN2013 23JAN2013 1 Metex 113802011 METHOTREXATE M01CX MUSCULO-SKELETAL




GLUCOCORTICOIDS






Patient


(Month 0)



code WHO-DD



4 Ibuprofen 109201001 IBUPROFEN M01AE MUSCULO-SKELETAL SYSTEM

PROPIONIC ACID DERIVATIVES

5 Bisoprolol 802602026 BISOPROLOL C07AB CARDIOVASCULAR SYSTEM


22-002 19FEB2013 22FEB2013 1 Metex 113802011 METHOTREXATE M01CX MUSCULO-SKELETAL



GLUCOCORTICOIDS

3 Vaxigrip 2013

22-003 03DEC2013 03DEC2013 1 Metex

2 Prednisolon

25-001 26JUN2013 26JUN2013 1 Metex 113802011 METHOTREXATE M01CX MUSCULO-SKELETAL


2 Folsan 24201004 FOLIC ACID V03AF VARIOUS DETOXIFYING AGENTS FOR ANTINEOPLASTIC TREATMENT


GLUCOCORTICOIDS






Patient


(Month 0)



code WHO-DD



4 Voltaren Dispers 372301020 DICLOFENAC M01AB MUSCULO-SKELETAL SYSTEM

ACETIC ACID DERIVATIVES AND RELATED SUBSTANCES

5 Isozid 30201013 ISONIAZID J04AC ANTIINFECTIVES FOR SYSTEMIC USE

HYDRAZIDES

6 Doxycyclin

25-002 21OCT2013 21OCT2013 1 Metex

2 Folsan

3 Ibuprofen Retardiert

4 Ibuprofen

32-001 04APR2013 04APR2013 1 Amlodipin 972401009 AMLODIPINE C08CA CARDIOVASCULAR

SYSTEM DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES

2 Lisinopril 894001001 LISINOPRIL C09AA CARDIOVASCULAR SYSTEM

ACE INHIBITORS, PLAIN

3 Metoprolol ret. 376901001 METOPROLOL C07AB CARDIOVASCULAR SYSTEM


4 ASS 2701163 ACETYLSALICYLIC ACID

B01AC BLOOD AND BLOOD FORMING ORGANS

PLATELET AGGREGATION INHIBITORS EXCL. HEPARIN

5 Calcium D3 944201102 LEKOVIT CA A12AX ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

CALCIUM, COMBINATIONS WITH OTHER DRUGS






Patient


(Month 0)



code WHO-DD



6 Atmadisc 1420901008 SERETIDE R03AK RESPIRATORY SYSTEM ADRENERGICS AND OTH.DRUGS FOR OBSTRUCT.AIRWAY DIS.

7 Ibuprofen 109201001 IBUPROFEN M01AE MUSCULO-SKELETAL SYSTEM

PROPIONIC ACID DERIVATIVES

8 Arcoxia 1579801002 ETORICOXIB M01AH MUSCULO-SKELETAL SYSTEM

COXIBS

38-001 29AUG2013 29AUG2013 1 MTX

2 Prednisolon

3 Folsan

4 Voltaren

5 Metroprolol

6 Ramiplus

7 Digimed

38-002 02OCT2013 02OCT2013 1 Belok Zok mite

2 Torem

3 Candesartanzentiva

4 Sifrol

5 Tramadol

6 Gabapentin






Patient


(Month 0)



code WHO-DD



7 Folsan

8 MTX Sandoz

9 Pantozol

10 L Thyrox

11 Simvahexal

38-003 16OCT2013 16OCT2013 1 Euthyrox

2 Metohexal

3 Pantoprazol

4 Methotrexat

5 Folsan

6 Glutein

38-005 21OCT2013 21OCT2013 1 Methotrexat

2 Folsan

45-002 . 13AUG2013 1 Ibuprofen

45-004 06NOV2013 06NOV2013 1 Prednisolon

2 Azathioprim

45-005 25NOV2013 25NOV2013 1 Prednisolon

2 Quensyl






Patient


(Month 0)



