clase 3 - glomerulopatías universidad de talca

CLASE N3: GLOMERULOPATAS

UNIDAD III NEFROLOGA | MEDICINA INTERNA II | MEDICINA | 2015

DR. AGUSTN FUENTES ZAMORANO

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ESTRUCTURA Y FUNCIN GLOMERULAR

El glomrulo es el conjunto de capilares

contenidos en el interior del corpsculo renal,

una estructura esferoidal de aproximadamente

200 mm de dimetro constituida por la cpsula

de Bowman y el ovillo capilar contenido en su

interior. La cpsula, revestida interiormente por

un epitelio aplanado, posee dos aberturas: el

polo vascular, a travs del cual penetra la

arteriola aferente y emerge la eferente, y el polo

urinario, que comunica con el tbulo renal.

Se mantiene en esta distribucin espacial

gracias al soporte central del mesangio que, a

su vez, est conformado por clulas y matriz

mesangial. Las paredes perifricas de los

capilares estn constituidas por clulas endoteliales fenestradas, por ende, poseedoras de una alta permeabilidad hidrulica,

y una membrana basal que las separa de las clulas podocitarias, que morfolgicamente se asemejan a un calamar con

mltiples prolongaciones (podocitos) que se subdividen para generar una enormidad de estructuras de aspecto de

pequeos pies (pedicelos) que descansan sobre la membrana basal. El conjunto de endotelio, membrana basal y pedicelios

conforman la barrera de filtracin.

Funcionalmente, la sangre que ingresa a los capilares es filtrada a travs de la barrera de filtracin, la cual es selectiva en el

sentido que su permeabilidad permite el paso de agua, iones y molculas pequeas (10.000 daltons, lipoprotenas y lpidos.

Hematuria glomerular: si se producen pequeas soluciones de continuidad en la barrera de filtracin, aparecern

eritrocitos en el espacio de Bowman, los que llegarn a la orina como glbulos rojos dismrficos (acantocitos) o como

cilindros eritrocitarios, si es que quedan atrapados en la protena de Tamm-Horsfall, que se secreta en la porcin gruesa

del asa de Henle.

Asimismo, el conocer las estructuras que conforman la membrana de filtracin nos ayuda a identificar los distintos tipos de

depsitos que se producen en las glomerulopatas y orientar su diagnstico:

Cuando se habla de depsitos subendoteliales, nos referimos a que estos se originan entre el endotelio y la membrana

basal glomerular.

Cuando se habla de depsitos subepiteliales se habla de aquellos que se forman por fuera de la membrana basal,

bajo el podocito.

Pueden haber tambin depsitos en el mesangio, cuyo grosos aumentar en presencia de inflamacin.




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INJURIA GLOMERULAR

1. Dao inflamatorio de origen inmune

El depsito de autoanticuerpos sobre antgenos glomerulares, de anticuerpos anti-antgenos forneos que reaccionan en

forma cruzada con antgenos glomerulares, o de complejos inmunes por debajo de la membrana basal glomerular

(reacciones de hipersensibilidad tipos 2 y 3) ocasionarn la activacin del sistema del Complemento y, por ende, complejo

de ataque de membrana C5-9, que daar tanto la pared capilar como la barrera de filtracin, adems de sustancias

vasoactivas como C3a y C5a, activacin del sistema renina-angiotensina local que producirn reduccin de la filtracin

glomerular, y C3b y C5b que atraern polimofonucleares.

Si la formacin o el depsito de complejos inmunes ocurre en la pared capilar, ocurrir hematuria glomerular con eritrocitos

dismrficos y/o cilindros hemticos, proteinuria y reduccin de la velocidad de filtracin glomerular (VFG). Al reducirse el

volumen de filtrado mantenindose las funciones tubulares la reabsorcin tubular ser mayor, y muy poco de este fluido

arribar al tbulo distal, lo que ser detectado por el aparato yuxtaglomerular, que estimular al sistema renina-angiotensina

y producir ms vasoconstriccin de la arteriola aferente y mayor reabsorcin de sodio en tbulos proximal y de Henle,

favoreciendo la expansin del volumen extracelular (VEC) y la generacin de hipertensin arterial y edema.

Si la formacin o el depsito ocurre en el mesangio, las alteraciones descritas son similares, pero de mucho menor

intensidad. Las consecuencias en el rin sern menos marcadas: se podr observar hematuria glomerular y proteinuria,

aunque la velocidad de filtracin glomerular (VFG) generalmente se conserva.

2. Dao no inflamatorio

La accin txica de algunas citoquinas puede daar directamente los podocitos, que reducen el nmero de sus

prolongaciones y en consecuencia, la superficie total de membranas plasmticas podocitarias que rodean los capilares

glomerulares cae drsticamente, disminuyendo la eficacia de la barrera de filtracin. Por lo mismo, hay prdida de

selectividad y proteinuria masiva acompaada de otras molculas proteicas >10.000 daltons de peso molecular (protenas

ligantes de hormonas, inmunoglobulinas, anticoagulantes protenas C y S, antitrombina III , lipoprotenas, etc.).

La formacin y/o depsito de complejos por fuera de la membrana basal generar mucha menor activacin del

Complemento, siendo entonces poco aparentes las manifestaciones inflamatorias intraglomerulares. No obstante, el

complejo de ataque de membrana C5-9 s daar secundariamente al podocito y replicar lo descrito en el punto

precedente. El dao podocitario ocasionar proteinuria masiva, principalmente a expensas de albmina. La hipoalbuminemia

resultante, que implica reduccin de la presin onctica intravascular, determinar una contraccin del volumen circulante

efectivo y la activacin del eje renina-angiotensina, y la reabsorcin exagerada de sodio por los tbulos proximal y de Henle

que expandirn el VEC generando edema.

3. Dao por infiltracin o anormalidades de protenas estructurales

Existe un importante flujo intrarrenal de macromolculas. La mayora son de origen proteico, y una vez que atraviesan el

endotelio fenestrado y quedan atrapadas debajo de las membranas basales glomerulares deben ser transportadas hacia

el mesangio, donde son catalizadas o devueltas a la circulacin general. Si la estructura de estas protenas es patolgica el

trfico puede interrumpirse y las protenas acoplarse y generar alteraciones funcionales, que comenzarn con disfuncin

mesangial y proteinuria y continuarn con reduccin de la VFG. El mecanismo recin descrito implica protenas anormales

viajeras.




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Sin embargo, algo similar puede acontecer con la alteracin estructural y funcional in situ de protenas que se encuentran

en el glomrulo, ya sea en el capilar y/o en el mesangio. Estas protenas modificadas tambin producirn proteinuria

progresiva y reduccin de la VFG. Como se ha mencionado antes, la membrana basal glomerular juega un rol fundamental

en la estructura y funcin de la barrera de filtracin, de tal forma que es fcil entender que el colgeno tipo IV, que forma

parte obligada de las membranas basales, ser un elemento crtico en ella y que sus mutaciones producirn hematuria

glomerular, pero no proteinuria, dado la indemnidad de los podocitos.

4. Dao intravascular glomerular

La activacin de la hemostasia en capilares intraglomerulares producir dos consecuencias: la primera, obstruccin de los

capilares y reduccin de la VFG con escasas manifestaciones inflamatorias y/o proteinuria, y la segunda, la aparicin en la

circulacin de fragmentos eritrocitarios (esquistocitos) y plaquetarios, que dan cuenta de los trastornos mecnicos al flujo

intraglomerular. Los trastornos inflamatorios de la pared vascular de vasos preglomerulares o aun, intraglomerulares,

inducirn trombosis de los mismos y cada significativa de la VFG, prcticamente con ausencia de anormalidades en el

examen de orina.

5. Dao severo glomerular difuso

Todos los mecanismos de dao descritos en los puntos anteriores pueden, en caso de ser suficientemente agudos, intensos

y/o mantenidos, producir defectos de continuidad mayores en la pared de los capilares glomerulares. En este caso, a travs

de estos orificios escaparn plasma y elementos sanguneos figurados hacia el espacio de Bowman donde se activar la

protrombina, se generar fibrina y se producir un cogulo que ocluir este espacio e inutilizar funcionalmente el nefrn.

En cuanto al dao por anticuerpos:

Los anticuerpos anti-cadena a-3 del colgeno tipo IV de la membrana basal glomerular, llevan a una ruptura de estas

mismas y dao estructural.

Los anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilos (ANCA), que estimulan a polimorfonucleares, previamente activados por

citoquinas, a liberar sus lisosomas con sus respectivas enzimas proteolticas y molculas pro-oxidativas, producirn

necrosis, cariorrexis e insudacin fibrinosa que llevarn a la ruptura de los capilares glomerulares y a su ulterior

trombosis.

Lo anterior se manifestar como reduccin progresiva y de curso acelerado de la VFG asociada a elementos inflamatorios:

hematuria glomerular y proteinuria.

