CLINICAL ROUND Dr. Gianpaolo M. D. Toscano

Scuola di Specializzazione in Neurologia

Moderatrice: Dr.ssa Roberta Zangaglia

UO Parkinson e Disturbi del Movimento IRCCS C. Mondino - Pavia

Caso Clinico

•  M.M., ♂ 30 anni

•  Ritardo mentale

•  Sindrome distonica (spalla, collo) e discinetica

•  Anomalie comportamentali (irritabilità, aggressività, acatisia)

•  Residente presso RSD dall’età di 16 anni

Anamnesi Familiare •  Madre di 55 anni, residente presso struttura

protetta psichiatrica •  Padre biologico deceduto •  Due fratelli (per linea materna):

-  29 anni, probabile ritardo mentale -  12 anni, adottato, non altre informazioni

•  Probabili origini sarde (linea materna)

Anamnesi Patologica

1996 - I ricovero in NPI -  Ipercinesie distretto

cranio facciale -  Distonia cervicale -  Coreo-atetosi tronco e

AASS Diagnosi: disturbo ipercinetico

1997 - II ricovero NPI -  Disturbo visivo -  EEG, PEV, ERG, RM nella norma -  Pattern rame: nella norma -  Test c. di Huntington:

negativo

2001 - Residente presso RSD -  Clorpromazina 50 x 3 -  Clotiapina 5 gtt -  Orfenadrina 50 mg Minime discinesie buccali, Buone capacità di relazione

Agosto 2014 – Visita ambulatoriale Ist. Mondino - Xenazina 25 mg: scialorrea e bradicinesia; - inizia biperidene, con regressione dei disturbi

Settembre 2014 - -  Peggioramento

discinesie, eloquio, comportamento.

-  Calo ponderale di 10 kg in un anno.

-  Introdotta quetiapina e ridotto biperidene

2003 – Ricovero Ist. Mondino Diagnosi: distrubo della condotta in paziente con ritardo mentale lieve

Quadro Clinico Esame Obiettivo: Soggetto normotipo, sottopeso. Turricefalia, palato ogivale, micrognazia. Distonia della spalla (> a dx) con rotazione del tronco e della spalla, cifosi dorsale e distonia cervicale compensatoria, antero-latero deviazione dx del capo, grave contrattura dei trapezi e dell’elevatore della scapola bilateralmente.

Esame Neurologico: Vigile, orientato. Disartria moderato-severa. Discinesie buccali. Tic e movimenti stereotipati. Acatisia, iperattività. Arti sup: Ipertono misto prossimale bilaterale. ROT scattanti per dx>sn. Movimenti atetosici delle dita della mano sn. Movimenti atetosici degli arti superiori con componente distonica. Arti inf: Rinforzo del tono prossimale. ROT scattanti per dx>sn. RCP: Babinski a dx, scorretto a sx. Sensibilità, coordinazione: nella norma. Stazione eretta: spinta + con recupero. Deambulazione: disarmonica, scarto di lateralità bilaterale.

Diagnosi Differenziale •  Distonia primaria (ereditaria)

•  Malattia di Huntington giovanile (forma rigida)

•  Forme giovanili di gangliosidosi GM1 o GM2

•  Malattia di Wilson

Approfondimenti diagnostici •  Eco addome: fegato nei limiti morfovolumetrici,

contorni netti, ecostruttura omogenea, indenne da lesioni.

•  Valutazione oculistica: ODV conta dita a 5 metri con lenti, OSV conta dita a 2 metri con lenti; cornea trasparente; papilla pallida; macula e albero vascolare nei limiti.

•  PEV: o  Pattern Reversal - Valutazione della morfologia, della

latenza e dell’ampiezza dell’onda P100: risposte assenti in OD, assenti in OS.

o  PEV da stimolo flash con valutazione di ElettroRetinoGramma - Per stimolazione OD e OS ERG nella norma, risposte corticali nella norma.

•  ENG: nella norma.

RM encefalo •  Ispessimento diffuso delle ossa della teca

cranica. •  Fossa cranica posteriore di piccole dimensioni. •  Corpo calloso nastriforme, rostro ipertrofico e

tozzo. •  Foci di suscettibilità magnetica in corrispondenza

dei nuclei pallidi bilateralmente, di significato distrofico aspecifico da accumulo di sostanze ferromagnetiche: ipointensità in T1 nel contesto di diffusa lieve iperintensità in T1 dei nuclei pallidi

T1

T2 T2

Flair

FFE SWI

Malattia di Wilson?

II dosaggio (in corso di ricovero): -  Cupremia 121 µg/dl (60-160) -  Ceruloplasminemia 35 mg/dl (20-60) -  Cupruria 24 ore: 64 µg/24 h (15-70)

I dosaggio (pre-ricovero): - Ceruloplasminemia 13 mg/dl (20-60) -  Cupruria 24 ore: 160 µg/24 h (15-70)

Score sviluppato all’VIII International Meeting on Wilson’s disease, Leipzig 2001

∗If no quantitative liver copper available, ∗∗or typical abnormalities at brain magnetic resonance imaging. KF, Kayser–Fleischer; ULN, upper limit of normal.

Malattia di Wilson?