code WHO-DD



3 seroquel

46-001 10DEC2013 10DEC2013 1 Syntestan

46-002 24OCT2013 24OCT2013 1 Amitriptylin

2 L-Thyroxin

3 Nexium

4 Stilnox

47-001 26SEP2013 26SEP2013 1 ASS 100

2 Ramipril

3 Adenuric

4 Metformin

5 Simvastatin

6 Metosuccinat

47-002 01NOV2013 01NOV2013 1 MTX

2 Prednisolon

3 Arcoxia

4 Folsäure

5 Ramipril

6 Amlodipin






Patient


(Month 0)



code WHO-DD



47-003 08NOV2013 08NOV2013 1 Metotrexat

2 Prednisolon

3 Folsäure

4 Volcado

5 Pantoprazol

51-001 15JUL2013 22JUL2013 1 Prednisolon 16201003 PREDNISOLONE H02AB SYSTEMIC HORMONAL

PREP.,EXCL.SEX HORM.AND INSULIN

GLUCOCORTICOIDS

2 MTX 113801042 METHOTREXATE M01CX MUSCULO-SKELETAL SYSTEM



4 Omep 661201043 OMEPRAZOLE A02BC ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM


5 Ramipril 885601001 RAMIPRIL C09AA CARDIOVASCULAR SYSTEM


6 Amlodipin 972401009 AMLODIPINE C08CA CARDIOVASCULAR SYSTEM

DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES

7 Tilidin comp 628301006 VALORON N N02AX NERVOUS SYSTEM OTHER OPIOIDS






Patient


(Month 0)



code WHO-DD



8 Apidra 1696801002 INSULIN GLULISINE

A10AB ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

INSULINS AND ANALOGUES FOR INJECTION, FAST-ACTING

9 Protaphane

57-001 17SEP2013 17SEP2013 1 Prednisolon

60-001 05AUG2013 05AUG2013 1 Bisoprolol 802602026 BISOPROLOL C07AB CARDIOVASCULAR

SYSTEM BETA BLOCKING AGENTS, SELECTIVE

2 Pantoprazol 1263202031 PANTOPRAZOLE A02BC ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM


3 Allopurinol 3301001 ALLOPURINOL M04AA MUSCULO-SKELETAL SYSTEM

PREPARATIONS INHIBITING URIC ACID PRODUCTION

4 Novaminsulfon 6276704058 METAMIZOLE N02BB NERVOUS SYSTEM PYRAZOLONES

5 Furosemid 32601023 FUROSEMIDE C03CA CARDIOVASCULAR SYSTEM

SULFONAMIDES, PLAIN



7 Carbimazol 10201011 CARBIMAZOLE H03BB SYSTEMIC HORMONAL PREP.,EXCL.SEX HORM.AND INSULIN

SULFUR-CONTAINING IMIDAZOLE DERIVATIVES

8 ASS






Patient


(Month 0)



code WHO-DD




GLUCOCORTICOIDS

11 Tilidin comp

12 Vigantoletten

13 Prednisolon

14 Prednisolon

15 Prednisolon

16 Prednisolon

17 Prednisolon

18 Lercanidipin

19 Hydrocortison

20 Tevanate

21 Carpimazol

22 Triamcinolon

60-002 06AUG2013 06AUG2013 1 Metoprolol 376901001 METOPROLOL C07AB CARDIOVASCULAR

SYSTEM BETA BLOCKING AGENTS, SELECTIVE



3 Methotrexat 113801003 METHOTREXATE M01CX MUSCULO-SKELETAL SYSTEM







Patient


(Month 0)



code WHO-DD




5 Calcimagon 108001042 CALCIUM CARBONATE

A12AA ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

CALCIUM

6 Risedronat 1026402093 RISEDRONIC ACID

M05BA MUSCULO-SKELETAL SYSTEM

BISPHOSPHONATES


GLUCOCORTICOIDS

8 Metoprolol

60-003 18NOV2013 18NOV2013 1 Valsartan

2 Prednisolon

3 Leflunomid

4 Methotrexat

5 Folsäure

6 Diclofenac

7 Calcium +Vitamin D3



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 15 of 26 Listing 2.2: Previous and concomitant medication - Part II Modified intention-to-treat analysis set