SNDROMES CLNICOS

El enfrentamiento clnico de las enfermedades glomerulares se basa en el reconocimiento de varios sndromes:

1. Sndrome Nefrtico: consiste en la aparicin de hematuria (macro o microscpica) junto con alteraciones agudas

del funcionalismo renal (oliguria, retencin nitrogenada, descenso del filtrado glomerular), formacin de edemas e

hipertensin arterial. Traduce una inflamacin aguda de los glomrulos renales. El sedimento suele contener

hemates dismrficos o cilindros hemticos. La base fisiopatolgica de este sndrome es el proceso inflamatorio

agudo y difuso de todos los glomrulos que determina:

a. Hematuria y proteinuria secundarias al aumento de la permeabilidad del capilar glomerular y rupturas de la

membrana basal por la glomerulitis.

b. Reduccin de la superficie filtrante con cada de la VFG, que determina oliguria y balance positivo de sodio

responsable de la aparicin de edema e hipertensin.




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Sus caractersticas se definen por:

Hipertensin arterial y edema, derivados de expansin del VEC.

Hematuria glomerular: eritrocitos dismrficos y/o cilindros hemticos

Proteinuria < 3,5 gr/ da

Reduccin de la VFG.

2. Sndrome Urinario: o alteraciones urinarias aisladas, constituye un hallazgo relativamente frecuente. La proteinuria

aislada es a menudo el primer signo de una enfermedad renal evolutiva de origen glomerular. La hematuria aislada,

nica o recurrente, requiere descartar mediante una exploracin completa (ecografa, TC, cistoscopia, entre otras)

cualquier causa de hemorragia en el aparato urinario. La leucocituria aislada, sin infeccin urinaria, es poco frecuente

y se observa a veces en nefropatas intersticiales. El paciente debe ser estudiado cuando la hematuria o proteinuria

no resuelven espontneamente en un plazo razonable (un par de semanas, por ejemplo) y/o se presentan en un

contexto clnico sugerente de patologa o evolucionan a enfermedad.

Se caracteriza por:

Hematuria glomerular aislada.

Proteinuria aislada.

Hematuria asociada a proteinuria.

3. Sndrome Nefrtico (SN): combinacin de anormalidades clnicas y de laboratorio comunes a varias patologas

con aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a protenas plasmticas. El componente principal

es la proteinuria, los dems son secundarios a sta y pueden ocurrir en pacientes con bajos niveles de proteinuria

o estar ausentes incluso en aquellos con proteinuria masiva. Su importancia radica en el mal pronstico que otorga

a la evolucin de la nefropata original (a excepcin de aquellas con buena respuesta al tratamiento esteroidal) y a

la serie de complicaciones sistmicas asociadas que requieren de un abordaje teraputico global independiente de

la enfermedad de base. Por ltimo, es importante sealar que distintas drogas como penicilamina, AINEs, sales de

oro, captopril y otras tambin se asocian a la aparicin del SN.

Entre sus caractersticas principales se encuentran:

Hipoalbuminemia.

Proteinuria > 3.5 gr/ da.

Edema.

Hiperlipidemia y/o lipiduria.

Elevacin de magnitud variable de la presin arterial.

4. Glomerulonefritis Rpidamente Progresiva (GNRP): es un sndrome renal que, si se deja sin tratamiento,

progresa con rapidez a una insuficiencia renal aguda y a la muerte del paciente en cuestin de meses. En el 50% de

los casos la GNRP se asocia con otra enfermedad de base, como por ejemplo el sndrome de Goodpasture, el lupus

eritematoso sistmico o la granulomatosis de Wegener. Los casos restantes son idiopticos. Independientemente

de la etiologa principal, la GNRP implica una serie de lesiones del glomrulo, y ms del 50% de los glomrulos

contienen las tpicas cicatrices con forma de semiluna. En ocasiones, debido a esta caracterstica histolgica, la

enfermedad recibe el nombre de glomerulonefritis semilunar.

Se caracteriza por:

Insuficiencia renal progresiva.

Hematuria glomerular.

Oliguria.




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GLOMERULOPATAS

Las enfermedades glomerulares se asocian a alguno

de los sndromes antes mencionados, aunque no de

manera especfica. Esto implica que cada

glomerulopata, aunque suele dar un sndrome

caracterstico puede, ocasionalmente, producir

otro.

En el diagnstico diferencial de las glomerulopatas

debe considerarse el sndrome nefrolgico que

presenta el enfermo y la informacin que aportan

los exmenes de laboratorio. Las ms de las veces,

ello no permite llegar a un diagnstico certero, a

menos que se someta al paciente a una biopsia

renal y que ella se analice mediante las tres tcnicas siguientes:

Microscopa de luz (ML) con tinciones de hematoxilina-eosina, PAS y de impregnacin argntica, para destacar la

citologa y las membranas basales, respectivamente.

Inmunofluorescencia (IF) para inmunogloblinas G, A y M y sus cadenas livianas k y l y protenas del Complemento C3,

C4 y C1q, que sirven para aclarar si en la patogenia de la enfermedad interviene la respuesta inmune.

Microscopa electrnica (ME) para observar alteraciones citopticas, estructura de membranas basales, pedicelos,

existencia de depsitos densos secundarios a complejos inmunes o la presencia de cadenas de protenas anormales.

Los patrones histopatolgicos que se encuentren, ms los hallazgos de la inmunofluorescencia y microscopa electrnica,

permiten identificar siete tipos de glomerulopatas:

Glomerulonefritis aguda o proliferativa difusa.

Glomerulopata con depsito de IgA.

Glomerulonefritis mesangiocapilar o membranoproliferativa.

Nefrosis lipoidea.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

Glomerulopata membranosa o extramembranosa.

Glomerulonefritis crecntica.

Cada uno de estos patrones puede ser ocasionado por una glomerulopata primaria o ser secundaria a una enfermedad

sistmica. En este ltimo caso, sern las manifestaciones clnicas extrarrenales las que sugerirn el diagnstico definitivo.

I. GLOMERULONEFRITIS AGUDA O PROLIFERATIVA DIFUSA

La glomerulonefritis aguda (GNA) postinfecciosa se caracteriza por una inflamacin glomerular aguda precedida por un

proceso infeccioso. Se manifiesta como un sndrome nefrtico florido producido por una reaccin de hipersensibilidad tipo

III secundaria a una infeccin sistmica, generalmente por una cepa nefritognica de Estreptococo -hemoltico tipo A de

Lancefield o Streptococcus pyogenes, aunque cualquier otro agente infeccioso puede producirla. Casi todas las

glomerulonefritis agudas derivan de una infeccin faringoamigdalar o cutnea previa.

Es comn un perodo de latencia entre la infeccin y el inicio de las manifestaciones clnicas de afeccin glomerular. El

sndrome suele acompaarse de reduccin leve de VFG, pero es raro que curse con insuficiencia renal aguda importante. La

hematuria macroscpica es frecuente (30%), y el edema suele ser el signo ms constante (90%) junto a la hipertensin

arterial (75%); la hipertensin adems puede derivar en encefalopata hipertensiva, hipertensin arterial maligna, edema




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pulmonar o insuficiencia cardiaca congestiva. En ancianos el sndrome puede manifestarse como insuficiencia cardiaca

refractaria al tratamiento. En un 20% de los casos la proteinuria es >3.5 g/da.

Se la debe sospechar si ha habido un cuadro infeccioso sistmico reciente (aproximadamente 2 semanas), existe elementos

de infeccin estreptoccica reciente (anti-estreptolisina ASO o anti-DNAsa B) y si coexiste niveles reducidos de

complemento C3.

El diagnstico suele ser clnico y no requiere biopsia, a menos que la enfermedad curse con insuficiencia renal significativa,

se acompae de sndrome nefrtico, las alteraciones urinarias no mejoren en 6-12 meses o la hipocomplementemia persista

por ms de 8 semanas, es decir, en enfermedades atpicas o de mala evolucin. En estos casos adems, puede encontrarse

otra glomerulopata distinta.

Los hallazgos de la biopsia renal incluyen proliferacin endocapilar difusa

acompaada de infiltracin leucocitaria (principalmente PMN), glomrulos

tumefactos, hipercelularidad glomerular >100 ncleos por glomrulo, lmenes y

capilares estrechos. La presencia de IgG y C3 en grumos gruesos que dan el aspecto

de un cielo estrellado clarifican la patogenia inmune. Los pequeos depsitos

densos subendoteliales y otros, de mayor tamao y con forma de joroba (humps)

debajo de los podocitos (subepiteliales) en la ME, son el rasgo caracterstico de la

patologa.

La enfermedad es de curso autolimitado y tiende a la curacin ad integrum, al menos en nios. Un nmero pequeo pero

indeterminado de pacientes desarrolla oliguria prolongada o anuria junto con proliferacin extracapilar en ms del 50% de

los glomrulos, condicionando un pronstico ms desfavorable. El tratamiento es sintomtico y se basa en reposo,

restriccin de sodio y el uso juicioso de diurticos y antihipertensivos. Se prescribe antibiticos slo si coexiste infeccin

activa, es persistente, o si se requiere profilaxis de contactos. El curso de la enfermedad en adultos es benigno, aunque

suelen quedar cicatrices renales, que obligan a control al menos hasta que desaparezcan las alteraciones urinarias y la VFG

regrese a su nivel basal. En los casos que evolucionan a insuficiencia renal grave se han usado glucocorticoides a dosis

elevadas con algunos resultados favorables, pero sin estudios concluyentes al respecto.