NBIA (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) •  Gruppo di disordini ereditari caratterizzati

da disturbi extrapiramidali, disabilità intellettiva e accumulo di depositi di ferro nei gangli della base

•  8 AR, 1 AD, 1 X-linked dominante

•  Patologia ‘ultra-rara’ meno di 1/1.000.000

•  Spettro clinico vario

Distribution of NBIA subtypes in the North American database. NBIA: neurodegeneration with brain iron accumulation, PKAN: pantothenate kinase-associated neurodegeneration, PLAN: phospholipase A2-associated neurodegeneration, INAD: infantile neuroaxonal dystrophy, MPAN: mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration, BPAN: beta-propeller protein-associated neurodegeneration, FAHN: fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration, CoPAN: Coenzyme A synthase protein-associated neurodegeneration, NF: neuroferritinopathy, KRS: Kufor-Rakeb syndrome, ACP: aceruloplasminemia.

PKAN (Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration) •  Storicamente conosciuta come «malattia

di Hallervorden-Spatz» •  Forma prevalente di NBIA, AR •  Gene PANK2 – pantotenato kinasi 2

PK

PKAN: varianti FORMA CLASSICA FORMA ATIPICA

Presentazione Precoce (<6 aa) Tardiva, in età adolescenziale o giovanile

Decorso Rapidamente progressivo, sedia a rotelle entro l’adolescenza

Lento, aspettativa di vita normale

Caratteristiche -  Distonia, prevalentemente AAII

-  Segni piramidali -  Emeralopia con ERG

anormale

-  Palilalia simil-parkinson, Ipofonia, Disartria

-  Distonia -  Parkinsonismo -  Spasticità di vario grado

Interessamento bulbare

Presente: compromissione di linguaggio e deglutizione con malnutrizione e frequenti polmoniti ab ingestis

Raro

Marker Clinico -  Postura opistotonica - Distonie indotte dall’azione

PKAN: RM encefalo •  Le imagini T2 pesate evidenziano pallidi ipointensi

con una regione di iperintensità localizzata anteromedialmente: “eye of the tiger sign”

•  Sensibilità e specificità non assolute: ü  alcuni casi senza segno ü  segno riscontrato in MPAN,

intossicazione da CO, MSA, neuroferritinopatia..

PKAN: terapia

•  Terapia sintomatica per la distonia e la spasticità: anticolinergici, bdz, baclofen, tossina botulinica

•  DBS

•  Terapia ferrochelante

PLAN (Phospholipase A2-associated Neurodegeneration) •  Seconda NBIA più frequente •  Gene PLA2G6 (PLA2 Ca-indipendente) •  La forma infantile-onset è chiamata “distrofia

neuroassonale infantile” (INAD)

FORMA CLASSICA FORMA ATIPICA Presentazione Precoce (6 mesi-3 anni), con

rallentamento dello sviluppo e poi deterioramento in tutti i domini

Fase tardiva dell’infanzia

Decorso Aggressivo, ipotonia del tronco precoce (DD con SMA)

Lento

Caratteristiche -  Atrofia ottica, strabismo, Ny à ipovisus, cecità

-  Ipotonia e areflessia à tetraplegia spastica

-  Ritardo mentale, epilessia

-  Disfunzione cerebellare: atassia della marcia, disartria

-  Ipotonia e areflessia -  Spasticità di vario grado, distonia -  Ritardo mentale, epilessia

PLAN: RM encefalo INAD: -  Atrofia cerebellare (100% delle INAD) -  Iperintensità sostanza bianca in T2 -  Assottigliamento del corpo calloso e chiasma ottico

aNAD: -  Atrofia cerebellare non costantemente presente

Gli accumuli di ferro possono non diventare mai evidenti!

PLAN: terapia •  - Terapie per epilessia, spasticità,

parkinsonismo (precoci fluttuazioni motorie ed esacerbazioni sintomi neuropsichiatrici!)

•  Nuove tecniche di imaging hanno mostrato nel cervello del topo mutante ridotto incorporamento di ac. docosaesaenoico e alterazione biosegnale del calcio

MPAN (Mithocondrial Membrane Protein Associated Neurodegeneration)

•  Mutazione in c19orf12: associazione con membrana mitocondriale, ruolo nel metabolismo degli acidi grassi

•  Entro i 10 anni ma anche nel giovane adulto, andatura spastica, atrofia ottica, disartria, disturbo comportamentali e psichiatrici

•  Distonia limitata a piedi e mani, se presente •  Lenta progressione, sopravvivenza anche oltre i

20 anni

BPAN (Beta-Propeller Protein-Associated Neurodegeneration)

•  Ereditarietà X-linked dominante

•  Epilessia, segni piramidali e disturbi del sonno (ipersonnia, insonnia, RBD) in infanzia à parkinsonismo, distonia, demenza

•  Movimenti stereotipati delle mani: “S. di Rett atipica”

Non PKAN PKAN

RM encefalo: accumulo di ferro

Distonie orofacciali, tic, disartria, impulsività

Frequenza

RM: assottigliamento corpo calloso, assenza “eye of tiger sign”

Atrofia ottica MPAN

PLAN

PLAN

Wilson? Altro?

PKAN?

PLAN?

MPAN?

Conclusioni •  NBIA comprende un gruppo eterogeneo di

patologie •  I meccanismi fisiopatologici sono ancora poco

conosciuti

•  Criteri diagnostici non esistenti, overlapping clinico frequente

•  Diagnosi clinica complicata, terapia inadeguata

Grazie per l’attenzione