Patient Med. no. Indication Dose Unit

Unit other Frequency

Frequency other

Route of administration

Specification of other route Start date Stop date Continuing

04-001 1 Rheumatoide-Arthritis 20 mg other 1x wöchentlich SQ 2008 . continuing

2 Rheumatoide-Arthritis 5 mg once daily PO 2008 . continuing

3 Rheumatoide-Arthritis 10 mg other 1x wöchentlich PO 24JUN2010 . continuing

4 Diab. mell. 500 mg twice daily PO 2008 . continuing

5 Hypertonie 200 mg twice daily PO 2006 . continuing

6 Hypertonie 20/10 mg twice daily PO 2006 . continuing

7 Hypertonie 40 mg once daily PO 2008 . continuing

8 Magenschutz 20 mg once daily PO 2008 . continuing

04-002 1 Rheumatoide-Arthritis 15 mg other 1 Mal/Woche SQ 2005 . continuing


3 Therapie mit MTX 10 mg other 1x/Woche PO 2005 . continuing

4 Diabetes mellitus 18 other IE three times daily

SQ 2005 . continuing

5 Diabetes mellitus 18 other IE once daily SQ 2005 . continuing

6 Diabetes mellitus 1000 mg twice daily PO 2005 . continuing

7 Hypertonie 47,5 mg twice daily PO 2005 . continuing

8 Depression 75 mg once daily PO 2008 . continuing

9 Depression 40 mg once daily PO 2008 . continuing

10 Magenschutz 40 mg once daily PO 2006 . continuing

11 Arrhythmie 3 mg once daily PO JUN2012 . continuing








Frequency other



12 Hypertonie 5 mg once daily PO 14OCT2013 . continuing

13 Hypertonie 10 mg once daily PO 14OCT2013 . continuing

04-003 1 Rheumatoide-Arthritis 10 mg other 1x/Woche PO 17OCT2013 . continuing


04-004 1 RA 20 mg other 1x/Woche SQ 2001 . continuing

2 RA 5 mg twice daily PO 2001 . continuing

3 Prophylaxe 10 mg other 1x/Woche PO 2004 . continuing

4 RA 600 mg other bei Bedarf PO 2011 . continuing

5 Tachykardie 5 mg once daily PO 2010 . continuing

6 erhöhter Augeninndruck 50 µg once daily OTH Augentropfen 2005 . continuing

10-001 1 Hypertonie 2,5 mg once daily PO not

documented . continuing

2 Polyarthrose 75 mg . bei Bedarf PO not known . continuing

3 Osteopenie 1000/1000

other IE once daily PO 05JUN2009 . continuing

4 RA 17,5 mg other 1xwöchentl. SQ 23JUN2010 . continuing

5 RA 5 mg other 1xwöchentl. am Folgetag von MTX

PO 23JUN2010 . continuing

10-002 1 Rheumatoide Arthritis 20 mg other wöchentlich PO 05FEB2013 . continuing








Frequency other



2 Rheumatoide Arthritis 10 mg once daily PO 18JAN2013 . continuing

3 Rheumatoide Arthritis 10 mg once daily PO 05JUL2013 26AUG2013 .

11-001 1 rheumatoide Arthritis 7,5 mg once daily PO 09APR2013 . continuing

2 1000 IU once daily PO 24JAN2012 . continuing

3 rheumatoide Arthritis 5 mg once daily PO 21JUN2013 . continuing

4 rheumatoide Arthritis 3,75 mg twice daily PO 28JUL2013 . continuing

15-001 1 schmerz 90 mg once PO 04APR2013 04APR2013 .

2 Kombinationstherapie mit Infliximab

15 mg other 1mal pro Woche

PO 01APR2013 . continuing

3 zur symptomatischen Therapie kurzfristige Therapie

15 mg once PO 18APR2013 18APR2013 .