Factores de mal pronstico son: edad avanzada, insuficiencia renal al momento del diagnstico, proteinuria nefrtica y la

presencia de crecientes o medias lunas en la biopsia renal en ms del 30% de los glomrulos observados.

II. GLOMERULOPATA POR DEPSITOS DE IgA

Es la glomerulopata ms frecuente en la poblacin, y afecta mayoritariamente a hombres (2:1) jvenes (10 50 aos). Es

una causa frecuente de hematuria macroscpica idioptica recurrente, aunque son diversas las presentaciones clnicas y las

variables evolutivas de esta entidad. Se caracteriza por un sndrome urinario, habitualmente hematuria y proteinuria no

nefrtica. La funcin renal generalmente est conservada, pero puede presentar exacerbaciones agudas significativas, que

suelen desencadenarse simultneas a episodios infecciosos respiratorios.

El diagnstico se sospecha ante un sndrome urinario, funcin renal normal o poco alterada, Complemento C3 en rango

normal y, en un 50% de los casos, niveles elevados de IgA en el plasma.

Aunque la etiologa ltima se desconoce, la lesin renal se debe al depsito en el mesangio glomerular de agregados o

complejos inmunes circulantes que contienen principalmente IgA1 pero no IgA2, que producen incremento en la sntesis de

la matriz y proliferacin celular.




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El hallazgo histopatolgico caracterstico es la expansin mesangial (clulas y

matriz mesangiales), que pueden asociarse a lesiones esclerosantes segmentarias

o difusas y tambin a adherencias glomrulo capsulares. La IF muestra depsitos

de IgA y, en menor grado, de IgG, adems de C3, todos en el mesangio. La ME

muestra depsitos densos finamente granulares mesangiales y otros escasos y

aislados subendoteliales en todos los lobulillos. La clasificacin de Oxford ha

mostrado que el grado de proliferacin celular mesangial y endotelial, la

presencia de lesiones concomitantes de glomerulosclerosis y el grado de fibrosis

tubulointersticial guardan relacin con un peor pronstico.

La glomerulopata con depsito de IgA tiene una variedad primaria, llamada Enfermedad de Berger, y otras secundarias a

enfermedades sistmicas:

Enfermedades hepticas: Hepatitis y cirrosis heptica, asociadas o no al alcohol.

Enfermedades del tubo digestivo: Enfermedad celaca y colitis ulcerosa.

Enfermedades reumatolgicas: Espondiloartritis anquilosante, artritis reumatoide, sndrome de Reiter.

Enfermedades de la piel: Dermatitis herpetiforme.

Infecciones: VIH, VHB en zonas endmicas.

Miscelneas: Gamapata monoclonal por IgA, sarcoidosis.

La nefropata se manifiesta por hematuria macroscpica en casi la mitad de los casos, de forma ms frecuente en nios que

en adultos. De modo caracterstico, la hematuria sobreviene durante las primeras 24 o 48 hrs de una infeccin de vas

respiratorias altas o, con menor frecuencia, despus de un esfuerzo fsico intenso o de una intervencin rinofarngea. En

algunos casos, esta hematuria se acompaa de insuficiencia renal aguda, probablemente debido al dao tubular producido

por los cilindros hemticos (obstruccin de la luz). La resolucin de la hematuria se sigue de una recuperacin de funcin

renal, que puede ser incompleta en casos de hematuria macroscpica de muy larga duracin (semanas).

En los intervalos entre brotes y en los pacientes que no los presentan, la microhematuria es un hallazgo habitual que indica

curso benigno. Otros pacientes presentan proteinuria progresiva, cuya cuanta se seguir para determinar la supervivencia

renal: entre 1 3 g/da se asocian a buen pronstico (superviviencia renal de 80% a los 10 aos), pero mayor a 3 g la

supervivencia renal es menor del 50%. La hipertensin arterial es frecuente en pacientes con varios aos de evolucin, sobre

todo en presencia de insuficiencia renal. Algunos casos presentan hipertensin arterial maligna durante la evolucin o como

forma de presentacin de la enfermedad, que es ms frecuente. El pronstico de la funcin renal en estos casos es malo.

No se conocen las bases patognicas de esta especial tendencia de la enfermedad a la hipertensin arterial maligna. Otra

forma infrecuente de presentacin consiste en insuficiencia renal aguda con hematuria que muestra en la biopsia renal

semilunas en ms del 50% de glomrulos.

En el conjunto de los pacientes, los valores sricos de IgA estn elevados en un 30%-50% de los casos y no existe

hipocomplementemia.

La vasculitis de Schnlein-Henoch, que tambin presenta artritis, dolor abdominal y prpura palpable con depsito de IgA en la

biopsia de piel, puede dar un compromiso renal en todo similar a la enfermedad de Berger. Se observa en todas las edades, pero es

ms frecuente en nios; puede evolucionar en una o varias crisis. Se postula que la enfermedad de Berger podra ser una forma

frustra o limitada de vasculitis de Schnlein-Henoch debido a que se ha observado que en gemelos univitelinos un gemelo puede

presentar una y el otro gemelo la otra enfermedad y porque se ha observado la evolucin o transformacin de un Berger en un

Schnlein-Henoch. Un hallazgo de laboratorio que es caracterstico del Schnlein-Henoch y que no ha sido reportado en el Berger

es la presencia de anticuerpos anti citoplasma de los neutrfilos (ANCA) del tipo IgA.




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La historia natural de la nefropata crnica asociada al depsito de IgA, ya sea primario o secundario, es con proteinuria,

hipertensin arterial y compromiso progresivo, de velocidad variable, de la funcin renal.

No existe un tratamiento especfico para la enfermedad. En todas las formas secundarias, debe intentarse tratar la

enfermedad sistmica de base. La vasculitis de Schnlein-Henoch tiende a remitir espontneamente y, en general, slo se

requiere de terapia de sostn y medidas sintomticas. Las intervenciones teraputicas demostradamente tiles sobre este

aspecto son:

Inhibicin del eje renina angiotensina con IECAs como enalapril, o los ARAII, como losartn.

Control de la proteinuria con bloqueantes del eje renina angiotensina y reduccin de la ingesta de sal. Teniendo como

meta la ausencia de proteinuria (o que sea menor a 1 g/da). Si esta persiste incluso con medicamentos, pueden usarse

glucocorticoides.

Control de presin arterial con bloqueadores del eje renina angiotensina y reduccin de la ingesta de sal, asociados o

no a otros frmacos antihipertensivos como diurticos, bloqueadores de calcio u otros.

La ciclofosfamida u otros inmunosupresores se justifican con deterioro rpidamente progresivo de funcin renal. En los

casos con semilunas en ms del 50% se han descrito efectos favorables de pulsos de glucocorticoides, ciclofosfamida y

plasmafresis. Cuando la enfermedad cursa de forma lentamente progresiva y las cifras de creatinina srica son

superiores a 3 mg/dL, probablemente se ha sobrepasado el punto de no retorno y casi siempre evolucionan hacia la

insuficiencia renal terminal.

Al momento del diagnstico, son factores de mal pronstico: edad avanzada, insuficiencia renal, hipertensin arterial,

proteinuria mayor de 1 gr/da y la presencia de lesiones cicatriciales o de medias lunas en la biopsia renal.

La enfermedad de Berger tiende a recurrir en el trasplante renal, aunque no es una contraindicacin para realizarlo.

III. GLOMERULONEFRITIS MESANGIOCAPILAR O MEMBRANOPROLIFERATIVA

La glomerulonefritis mesangiocapilar (GNMC) o membranoproliferativa (GNMP) es una afeccin poco frecuente y, desde

1980, su incidencia ha disminuido en los pases desarrollados debido probablemente al descenso de ciertas infecciones

bacterianas y al mayor uso de antibiticos. Se clasifica histolgicamente en dos variedades: tipo I con depsitos capilares

subendoteliales de IgG y C3, y tipo II con depsitos densos intramembranosos exclusivos de C3.

La GNMP tipo I es causada por complejos inmunes antgeno-anticuerpo. Numerosas enfermedades infecciosas pueden

producirla y su incidencia en los pases menos desarrollados se espera sea relativamente alta. En las regiones desarrolladas,

la principal causa es la infeccin por el virus de la hepatitis C y la crioglobulinemia asociada. En las formas primarias o

idiopticas, se considera un mecanismo inmunolgico similar, pero el antgeno responsable permanece desconocido.

Existen casos de GNMP idioptica asociados a gamapatas monoclonales. Una de las caractersticas ms relevantes de la

GNMP es el hallazgo frecuente de hipocomplementemia. La hipocomplementemia C3 asociada a la GNMP tipo I cursa con

disminucin de los valores sricos de los componentes iniciales C1q, C4 y C2 del complemento, lo que sugiere una activacin

por la va clsica.

La GNMP tipo II es bastante menos frecuente y puede asociarse a lipodistrofia parcial. Su patogenia es completamente

distinta. La mayora de los pacientes muestra una disminucin intensa del C3 srico, y se encuentra en el suero un

autoanticuerpo denominado factor nefrtico C3, capaz de activar el complemento por la va alternativa. La patogenia de

muchos casos gravita en alteraciones de la regulacin del complemento de base gentica, de manera similar a los sndromes

hemoltico-urmicos atpicos.