4 Begleittherapie zu MTX zur besseren Verträglichkeit

5 mg other 1xWoche PO 01APR2013 . continuing

5 zur symptomatischen Therapie

5 mg once daily PO 19APR2013 03MAY2013 .

6 Schmerzen 500 mg other bei Bedarf PO 01APR2013 03JUN2013 .

7 Schmerzen 50 mg other bei Bedarf PO 01APR2013 03JUN2013 .

16-001 1 Aktivität der RA 10 mg once daily PO 24JUL2013 . continuing

2 Prophylaxe Osteoporose 1000 IU once daily PO 27SEP2012 . continuing








Frequency other



3 peripherre Lungenembolien

15 mg once daily PO JUN2013 . continuing

4 substituierte Hypothyreose 50 µg once daily PO not known . continuing

5 Prophylaxe 40 mg once daily PO not known . continuing

6 arterieller Hypertonus 5 mg once daily PO not known . continuing

22-001 1 Rheumatoide Arthritis 20 mg other 1 x wöchentlich PO MAR2009 . continuing

2 Rheumatoide Arthritis 5 mg other 1 x wöchentlich PO MAR2009 . continuing

3 Rheumatoide Arthritis 5 mg once daily PO 2008 . continuing

4 Rheumatoide Arthritis 400 mg other bei Bedarf 1x1 PO JUL2012 . continuing

5 Hypertonie 5 mg once daily PO MAY2011 . continuing

22-002 1 Rheumatoide Arthritis 5 mg other 1x Woche PO 17JAN2013 01MAR2013 .

2 Rheumatoide Arthritis 5 mg once daily PO 17JAN2013 . continuing

3 Grippeschutz 0,5 other ml once OTH i.m. 15OCT2013 15OCT2013 .

22-003 1 Rheumatoide Arthiritis 10 mg other 10 mg/Woche PO 30JAN2007 . continuing

2 Rheumatoide Arthritis 5 mg once daily PO JAN2004 . continuing

25-001 1 rheumatoide Arthritis 10,0 mg other 1x pro Woche SQ 2002 . continuing

2 Protektion unter MTX 5,0 mg other 1x pro Woche PO 2002 . continuing

3 rheumatoide Arthritis 2,5 mg once daily PO not known . continuing








Frequency other



4 Schmerzen 50,0 mg other bei Bedarf PO not known . continuing

5 Prophylaxe 300 mg three times daily

PO 29MAY2013 . continuing

6 Borreliose 200 mg twice daily PO 07AUG2013 02SEP2013 .

25-002 1 rheumatoide Arthritis 15,0 mg other 1x pro Woche SQ 21OCT2013 . continuing

2 Protektion unter der BT mit Methotrexat

5,0 mg other am Tag nach der Metexapplikation 1-1-1 (also immer dienstags)

PO 21OCT2013 . continuing

3 Schmerzen 800,0 mg other bei Bedarf zur Nacht

PO 2013 . continuing

4 Schmerzen 800,0 mg other bei Bedarf bis zu 3x ½ Tbl


32-001 1 Paroxysmale Tachykardie 10 mg once daily PO 01APR2010 . continuing

2 Paroxysmale Tachykardie 10 mg once daily PO 01FEB2010 . continuing

3 Paroxysmale Tachykardie 100 mg once daily PO 01APR2013 . continuing

4 Paroxysmale Tachykardie 100 IU once daily PO 01APR2011 . continuing

5 Osteoporose 600 mg once daily PO 19JAN2011 . continuing

6 COLD 50 µg twice daily INH 31OCT2011 . continuing








Frequency other



7 RA 600 mg three times daily

PO 13MAR2013 . continuing

8 RA 90 mg once daily PO 05MAR2012 . continuing

38-001 1 Rheumatoide Arthritis 20 mg other 1x wöchentlich SQ 2006 . continuing

2 Rheumat. Arthritis 5 mg once daily PO 2007 . continuing

3 zur besseren Verträglichkeit von MTX

5 mg other 1xwö. PO 2006 . continuing

4 Rheumat. Arthr. 50 mg three times daily


5 Hypertonie not known . once daily PO 2007 . continuing

6 Hypertonie 5/25 . other 0,5 pro Tag PO 2007 . continuing

7 Hypertonie 0,07 mg once daily PO 2007 . continuing

38-002 1 Hypertonie not

documented

not applicabl

e

twice daily PO 1999 B .