Afecta a individuos de cualquier edad y sexo de manera similar, aunque algunas literaturas describen que es ms frecuente

en pacientes jvenes.




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Puede tener varias formas clnicas, dependiendo de la extensin y la evolucin de los mecanismos que la desencadenan y

perpetan. Puede presentarse como un sndrome nefrtico (20%), un sndrome urinario (35%), un sndrome nefrtico (35%)

o una forma rpidamente progresiva (10%). Debido a lo anterior es que el cuadro clnico ser con hematuria glomerular y

proteinuria de grado variable frecuentemente asociada a sndrome nefrtico. Suele haber hipertensin arterial y deterioro

variable de la funcin renal y reduccin del Complemento C3 en un 70% de los casos.

Los hallazgos histopatolgicos caractersticos son: expansin mesangial y

proliferacin celular con presencia de polimorfonucleares. Las paredes capilares

se muestran engrosadas y delaminadas dndoles un aspecto de doble contorno

debido a interposicin mesangial (clulas y matriz), lo que constituye su hallazgo

caracterstico. Pueden observarse glomrulos obsoletos y otros con depsitos en

media luna. La IF muestra depsitos intensos de IgG y C3 con distribucin

granular irregular hacia la periferia de los lbulos y, en menor medida, en el

mesangio.

La ME muestra los patrones ya descritos, adems de desaparicin pedicelar de

extensin variable y la presencia de depsitos densos, los cuales, segn su

distribucin, darn origen a la clasificacin de esta enfermedad:

Tipo I: depsitos densos subendoteliales y mesangiales.

Tipo II: membranas basales de glomrulos, tbulos y de cpsula de Bowman engrosadas y electrn-densas (enfermedad

por depsito denso), y depsitos granulares mesangiales intramembranosos.

La GNMC puede ser una enfermedad renal primaria o ser secundaria a una enfermedad sistmica, la que en general se

caracteriza por presentar una generacin continua de complejos inmunes:

Infecciones crnicas: Hepatitis C (70-90%) y B, endocarditis infecciosa, shunts ventrculo-atriales o ventrculo-

peritoneales infectados, abscesos viscerales ocultos, infecciones cutneas u seas crnicas, malaria, HIV.

Enfermedades reumatolgicas: LES, sndrome de Sjgren.

Crioglobulinemias mixtas tipos II (IgG policlonal e IgM monoclonal) y III (IgG e IgM policlonales): en el 90% de

los casos tienen factor reumatoide FR (+), se pueden diagnosticar al detectar crioglobulinas en el plasma y tambin se

asocian a las infecciones y neoplasias que se mencionan en esta seccin, particularmente la infeccin por virus de la

hepatitis C.

Neoplasias: Leucemia linftica crnica, linfomas, timoma, hipernefroma.

Deficiencias congnitas de factores del Complemento (C1q, C2, C4 y C3).

Miscelneas: Anemia falciforme, esquistosomiasis, asociado a lipodistrofia.

El pronstico de la GNMP tipo I no tratada es malo, excepto en presentaciones benignas. Un 60%-65% de los pacientes

requiere dilisis a los 10 aos del diagnstico. Los ciclos prolongados de glucocorticoides pueden beneficiar a la

enfermedad, pero no hay estudios controlados. Se han publicado series de casos tratados con glucocorticoides ms

micofenolato, con resultados positivos. Series recientes de pacientes tratados con rituximab muestran datos alentadores.

No existen tratamientos eficaces demostrados en la GNMP tipo II. Mientras que la tipo I recidiva en un 30% de los casos

tras el trasplante renal, la recidiva es prcticamente constante en la tipo II.

La historia natural de la GNMC se caracteriza por una lenta y progresiva cada de la VFG, especialmente en hipertensos y

nefrticos persistentes o con medias lunas en la biopsia, de tal forma que al cabo de 10 aos, el 15-60% de los pacientes

llegan a la insuficiencia renal terminal. Esta evolucin puede enlentecerse mediante el bloqueo del eje reninaangiotensina,

el control de la proteinuria y la reduccin de la presin arterial.

Los factores de mal pronstico de la GNMC son similares a los de la enfermedad de Berger.




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IV. NEFROSIS LIPOIDEA O NEFROPATA CON CAMBIOS MNIMOS

Es la causa ms frecuente de sndrome nefrtico en la infancia y constituye el 80% de los casos diagnosticados entre los 2

y los 6 aos. Adems, es responsable de aproximadamente el 20% de los casos de sndrome nefrtico idioptico del adulto.

Esta diferencia hace que el abordaje diagnstico y teraputico de los pediatras sea distinto que el de los internistas: mientras

los primeros evitan realizar una biopsia renal al inicio de la enfermedad y prefieren un tratamiento emprico, los segundos

prcticamente siempre comienzan con dicho examen.

Ni la etiologa ni la patogenia se conocen. La nefropata parece ser el resultado de una actividad anormal de los linfocitos T

(probablemente de tipo CD34+), que liberaran linfocinas y factores circulantes an no identificados. Algunos estudios

apuntan hacia la IL-13 como posible responsable. El aumento de permeabilidad capilar inducido por estos factores se debe

a una modificacin de los pedicelos, que lleva a una fusin completa de los mismos y a una modificacin de las cargas

aninicas de la MBG. Ello permite que protenas del plasma de bajo peso y con carga negativa, como la albmina, atraviesen

con mayor facilidad la pared de los capilares glomerulares. La asociacin de sndrome nefrtico por lesiones mnimas con

casos de linfoma de Hodgkin u otros linfomas apoya esta relacin con una disfuncin de linfocitos T. No obstante, el hecho

de que algunos pacientes muestren una respuesta favorable al rituximab (anticuerpo monoclonal contra los linfocitos B

CD20+) ha sido indicado como prueba de una posible implicacin paralela de linfocitos B. La toma de AINEs tambin puede

desencadenar un sndrome nefrtico por lesiones mnimas y es posible que esta conexin patognica pase desapercibida

en bastantes casos.

Al igual que las glomerulopatas anteriormente descritas, la nefrosis lipoidea puede ser primaria o secundaria:

Drogas: antiinflamatorios no esteroidales, -interfern, sales de litio.

Alergias: plenes, polvo de casa, picaduras de insecto, inmunizaciones.

Neoplasias: Enfermedad de Hodgkin, micosis fungoides, leucemia linfoctica crnica.

La caracterstica fundamental es la normalidad en el estudio al microscopio ptico y la negatividad en la IF. El nico dato

anmalo se encuentra con el microscopio electrnico, en el que se objetiva una fusin completa y difusa de los pedicelos.

Los tbulos proximales pueden tener gotas de lpidos intracitoplasmticos.

El cuadro clnico es un sndrome nefrtico intenso y puro de comienzo ms bien agudo (en das), sin predileccin por algn

sexo en los adultos. Los pacientes estn edematosos a nivel general (puede haber incluso ascitis y derrame pleural), y

raramente presentan microhematuria (10 15% de los casos). Su funcin renal y niveles de Complemento C3 son normales,

aunque al principio del cuadro suele disminuir un poco la diuresis. La presencia de hipoproteinemia e hipoalbuminemia se

acompaan de una marcada hiperlipidemia. La hipertensin es poco frecuente. Algunos pacientes desarrollan una falla renal

aguda pero se desconoce su real causa, postulndose una tubulotoxicidad directa por proteinuria o un edema intersticial

resultante del edema generalizado como posibles mecanismos.

La historia natural transcurre con crisis con remisiones espontneas o inducidas por la terapia. En la mayora de los nios

(66%) recurre y en la mitad de ellos ocurren 4 o ms recadas. En los adultos esto tambin sucede, pero el nmero de

recadas es menor. La frecuencia de recadas parece depender de la edad del paciente (menor edad, mayor riesgo) y del

tiempo de terapia desde obtencin de la remisin hasta su suspensin (mayor tiempo, menor riesgo). Sin embargo, esta

enfermedad tiene excelente pronstico funcional renal. Su asociacin a importante morbilidad deriva de la intensidad del

sndrome nefrtico y sus complicaciones: insuficiencia renal aguda (a veces de tipo oligrico), trombosis venosas, anasarca,

ascitis, peritonitis espontnea, episodios infecciosos por grmenes capsulados, etc.

En lneas generales, el tratamiento consiste en atacar el primer episodio y lograr su remisin, al mismo tiempo evitando al

mximo el nmero de recadas del paciente, sobre todo si es de corta edad. El esquema es el siguiente:

Identificar y tratar las causas secundarias si es que existen: drogas y/o neoplasias.




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Tratamiento inespecfico del sndrome nefrtico:

Restriccin de la ingesta de sal.

Diurticos: Slo ante edema severo, anasarca o derrame pleural y en dosis bajas a moderadas, ya que las dosis altas

pueden desencadenar insuficiencia renal aguda y/o fenmenos trombticos.

Tratamiento especfico del primer episodio:

El tratamiento obligado son los glucocorticoides en altas dosis: prednisona 1 mg/Kg/da o 2 mg/Kg/da (en das

alternos) con un mximo de 60 mg/da en nios y 80 mg/da o 120 mg/da (en das alternos) en adultos. Se observa

remisin a las 4 y 10 semanas de tratamiento en 80% y 100% de los nios y 40 y 75% de los adultos, respectivamente.

Una vez conseguida la remisin, la dosis de prednisona debe mantenerse estable por alrededor de un mes ms y

despus comenzar su retiro progresivo, de manera que el tratamiento dure en total alrededor de 5 a 6 meses. Si no

retrocede la patologa, debe prolongarse el tratamiento siempre que la tolerancia del paciente lo permita. Siempre

recordar: mientras ms corto el tratamiento, mayor riesgo de recidivas.

Tratamiento de las recadas:

Puede repetirse los esteroides tal como en el primer episodio si la recada es aislada; sin embargo, ello redundar

en altas exposiciones a esteroides, particularmente si el paciente es un recaedor frecuente (4 o ms episodios por

ao) o es esteroide-dependiente (reaparece la proteinuria cuando se reduce la dosis de prednisona).

Cuando el paciente recae frecuentemente, son tiles los ciclos de ciclofosfamida 2,0-2,5 mg/Kg/da o clorambucil

0,2 mg/Kg/da por 8-12 semanas, asociados a dosis menores de esteroides. Permiten ahorrar esteroides y,

eventualmente, obtener remisiones ms prolongadas o erradicarlas. La ciclofosfamida puede ser til tambin en

pacientes esteroide-dependientes, pero con menos eficacia que en aquellos que recaen frecuentemente. Tomar en

cuenta, eso s, que como inmunosupresores pueden predisponer a infecciones y reducir la fertilidad.

En aquellos pacientes que no responden bien a terapia con corticoides e inmunospresores puede recurrirse a

calcineurnicos como la ciclosporina y el tacrolimus, con lo que se consigue remisin del sndrome en la gran mayora

de los casos. La ciclosporina suele usarse en dosis de 4 mg/Kg/da, y logra remisiones en 50-75% de los casos. Sin

embargo, debido a que la dependencia a glucocorticoides persiste por perodos prolongados (aos) la exposicin

a estos frmacos puede llevar a nefrotoxicidad.

El micofenolato ha mostrado una efectividad similar a la de los anticalcineurnicos, sin el riesgo de nefrotoxicidad.

Por ltimo, el rituximab puede ser efectivo en casos que presentan recadas a pesar de los tratamientos comentados

anteriormente.

Un porcentaje escaso (5%-10%) muestra resistencia total a glucocorticoides, definida como persistencia del sndrome

nefrtico tras ms de 2-3 meses de tratamiento con estos frmacos. Su tratamiento es superponible al de la

glomeruesclerosis focal y segmentaria. Para terminar y a manera de recordatorio, aunque algunos pacientes presentan

numerosos brotes de sndrome nefrtico o dependencia de los glucocorticoides prolongada, el pronstico de la enfermedad

es excelente. El principal problema procede de las complicaciones derivadas de los tratamientos y de la misma patologa.




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V. GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

La glomerulosclerosis focal y segmentaria (GFS) se caracteriza

por el hallazgo de reas de esclerosis glomerular que afectan

a partes de algunos glomrulos en pacientes cuya principal

sintomatologa radica en un sndrome nefrtico o una

proteinuria sin repercusin bioqumica. Su incidencia ha

aumentado notablemente en los ltimos aos, lo que podra

relacionarse con la actual tasa de obesidad mundial, ya que

esta es una causa conocida de la patologa glomerular.

Las causas son numerosas, y las principales se reflejan en la

tabla. Se dividen en cuatro grandes grupos:

Anomala gentica: principalmente mutaciones en genes

que codifican para podocina, -actinina-4, gen supresor del

Tumor de Wilms, o canales inicos del podocito (CD2AP).

Hipottico factor circulante permeabilizador: que an

no se descubre y permanece como teora.

Secundarias a hiperfiltracin: debido a una vasodilatacin de la arteriola aferente, causando hiperfuncin. Este

mecanismo se asocia principalmente a diabetes mellitus y obesidad, aunque puede ser producido por cualquiera de las

causas mencionadas en la tabla.

Otras enfermedades glomerulares: por secuelas secundarias a procesos inflamatorios. En este grupo entran las

vasculitis, nefropata por IgA y glomerulonefritis membranosa, preferentemente.

Se postula que la nefrosis lipoidea y la GFS podran ser distintas formas clnicas de una misma enfermedad, ya que se ha

observado la eventual progresin de una a otra.

Los hallazgos de la biopsia renal son: glomrulos yuxtamedulares con lesiones

esclerticas focales debidas a aumento de matriz mesangial y de las membranas

basales, que dan aspecto de zonas hialinas, especialmente en el polo vascular.

Puede haber histiocitos espumosos y tbulos atrficos y coexistir glomrulos

esclerticos y/o con lesiones mnimas. Cabe hacer notar que, dado el carcter

de focal y segmentario de las zonas esclerticas, pudiere ocurrir que esta

enfermedad remede la nefrosis lipoidea. La IF muestra depsitos aislados de IgM

y C3 en el mesangio de las zonas esclerticas. En la ME destacan desaparicin

pedicelar difusa, expansin mesangial y depsitos densos (hialinosis) en los

capilares que se encuentran ocluidos. Los podocitos se observan vacuolados y las membranas basales glomerulares son de

grosor y aspecto irregular. Se postula que la GFS puede distinguirse de la nefrosis lipoidea por los hallazgos de la ME recin

descritos, pero, en rigor, el diagnstico lo hacen las lesiones esclerticas hialinas focales y segmentarias.

Se han descrito cinco variantes histolgicas de GFS: clsica, perihiliar, celular, variante tip y variante colapsante. Aunque la

correlacin clnico-patolgica no est aceptada universalmente, la variante perihiliar parece ms frecuente en los casos

secundarios a hiperfiltracin y la forma tip tiene un pronstico ms benigno, con una alta tasa de sensibilidad a los

glucocorticoides que se crey casi patognomnica de la nefropata inducida por el VIH, aunque hoy en da se conocen otras

causas. La forma clsica puede encontrarse en cualquier etiologa y la variante celular es relativamente poco frecuente. En

los casos asociados a hiperfiltracin suelen observarse glomrulos hipertrofiados.




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El cuadro clnico se caracteriza por un sndrome nefrtico puro, habitual sobre todo en los casos genticos y primarios. Da

cuenta de 7-15% de los sndromes nefrtico en nios y de 15-20% en adultos. Suele afectar ms a varones, con una edad

de presentacin comn de 15-40 aos. Otras fuentes lo caracterizan como ms bien impuro, ya que puede cursar con

macrohematuria glomerular y/o hipertensin arterial; la microhematuria es rara. La funcin renal puede estar alterada al

momento del diagnstico. El nivel de Complemento C3 es normal.

En los casos secundarios a hiperfiltracin puede observarse proteinuria no nefrtica aislada o en rango nefrtico, sin

embargo, el sndrome nefrtico como tal se encuentra ausente. No se conocen los mecanismos responsables de esta

peculiaridad, que es importante en el diagnstico diferencial entre patologa primaria o secundaria. Otro hecho que llama

la atencin es que en patologas derivadas de obesidad u otras formas de hiperfiltracin la proteinuria es de instalacin

lenta (aos de evolucin), mientras que los casos primarios debutan de forma abrupta (en semanas).

La historia natural de la GFS es la de una nefropata proteinrica con insuficiencia renal progresiva. La velocidad de

progresin de la insuficiencia renal depende de si la proteinuria al momento del diagnstico era nefrtica o no, de la funcin

renal basal y de la respuesta clnica al tratamiento mdico. As, la sobrevida renal a 10 aos es aproximadamente 90% en la

GFS no nefrtica y 50% en la nefrtica, pero si el sndrome nefrtico entra en remisin con esteroides, su pronstico de

sobrevida renal se equipara con el de la forma no nefrtica. Las GFS secundarias suelen ser menos severas (no nefrticas)

en comparacin con las primarias, a excepcin de aqullas secundarias a drogas o VIH, que suelen tener un comportamiento

particularmente agresivo con sndrome nefrtico maligno y rpida evolucin a la insuficiencia renal terminal (GFS de forma

colapsante). No es raro que se plantee el diagnstico de GFS cuando un sndrome nefrtico presumiblemente secundario

a nefrosis lipoidea no responde a los esteroides y se asiste a deterioro de la VFG.

El diagnstico diferencial entre formas primarias o secundarias es fundamental, pues tiene enfoques totalmente distintos.

El tratamiento consiste en:

Identificar y tratar las causas secundarias.

Tratamiento inespecfico del sndrome nefrtico:

Restriccin de la ingesta de sal.

Diurticos: slo ante edema severo, anasarca o derrame pleural y en dosis bajas a moderadas (las dosis altas pueden

desencadenar insuficiencia renal aguda y/o fenmenos trombticos.

Inhibicin del eje renina angiotensina con IECA (por ejemplo, enalapril) o ARAII (por ejemplo, losartan) para reducir

la proteinuria a niveles aceptables (menos de 1 g/da).

Tratamiento de la hiperlipidemia con dieta restrictiva y, las ms de las veces, asociada a inhibidores de la hidroxi-

metil-glutaril coenzima A reductasa (HMGCoA reductasa) como simvastatina.

Medidas antitrombticas, por ejemplo, con drogas antiplaquetarias o anticoagulantes orales si la albuminemia es

menor a 2 g/dL.