2 Hypertonie 10 mg once daily PO 1999 B .

3 Hypertonie 12,5 mg once daily PO 1999 B .

4 Hypertonie 1,05 mg once daily PO 2008 B .

5 Schmerztherapie 150 mg twice daily PO 2003 B .

6 Schmerztherapie 300 mg twice daily PO 2010 B .

7 Rheumatoide Arthritis 5 mg other wöchentlich PO 2011 . continuing








Frequency other



8 Rheumatoide Arthritis 25 mg other wöchentlich PO 2011 . continuing

9 Magensaftresistenz 40 mg once daily PO B .

10 Schilddrüse 125 mg once daily PO 2009 B .

11 Cholesterin 20 mg once daily PO 1999 B .

38-003 1 Hashimote Thyreoiditis 25 mg once daily PO not known . continuing

2 Hypertonie 47,5 mg twice daily PO not known . continuing

3 Medikamentenverträglichkeit

not known . once daily PO not known . continuing

4 Rheumatoide Arthritis 20 mg other wöchentlich 1x PO 2006 . continuing

5 Rheumatoide Arthritis 5 mg other wöchentlich 1x PO 2006 . continuing

6 Makuladegeneration 1x1 drop once daily OTH Tropfen not known . continuing

38-005 1 Rheumatoide Arthritis 22,5 mg other 1xwöchentlich PO 2012 . continuing

2 Rheumatoide Arthritis 5 mg other 1x wöchentlich PO 2012 . continuing

45-002 1 Schmerzen 600 mg/d . twice daily PO 01MAY2013 . continuing

45-004 1 Immunsuppression 5 mg once PO not

documented . continuing

2 Immunsuppression 50 mg twice daily PO not documented

. continuing








Frequency other



45-005 1 Immunsuppression 5 mg once PO not documented

. continuing

2 Immunsuppression 100 mg twice daily PO not documented

. continuing

3 Angstreduzierung 25 mg once daily PO not documented

. continuing

46-001 1 Rheumatoide Arthritis 2,5 mg once daily PO 26JUL2013 . continuing

46-002 1 Depression 25 mg once daily PO JUL2013 . continuing

2 Hypothyreose 88 mg once daily PO not known . continuing

3 Chronische Gastritis 40 mg once daily PO not known . continuing

4 Depression 10 mg once daily PO OCT2013 . continuing

47-001 1 KHK 100 mg once daily PO not known . continuing

2 KHK 5 mg once daily PO not known . continuing

3 Diabetis mellitus Typ II 80 mg once daily PO not known . continuing

4 Diabetis mellitus 425 mg twice daily PO not known . continuing

5 Fettstoffwechselstörung 40 mg once daily PO not known . continuing

6 Hypertonie 47,5 mg once daily PO not known . continuing

47-002 1 Rheumatoide Arthritis 25 µg other 1 mal

Wöchentlich PO 02NOV2012 . continuing

2 Rheumatoide Arthritis 5 mg once daily PO 25OCT2012 . continuing








Frequency other



3 Rheumatoide Arthritis 120 mg once daily PO 29AUG2012 . continuing

4 Rheumatoide Arthritis 5 mg other 1 mal wöchentlich

PO 02NOV2012 . continuing

5 Hypertonie 5 mg once daily PO 02JAN2010 . continuing

6 Hypertonie 5 mg twice daily PO 02JAN2010 . continuing

47-003 1 Rheumatoide Arthritis 7,5 mg other 1 x wöchentlich PO 28OCT2010 . continuing