Medidas profilcticas de infecciones, particularmente por grmenes capsulados (Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis) mediante vacunas.

En caso de obesidad, la prdida de peso es fundamental.

Tratamiento de la GFS:

En los casos primarios con proteinuria no nefrtica, el manejo es conservador con IECA/ARAII y control de la PA.

En los casos con sndrome nefrtico completo, la mayora, la primera lnea la componen los glucocorticoides, con

dosis similar a la nefrosis lipoidea (1 mg/kg/da (mximo 80 mg/da) o 2 mg/kg/da en das alternos, mximo 120

mg en adultos y 60 mg/m2 al da en nios), pero con una duracin del tratamiento de hasta 24 semanas. Se logran

remisiones completas de ms del 50% en tratamientos de 6 12 meses. El problema radica en que no es posible

identificar quines respondern, y que los esteroides en dosis altas se asocian a frecuentes y severos efectos

adversos. Por esto se recomienda pasar a segunda lnea si la proteinuria no desciende en 2 a 3 meses.




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La segunda lnea se compone de anticalcineurnicos como la ciclosporina (4 5 mg/kg/da) y el tacrolimus (0,05

0,1 mg/kg/da) comnmente asociados a dosis bajas de prednisona (0,5 mg/kg en das alternos). Se recomienda

este tratamiento por al menos 1 2 aos y con reduccin lenta, pues la suspensin ms temprana tiene altas tasas

de recada.

El micofenolato de mofelito se recomienda en casos resistentes o intolerantes a corticoides y anticalcineurnicos,

aunque no existen estudios controlados al respecto. Lo mismo sucede con el rituximab.

En los casos de mutaciones genticas el paciente no responder a inmunosupresores.

Al contrario de la nefrosis lipoidea, el pronstico funcional renal en esta patologa es sombro si no se trata adecuadamente,

si la anomala es gentica, o no hay respuesta a inmunosupresores. La GFS puede recurrir en el trasplante renal (30-40%) al

cabo de 5 20 aos, lo que en casos genticos no se observa (al ser un rin sin las alteraciones de su predecesor). En casos

terminales y resistentes, la plasmafresis que removera el hipottico factor patognico circulante puede ser eficaz al

menos transitoriamente, y se han demostrado tambin resultados alentadores con el uso de rituximab.

VI. GLOMERULOPATA MEMBRANOSA O EXTRAMEMBRANOSA

A diferencia de la nefrosis lipoidea y la glomerulonefritis focal y segmentaria, la glomerulopata membranosa (GM) es una

enfermedad causada por antgenos especficos y anticuerpos dirigidos contra ellos, que se depositan en la cara externa de

la membrana basal glomerular (MBG). Predomina en adultos y ancianos, y es una de las principales causas de sndrome

nefrtico en este rango etario.

La GM se considera el prototipo de nefropata crnica causada por

complejos inmunes. Dado que estos no suelen encontrarse en la

sangre de los pacientes, se postula que primero se depositan en la

MBG y los podocitos, para que luego los anticuerpos atraviesen la

membrana de filtracin y se acoplen con los complejos, generando

un fenmeno de formacin in situ. Las causas de la enfermedad

son variadas y se enumeran en la tabla, pero las principales son por

infecciones, tumores (los tumores slidos, particularmente los de

pulmn, mama y tracto gastrointestinal dan cuenta del 20% de las

nefropatas membranosas), y frmacos.

Se han identificado antgenos constitutivos por protenas de

podocitos como desencadenantes de la enfermedad, donde el

receptor de la fosfolipasa A2 del tipo M (PLA2R) genera el 80% de

las GM. IgG4 e IgG1 se forman contra esta protena y dan origen a

los tpicos depsitos subepiteliales que caracterizan a la

enfermedad. No se conocen los mecanismos que generan esta

autoinmunidad. Otras posibilidades de patogenia es que se

depositen directamente complejos inmunes debajo de los

podocitos o que exista antgenos forneos que se planten en ese

lugar y all sean ligados por anticuerpos fisiolgicos.

Independiente del mecanismo, los anticuerpos una vez depositados activan al complemento, donde sus partes terminales

(C5 9) tienen un papel patgeno importante en la lesin del diafragma interhendidura y las estructuras de filtracin.




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Los hallazgos histopatolgicos describen engrosamiento difuso y uniforme de

la pared capilar por depsitos inmunes, sin proliferacin celular significativa;

tampoco se observan polimorfonucleares. Desde las membranas basales se

proyectan espculas hacia el espacio urinario que intentan englobar a los

completos inmunes y, en etapas ms tardas, las membranas basales pueden

semejar una lnea de ferrocarril y acompaarse de atrofia tubular y fibrosis

intersticial. Cuando la enfermedad es biopsiada precozmente en su evolucin,

la histologa puede ser normal o mostrar alteraciones mnimas similares a la

nefrosis lipoidea. Sin embargo, la glomerulopata membranosa siempre tendr

alteraciones caractersticas en las otras tcnicas de estudio histopatolgico.

La IF muestra depsitos granulares de IgG y C3 sobre las paredes de los

capilares. La coexistencia de depsitos de IgA o IgM o el depsito de

complejos en el mesangio sugiere que la glomerulopata puede ser secundaria

a una enfermedad sistmica.

La ME muestra depsitos electrn-densos entre las membranas basales y los podocitos (subepiteliales). El hallazgo de dichos

depsitos en otras localizaciones (mesangio, subendoteliales) debe hacer sospechar de enfermedad secundaria,

frecuentemente glomerulopata membranosa lpica. La estructura de los pedicelos est bien conservada, pero la de las

membranas basales se altera de tal forma, que la nefropata membranosa se clasifica en cuatro etapas segn la posicin de

los depsitos densos y la arquitectura de la membrana:

Etapa I: los depsitos densos se apoyan en la membrana basal y sta es de aspecto normal.

Etapa II: los depsitos densos se apoyan en la membrana basal y sta muestra crecimiento de nueva membrana entre

los depsitos, adquiriendo un aspecto especulado, con las espculas mirando hacia el espacio de Bowman.

Etapa III: la membrana basal recin sintetizada ha cubierto los depsitos densos por fuera y estos quedan atrapados.

El conjunto membrana basal ms depsitos densos adquieren el aspecto de cadeneta o en lnea de ferrocarril.

Etapa IV: los depsitos densos quedan incorporados a la membrana basal y sta adquiere una estructura de grosor

irregular y de aspecto heterogneo.

Si bien estas etapas son muy caractersticas y se correlacionan con la antigedad del sndrome nefrtico, no tienen

importancia en el tratamiento ni en el pronstico de la enfermedad.

El cuadro clnico es tpicamente un sndrome nefrtico puro (80% de los casos) de inicio ms bien subagudo (semanas a

meses); el resto se pesquisa por hallazgo casual de proteinuria asintomtica, con microhematuria o sin ella. La hematuria

macroscpica es muy rara y sugiere trombosis de las venas renales, un fenmeno no infrecuente de pesquisar. El 80-90%

de los casos ocurre en pacientes mayores de 30 aos y da cuenta de 35-40% de los sndromes nefrticos de adultos mayores

de 50 aos. Suele afectar ms a varones (2-3:1). El nivel de Complemento C3 es normal. Al momento del diagnstico los

pacientes suelen presentar funcin renal y presin arterial normales.

Debido a la frecuencia de formas secundarias, se debe efectuar determinaciones sistemticas de anticuerpos antinucleares,

anti-DNA, factor reumatoide, VDRL y virus B y C, as como orientar el estudio en busca de enfermedades asociadas y, en

particular, de neoplasias. Lo habitual es que se pueda sospechar clnicamente la presencia de un tumor, pero, en algunas

oportunidades, el sndrome nefrtico puede preceder al diagnstico del cncer. Es por esto que en todo paciente con

nefropata membranosa es obligatorio el realizar alguna bsqueda de algn tumor oculto. El estudio mnimo ser una

radiografa de trax, mamografa o antgeno prosttico especfico, ecografa abdominal, test de hemorragias ocultas y,

eventualmente, colonoscopa.

Flechas indican espiculaciones o "spikes". En negro el engrosamiento de la pared capilar.




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La glomerulopata membranosa, es posible, que comience con proteinuria aislada y que, ms tarde, evolucione al sndrome

nefrtico florido. De stos, aproximadamente el 25% evoluciona con sndrome nefrtico persistente y deterioro funcional

renal, un 25% remiten espontneamente (particularmente nios y mujeres) y el resto cursan con proteinuria no nefrtica. Al

cabo de 10 aos, ms o menos el 35% de los pacientes han fallecido o han llegado a insuficiencia renal terminal.

La glomerulopata membranosa posee una alta tasa de remisiones espontneas, por este motivo, se recomienda un perodo

de 6-12 meses de observacin, antes de decidir el inicio de un tratamiento inmunodepresor; de esto se excluye a los

pacientes con deterioro de la funcin renal concomitante al sndrome nefrtico, y se suele comenzar en ellos con

inmunosupresores. El tratamiento consiste en:

Identificar y tratar las causas secundarias.

Tratamiento inespecfico del sndrome nefrtico.

Terapia inmunosupresora:

Se suele comenzar con terapia combinada de glucocorticoides y ciclofosfamida. El esquema es de 6 meses, con

administracin de glucocorticoides en dosis elevadas en los meses pares y ciclofosfamida en los impares. El uso

paralelo de ambos medicamentos, sin embargo, parece igualmente eficaz:

o Ciclofosfamida 1,5-2,0 mg/Kg/da ms prednisona 0,5 mg/Kg/da por 6-9 meses.

o Protocolo de Ponticelli: metilprednisolona 1 gr/da EV por tres das, seguidos por prednisona 0,4-0,5

mg/Kg/da por un mes, y, a continuacin, clorambucil 0,2 mg/Kg/da por otro mes y lo mismo se repite en

tres oportunidades hasta completar seis meses de terapia.

Aparentemente, estos dos esquemas son de eficacia comparable, pero el clorambucil se asocia a ms efectos

adversos, particularmente a nivel de mdula sea. Al cabo de 10 aos, el 8% de quienes recibieron terapia

inmunosupresora estarn en dilisis, en comparacin con el 40% de los controles.

La ciclosporina (3,5-5,0 mg/Kg/da por 6 meses) se considera como opcin a los amplios efectos adversos de la

terapia inmunosupresora, consiguiendo 60-70% de remisiones parciales o totales, pero la mayora de los pacientes

recaen cuando se suspende el frmaco.

El rituximab ha logrado inducir un 15% de las remisiones completas y un 40% de las parciales, con un perfil de

tolerancia muy positivo. Estudios recientes muestran que el uso secuencial de tacrolimus, seguido de un ciclo de

rituximab, permite alcanzar ms del 80% de remisiones, con una reduccin significativa de las recadas.

El micofenolato puede ser eficaz, sobre todo en casos refractarios. No obstante, esta eficacia no ha sido corroborada

con estudios controlados.

La ACTH va IM durante perodos prolongados ha mostrado una elevada tasa de remisiones, aunque hacen falta

estudios controlados para confirmar su eficacia y su perfil de seguridad.

La recurrencia de GM en el rin trasplantado es ms comn de lo que se piensa, y existen grupos en que estos

pacientes se benefician de terapia con rituximab.

La nefropata puede recurrir en pacientes que se someten a trasplante renal o aparecer como glomerulopata de novo. En

cualquier caso, parece ser menos nefrtica que la enfermedad que ocurre en los riones nativos.

Factores predictores de mal pronstico son sexo masculino, edad avanzada, deterioro funcional renal, hipertensin arterial,

hipoalbuminemia 8 g/da por ms de 6 meses o >6 g/da por ms de 9 meses)

y lesiones cicatriciales en la biopsia renal.

VII. GLOMERULONEFRITIS RPIDAMENTE PROGRESIVA O CRECNTICA

La glomerulonefritis rpidamente progresiva (GNRP) se caracteriza por el desarrollo rpido (semanas o meses) de una

insuficiencia renal intensa y asociada a lesiones de proliferacin del epitelio glomerular con formacin de semilunas en un

elevado porcentaje de glomrulos, asociada a elementos inflamatorios en el examen de orina.




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El cuadro clnico consiste fundamentalmente en una insuficiencia renal rpidamente progresiva en cuestin de semanas o

pocos meses, acompaada de hematuria, frecuentemente macroscpica, y proteinuria en general no nefrtica. La

hipertensin no es un hecho distintivo, al menos en la fase aguda. Suelen afectar a adultos, discretamente ms hombres

que mujeres, en su 5-7 dcadas de vida. La incidencia combinada de las tres es aproximadamente 1-2 casos por 100.000

habitantes. Hay tambin compromiso del estado general, muchas veces con sndrome febril prolongado, baja de peso,

mialgias y artralgias, y, a veces, prpura cutneo. El nivel de Complemento C3 es normal.

Segn su mecanismo patognico, las GNRP se dividen en tres tipos fundamentales:

GNRP tipo I: causada por anticuerpos anti-MBG. Se ve caractersticamente en el sndrome de Goodpasture, aunque

existe una forma exclusivamente renal y sin hemorragia pulmonar.

GNRP tipo II: causada por el depsito de complejos inmunes. Puede ser idioptica, secundaria a otros procesos o

aadida a una nefropata previa.

GNRP tipo III o pauci-inmune: considerada una forma exclusivamente renal de vasculitis necrosante sistmica de vaso

pequeo. Es el tipo ms frecuente. Un gran porcentaje de casos es ANCA (+).

GNRP tipo IV: se consider la creacin de una cuarta categora para aquellos casos mixtos en que se observa la

coexistencia de anticuerpos anti-MBG y ANCA.

1. GLOMERULONEFRITIS RPIDAMENTE PROGRESIVA TIPO I: ANTICUERPOS ANTI-MBG

Constituye el 20% de todas las GNRP. La enfermedad se dirige contra un antgeno propio de la regin NC-1 de las cadenas

-3 del colgeno IV presente en la MBG (antgeno de Goodpasture). Los anticuerpos pueden encontrarse a nivel srico. En

la mitad de los casos puede aparecer como sndrome de Goodpasture (trada de: GNRP + hemorragia pulmonar +

anticuerpos anti-MBG). Los casos que cursan sin hemorragia se consideran idiopticos.

Afecta preferentemente a hombres adultos jvenes, y puede precederse de infeccin respiratoria alta o exposicin a

disolventes o hidrocarburos. La hemorragia es de gravedad variable, y su asociacin con glomerulonefritis tambin puede

verse en enfermedades como la granulomatosis de Wegener, LES, sndrome de Schnlein-Henoch, y poliangitis

microscpica. Se diagnostica por imgenes de relleno alveolar en la radiografa o la tomografa axial computarizada de

trax y, ojal, con la visualizacin de sangre en las vas areas pequeas (broncoscopa y/o tincin de hemosiderina en

macrfagos obtenidos por lavado alveolar), adems de la deteccin de anticuerpos circulantes anti-MBG.

El tratamiento es urgente, ya que la funcin renal no se recuperar si el paciente presenta creatininemia mayor de 5.5 mg/dL

o si se requiere de dilisis de sostn y porque la hemorragia alveolar actual o de probable ocurrencia puede llegar a ser

fatal. La terapia incluye:

Plasmafresis: 7 14 sesiones de 4 L/da o hasta la desaparicin de los anticuerpos.

Pulsos de glucocorticoides: metilprednisolona 500 1.000 mg/da IV por 3 das, y a continuacin prednisona 1mg/kg/da

por 2 -4 semanas, reduciendo progresivamente durante 6 meses.

Ciclofosfamida 2 mg/kg/da durante 3 6 meses.

En casos con semilunas en el 100% de los glomrulos, semilunas circunferenciales de carcter fibroso y acelular (lo que

indica que ha transcurrido ya un cierto tiempo desde su aparicin) o persistencia de anuria tras varias semanas de

tratamiento se aconseja un tratamiento inmunodepresor menos enrgico y de menor duracin.

En el caso de sndrome de Goodpasture, el eje principal es la detencin de la hemorragia.

En esta patologa no existe tendencia a rebrotes, por lo que al principio no se requiere tratamiento de mantenimiento,

aunque algunos autores sugieren el uso de micofenolato o azatiprina durante el ao posterior a la suspensin de la

ciclofosfamida. Se aconseja no efectuar un trasplante renal hasta pasados al menos 6 meses del brote inicial. La aparicin




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de una GNRP por anti-MBG se ha descrito en el rin trasplantado de pacientes con enfermedad de Alport, ya que estos

pacientes carecen del antgeno de Goodpasture en sus propias membranas basales y, por tanto, nunca desarrollaron

tolerancia inmunolgica para este antgeno.

2. GLOMERULONEFRITIS RAPIDAMENTE PROGRESIVA TIPO II: DEPSITO DE COMPLEJOS INMUNES

Representa el 10 20% del total de casos. Generalmente es secundaria a ciertas infecciones (estreptoccicas, estafiloccicas,

endocarditis, derivacin ventriculoperitoneal infectada) o a una enfermedad sistmica (LES, prpura de Schnlein-Henoch,

crioglobulinemia), y en algunos casos se sobreaade a una nefropata glomerular preexistente. En un pequeo nmero de

casos no se identifica la causa y se consideran idiopticas, lo que sugiere la existencia de depsitos inmunes de tipo granular

por un mecanismo patognico relacionado con la formacin de complejos inmunes.

El cuadro clnico es igual que el resto de las GNRP.

Adems de las caractersticas semilunas epiteliales, la biopsia renal muestra en algunos casos proliferacin endocapilar

asociada. La IF se caracteriza por depsitos granulares de IgG, IgM y C3 difusos y de ubicacin capilar o mesangial. La ME

confirma la existencia de depsitos electrn-densos. En las formas secundarias de GNRP por complejos inmunes, tanto las

manifestaciones clnicas como los datos de laboratorio y la biopsia renal presentan a menudo aspectos que orientan hacia

el diagnstico de la enfermedad original.

En la forma idioptica, los anticuerpos anti-MBG y los ANCA son negativos, pero la deteccin de complejos inmunes

circulantes o de crioglobulinas puede ser positiva y el C3 puede estar disminuido.