2 Rheumatoide Arthritis 5 mg once daily PO 28OCT2010 . continuing

3 Rheumatoide Arthritis 5 mg other 1 x Wöchentlich PO 28OCT2010 . continuing

4 Koronare Herzkrankheit 20/5 mg once daily PO 02JAN2006 . continuing

5 Magenschutz bei Cortisongabe

20 mg once daily PO 14OCT2013 . continuing

51-001 1 Rheumatoide Arthritis 5 mg once daily PO 09FEB2007 . continuing

2 Rheumatoide Arthritis 15 mg other 1x wöchentlich SQ 15APR2013 . continuing

3 24h nach MTX 5 mg other 1x wöchentlich PO 16APR2013 . continuing

4 Magenschutz 20 mg once daily PO not known . continuing

5 arterielle Hypertonie 5 mg twice daily PO not known . continuing

6 arterielle Hypertonie 5 mg twice daily PO not known . continuing

7 Analgetika 150/12 mg twice daily PO not known . continuing








Frequency other



8 Diabetes mellitus 12 other 10 und 12 Einheiten

constantly SQ not known . continuing

9 Diabetes mellitus 8 other Einheiten

once daily SQ not known . continuing

57-001 1 Rheumatoiarthritis 2.5 mg twice daily PO 30NOV2006 . continuing

60-001 1 arterielle Hypertonie 5 µg twice daily PO not known . continuing

2 Magenschutz 40 mg once daily PO MAY2013 . continuing

3 Hyperurikämie 300 mg once daily PO APR2013 05OCT2013 .

4 Rheumatoide Arthritis 500 mg three times daily

PO MAY2012 . continuing

5 Z.n. Pleuraerguss 20 mg once daily PO APR2013 05OCT2013 .

6 arterielle Hypertonie 5 mg once daily PO not known . continuing

7 Struma multinodosa 10 mg once daily PO not known B .

8 arterielle Hypertonie 100 mg once daily PO not known . continuing

10 Rheumatoide Arthritis 12,5 mg once daily PO MAY2011 16AUG2013 .

11 Rheumatoide Arthritis 50/4 mg twice daily PO OCT2013 . continuing

12 Osteoporose 1000 other I.E once daily PO OCT2013 . continuing

13 Rheumatoide Arthritis 10 mg once daily PO 17AUG2013 27SEP2013 .

14 Rheumatoide Arthritis 7,5 mg once daily PO 28SEP2013 04OCT2013 .








Frequency other



15 Rheumatoide Arthritis 30 mg once daily PO 05OCT2013 B .

16 Rheumatoide Arthritis 15 mg once daily PO OCT2013 B .

17 Rheumatoide Arthritis 7,5 mg once daily PO 06NOV2013 . continuing

18 arterielle Hypertonie 10 mg once daily PO OCT2013 . continuing

19 Hyponaträmie 30 mg twice daily PO OCT2013 . continuing

20 Osteoporose 70 mg other 1x wöchentlich PO OCT2013 07NOV2013 .

21 Struma multinodosa 5 mg once daily PO OCT2013 . continuing

22 Wirbelsäulensyndrom not known . once OTH Infiltration OCT2013 B .

60-002 1 Arterielle Hypertonie 50 mg twice daily PO AUG2010 18DEC2013 .

2 Arterielle Hypertonie 5 mg once daily PO JAN2011 . continuing

3 Rheumatoide Arthritis 15 mg other 1 x pro Woche PO MAY2013 . continuing

4 Rheumatoide Arthritis 5 mg other 1 x pro Woche PO 10AUG2010 . continuing

5 Osteoporose 2500 mg once daily PO 09NOV2011 . continuing

6 Osteoporose 35 mg other 1 x pro Woche PO 09NOV2011 . continuing

7 Rheumatoide Arthritis 5 mg once daily PO 28JUL2010 . continuing

8 arterielle Hypertonie 50 mg once daily PO 19DEC2013 . continuing

60-003 1 Arterieller Hypertonie 80/12,5 mg once daily PO FEB2012 . continuing

2 Rheumatoide Arthritis 2,5 mg once daily PO APR2013 . continuing

3 Rheumatoide Arthritis 10 mg other jeden 2.Tag PO 18SEP2012 04NOV2013 .








Frequency other



4 Rheumatoide Arthritis 20 mg other 1x pro Woche PO 2005 . continuing

5 Prophylaxe 5 mg other 1x pro Woche PO 2005 . continuing

6 Rheumatoide Arthritis 75 mg other Bei Bedarf PO JAN2013 . continuing

7 Osteoporoseprophylaxe 1250 mg other gelegentlich PO SEP2010 . continuing



MK2155-202: Infliximab in patients with Rheumatoid Arthritis Page 1 of 5 Listing 2.3: Infliximab infusions Modified intention-to-treat analysis set

FGK GmbH, Date: 14MAR14 Author: G. Bitar Program: \Final\Prog\Listing\L2_3_infusion.SAS

Patient number


(Month 0) First date of

infusion Last date of

infusion Infusion

No. Date of infusion

Dosis (mg/kg)

Duration (min) Reason Reason other Comment

04-001 22APR2013 22APR2013 25SEP2013 1 22APR2013 3 120 .

2 30APR2013 2 120 to improve response

3 11JUN2013 2 110 to improve response

4 31JUL2013 2 110 to improve response

5 25SEP2013 2 120 other bei subjektivem Wohlbefinden

04-002 03JUL2013 03JUL2013 24OCT2013 1 03JUL2013 3 120 .

2 17JUL2013 3 120 . keine Intervallveränderung

3 28AUG2013 3 120 other keine Änderungen

4 24OCT2013 2 120 other Entzündungszeichen regredient

04-003 17OCT2013 17OCT2013 17OCT2013 1 17OCT2013 3 180 .

04-004 13NOV2013 13NOV2013 13NOV2013 1 13NOV2013 3 60 .

10-001 05MAR2013 05MAR2013 03DEC2013 1 05MAR2013 3 140 .

2 19MAR2013 3 140 other Verträglichkeit

3 16APR2013 3 140 .

4 13JUN2013 3 140 .

5 13AUG2013 3 140 .

6 11OCT2013 3 120 .

7 03DEC2013 3 120 .

10-002 27AUG2013 27AUG2013 03DEC2013 1 27AUG2013 3 120 .

2 10SEP2013 3 120 other Aufsättigung Aufsättigung

3 11OCT2013 3 120 other Aufsättigung





Patient number




infusion Infusion


Dosis (mg/kg)


4 03DEC2013 3 120 .

11-001 06MAY2013 06MAY2013 02DEC2013 1 06MAY2013 2.5 180 .

2 22MAY2013 2.5 180 .

3 21JUN2013 3.75 150 other Arztentscheidung

4 12AUG2013 3.75 150 other Arzt Entscheidung

5 11OCT2013 5 150 other Arzt Entscheidung

6 02DEC2013 5 150 other Arzt-Entscheidung

15-001 22APR2013 22APR2013 07OCT2013 1 22APR2013 3 120 .

2 06MAY2013 3 120 to improve response

3 15JUL2013 3 120 to improve response

4 26AUG2013 3 120 other letzte Remicade gut vertragen

5 07OCT2013 3 120 .

16-001 06AUG2013 06AUG2013 17SEP2013 1 06AUG2013 3 180 .

2 20AUG2013 3 120 other Aufbauschema Inflximab Aufbauschema Inflximab

3 17SEP2013 3 120 other Aufbauschema Inflximab

22-001 23JAN2013 23JAN2013 05DEC2013 1 23JAN2013 3 130 .

2 05FEB2013 3 120 not applicable

3 05MAR2013 3 120 not applicable

4 16APR2013 3 120 other Urlaub Urlaub

5 05JUN2013 3 120 other Urlaub Urlaub

6 31JUL2013 3 120 other Urlaub Urlaub





Patient number




infusion Infusion


Dosis (mg/kg)


7 09OCT2013 3 120 other Urlaub Urlaub der Patientin

8 05DEC2013 3 120 .

22-002 19FEB2013 22FEB2013 05NOV2013 1 22FEB2013 3 120 .

2 07MAR2013 3 120 .

3 11APR2013 3 120 .

4 05JUN2013 3 120 .