A diferencia de otros tipos de GNRP, esta variedad puede tener una mayor tendencia a la recuperacin espontnea, sobre

todo en casos de origen postinfeccioso. En general se recomienda un tratamiento con pulsos de metilprednisolona (1 g IV

durante 3 das) seguido de prednisona (1 mg/kg/da durante 4 semanas y reduccin hasta suspender en 3 meses). No

obstante, en los casos graves (porcentaje de semilunas elevado, insuficiencia renal grave) se tiende a aplicar un tratamiento

similar al de la GNRP tipo III. En los casos asociados a otras entidades (LES, crioglobulinemia) se aplicar el tratamiento

indicado para estas entidades.

3. GLOMERULONEFRITIS RAPIDAMENTE PROGRESIVA TIPO III O PAUCI-INMUNE: INMUNONEGATIVA

Constituye el 50 70% de los casos, siendo la forma ms frecuente. Se caracteriza por la ausencia de depsitos inmunes en

el glomrulo y por la presencia en el suero de anticuerpos tipo ANCA. Este tipo de glomerulonefritis incluye la afeccin renal de vasculitis necrosantes sistmicas como granulomatosis de Wegener y poliangitis microscpica, as como una forma

exclusivamente renal o idioptica. La GNRP tipo III idioptica se considera una forma de vasculitis necrosante de vaso

pequeo limitada al rin, es decir, sin manifestaciones sistmicas.

Puede ocurrir a cualquier edad, aunque predomina en hombres mayores de 50 aos, precedindose comnmente de

cuadros gripales o sistmicos.

Sus manifestaciones renales son similares al resto de las GNRP. Se caracteriza por el hallazgo de ANCA positivos en el 75%-

90% de los casos. En la mayora de los casos idiopticos de GNRP inmunonegativa, y en las formas asociadas a la poliangitis

microscpica, los ANCA muestran en general un patrn perinuclear (p-ANCA), con especificidad para la mieloperoxidasa

(MPO). Por el contrario, en las formas asociadas a la granulomatosis de Wegener, la mayora muestra un patrn

citoplasmtico (c-ANCA), con especificidad para la proteinasa 3 (PR3). Los casos de GNRP tipo III con ANCA negativos son

poco frecuentes (5%) y algunos autores han propuesto clasificarlos como GNRP tipo V.




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El tratamiento debe separarse en dos fases.

Fase 1: o tratamiento de induccin, el objetivo debe ser la recuperacin de funcin renal, total o parcialmente. El grado

de eficacia de dicha recuperacin depender fundamentalmente de la precocidad del tratamiento, por lo que es

fundamental un correcto diagnstico (realizacin de biopsia renal) lo antes posible. Consiste en pulsos de

glucocorticoides (metilprednisolona 500-1000 mg/da IV durante 3 das consecutivos, y a continuacin prednisona VO

1 mg/kg/da con reduccin progresiva hasta alcanzar una dosis de mantenimiento) y ciclofosfamida. Existe evidencia de

que los pulsos de ciclofosfamida (0,5-1 g/m2, con dosis ajustadas a la funcin renal) administrados mensualmente

tienen una eficacia similar a la de la ciclofosfamida VO (2 mg/kg/da) pero con menos efectos secundarios y una menor

dosis acumulada total del frmaco. En pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina srica superior a 4 mg/dL) o

con hemorragia pulmonar asociada, se recomienda un ciclo de plasmafresis. El rituximab, administrado solamente con

glucocorticoides o con 1-2 pulsos de ciclofosfamida sin terapia de mantenimiento, puede ser una alternativa vlida al clsico esquema con ciclofosfamida. Generalmente la fase de induccin se equipara al perodo de tiempo transcurrido

hasta la estabilizacin de la funcin renal, y suele ser de unos 6 meses.

Fase 2: se debe iniciar el tratamiento de mantenimiento, cuyo objetivo es la prevencin de recadas. Las dosis bajas de

glucocorticoides y la azatioprina (1-2 mg/kg/da) han mostrado la mayor eficacia teraputica. La duracin del

mantenimiento debe prolongarse al menos 18-24 meses y siempre segn las caractersticas del paciente. El

micofenolato es una alternativa para el mantenimiento en pacientes que no toleren azatioprina.

En casos de diagnstico tardo, con lesiones histolgicas avanzadas o cuando no existe recuperacin de funcin renal tras

un perodo de tratamiento es aconsejable evitar un tratamiento agresivo y asegurar la supervivencia del paciente con

hemodilisis peridicas.

Histolgicamente, el hallazgo ms relevante en todas las GNRP es la presencia de medias lunas en el espacio de Bowman

por fuera del ovillo capilar. El glomrulo se observa aplastado y, muchas veces, presenta lesiones necrticas focales y

segmentarias. Inicialmente, las crecientes contienen fibringeno y mononucleares, los cuales han llegado al espacio de

Bowman a travs de rupturas localizadas de los capilares y, ms tarde, estos elementos son reemplazados por fibroblastos

y colgeno provenientes del intersticio renal, y terminan por producir la esclerosis glomerular.

La IF, adems de mostrar fibrina en el espacio de Bowman, puede mostrar tres patrones:

Tipo I o IF lineal sobre la pared glomerular: Asociada a la presencia de anticuerpos anti- membrana basal glomerular,

ya sea en forma primaria o asociada a hemorragia alveolar (sndrome de Goodpasture).

Tipo II o IF granular en el glomrulo: que evidencia el depsito de complejos inmunes, habitualmente propios de otra

enfermedad glomerular.

Glomrulonefritis aguda post infecciosa: IgG y C3.

Glomerulopata con depsito de IgA Vasculitis de Shnlein-Henoch: IgA, IgG, C3

Glomrulonefritis mesangiocapilar Endocarditis bacteriana: C3 e IgG

Lupus eritematoso generalizado: IgG, C3, C1q, IgA, IgM

Tipo III o IF Negativa: correspondiente a la forma pauci-inmune. No se observa depsito de inmunoglobulinas o de

factores del Complemento. En la mayora de los casos se encuentra la presencia de anticuerpos anti-citoplasma de los

neutrfilos (ANCA) en el plasma de estos enfermos.

La ME muestra las medias lunas con depsito de fibrina y depsitos densos, si es que existe otra glomerulopata subyacente.

Las GNRP con IF tipos I y III no tienen alteraciones especficas destacables.

La historia natural de todas estas glomrulonefritis es evolucionar rpidamente a la insuficiencia renal terminal, de ah que

sea particularmente importante el sospecharlas, diagnosticarlas precozmente y tratarlas adecuadamente.




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Diagnsticos diferenciales de estas tres entidades son:

Granulomatosis de Wegener: es una vasculitis necrotizante sistmica de vasos de tamao pequeo y mediano que se

acompaa de sinusitis crnica y compromiso granulomatoso pulmonar.

Sndrome de Churg Strauss: Cuadro inflamatorio granulomatoso rico en eosinfilos del tracto respiratorio con asma

severa, eosinofilia perifrica y vasculitis necrotizante de pequeos vasos. Afecta menos al rin.

Poliangetis microscpica: Vasculitis necrotizante sistmica de vasos pequeos, habitualmente acompaada de

mononeuritis mltiple y capilaritis pulmonar.

El elemento clave en el diagnstico es la determinacin de ANCA, tanto por IF indirecta, como por ELISA:

Debe diferenciarse estas vasculitis de otras como el Schnlein-Henoch y la crioglobulinemia mixta. La primera, puede tener

un ANCA-p (+) de tipo IgA, diferente de los otros, que es de tipo IgG. La historia natural de las tres vasculitis asociadas a

ANCA es que todos los enfermos fallecen al cabo de un ao y lo hacen con (no por) insuficiencia renal terminal. El

tratamiento inmunosupresor eficaz se asocia a sobrevida renal de 70-80% al ao.

Segn bases de la medicina, el tratamiento de las tres GNRP es el mismo:

Induccin: Pulsos de metilprednisolona 7-15 mg/Kg/da por tres das consecutivos seguidos de prednisona 1 mg/Kg/da por un

mes y reduccin progresiva en los meses siguientes. Ciclofosfamida, ya sea por va oral en dosis de 2 mg/Kg/da o endovenosa

en pulsos de 0,5-1,0 g/m2 de superficie corporal, segn el efecto de la droga sobre el recuento perifrico de leucocitos.

Se ha visto que la plasmafresis mejora el resultado de los pacientes que al momento del diagnstico presentan una creatininemia

>5,5 mg/dL.

Mantenimiento: Para reducir los efectos adversos secundarios a la ciclofosfamida, se la mantiene por 3-6 meses y luego se la

cambia por azathioprina 2 mg/Kg/da, la que se mantiene por otros 12-18 meses.

Recadas: Hasta un 25% de los pacientes puede presentar una recada de la vasculitis. Se ha postulado que la ciclofosfamida oral

tendra menor frecuencia de reactivaciones. En caso de aparecer reactivacin de la enfermedad, debiere reiniciarse el tratamiento

desde el principio.

El resultado del tratamiento depende directamente de lo precoz de su inicio. Las vasculitis raramente recurren despus del trasplante

renal.




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Tablita del Farreras con el tratamiento general para todas las glomerulonefritis

clase 3 - glomerulopatías universidad de talca

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