5 23JUL2013 3 100 .

6 05NOV2013 3 120 .

22-003 03DEC2013 03DEC2013 17DEC2013 1 03DEC2013 3 120 .

2 17DEC2013 3 120 other Praxisorganisatorische Gründe

Praxisorganisatorische Gründe

25-001 26JUN2013 26JUN2013 13NOV2013 1 26JUN2013 3 120 . Pat. wird mit 3mg/kg therapiert, dies entspricht bei 96kg einer Dosis vom 288mg!

2 10JUL2013 3 90 not applicable

3 07AUG2013 3 90 not applicable

4 25SEP2013 3 90 not applicable

5 13NOV2013 3 90 not applicable

25-002 21OCT2013 21OCT2013 21OCT2013 1 21OCT2013 5 120 .

32-001 04APR2013 04APR2013 19APR2013 1 04APR2013 300 120 . bei starker Aktivität

2 19APR2013 300 90 to improve response

33-001 29OCT2013 29OCT2013 29OCT2013 1 29OCT2013 3.3 180 .





Patient number




infusion Infusion


Dosis (mg/kg)


38-001 29AUG2013 29AUG2013 19NOV2013 1 29AUG2013 3 105 .

2 24SEP2013 3 120 to improve response

3 19NOV2013 3 100 to improve response

38-002 02OCT2013 02OCT2013 02OCT2013 1 02OCT2013 2 100 .

38-003 16OCT2013 16OCT2013 16OCT2013 1 16OCT2013 3 105 .

38-004 21OCT2013 21OCT2013 21OCT2013 1 21OCT2013 3 100 .

38-005 21OCT2013 21OCT2013 21OCT2013 1 21OCT2013 3 95 .

45-001 05AUG2013 02MAY2013 02MAY2013 1 02MAY2013 3 120 .

45-002 . 13AUG2013 13AUG2013 1 13AUG2013 200 120 .

45-003 11SEP2013 11SEP2013 11SEP2013 1 11SEP2013 3 120 .

45-004 06NOV2013 06NOV2013 06NOV2013 1 06NOV2013 3 120 .

45-005 25NOV2013 25NOV2013 25NOV2013 1 25NOV2013 2 120 .

46-001 10DEC2013 10DEC2013 23DEC2013 1 10DEC2013 3 120 .

2 23DEC2013 3 120 to improve response

46-002 24OCT2013 24OCT2013 06JAN2014 1 24OCT2013 3 120 .

2 07NOV2013 3 120 .

3 05DEC2013 3 120 .

4 06JAN2014 3 120 .

47-001 26SEP2013 26SEP2013 09OCT2013 1 26SEP2013 4.5 90 .

2 09OCT2013 4.5 90 to improve response

47-002 01NOV2013 01NOV2013 01NOV2013 1 01NOV2013 500 90 .





Patient number




infusion Infusion


Dosis (mg/kg)


47-003 08NOV2013 08NOV2013 25NOV2013 1 08NOV2013 3.9 90 .

2 25NOV2013 3.9 95 to improve response

51-001 15JUL2013 22JUL2013 07NOV2013 1 22JUL2013 3 120 .

2 07NOV2013 5 120 to improve response

57-001 17SEP2013 17SEP2013 18DEC2013 1 17SEP2013 3 120 .

2 01OCT2013 3 120 .

3 30OCT2013 3 120 .

4 18DEC2013 3 120 .

60-001 05AUG2013 05AUG2013 22NOV2013 1 05AUG2013 3 120 .

2 16AUG2013 3 120 not applicable

3 27SEP2013 3 120 not applicable

4 22NOV2013 3 120 not applicable not applicable

60-002 06AUG2013 06AUG2013 18DEC2013 1 06AUG2013 3 120 .

2 20AUG2013 3 120 .

3 01OCT2013 3 120 .

4 18DEC2013 3 120 other Rotatorenmanschettenläsion

60-003 18NOV2013 18NOV2013 18NOV2013 1 18NOV2013 3 120 .



clinical study report - vfa · 7.6 data handling and validation ... one patient experienced two...

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