chronic myeloproliferative disease
DESCRIPTION
Chronic myeloproliferative disease. سلول مادر خونساز پلوری پتانسیل بدخیمی دارد. بیماریهای میلوپرولیفراتیو از نظر تظاهرات بالینی ،خونی و مغز استخوان همپوشانی دارند. اسپلنومگالی علامت مهمی است. درنهایت می توانند به لوسمی حاد تبدیل شوند یا به سمت میلو فیبروز روند. بیماری Old age هستند. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Chronic myeloproliferative disease•. دارد بدخیمی پتانسیل پلوری خونساز مادر سلول
استخوان • مغز و ،خونی بالینی تظاهرات نظر از میلوپرولیفراتیو بیماریهای. دارند همپوشانی
•. است مهمی عالمت اسپلنومگالی
•. روند فیبروز میلو سمت به یا شوند تبدیل حاد لوسمی به توانند می درنهایت.Old ageبیماری • هستند
• : ضعف پریدگی، رنگ عفونت، ترومبوز، خونریزی، بالینی عمومی عالیم
• : لکواریتروبالستوزیس، سیتمی، پلی ویا آنمی آزمایشگاهی عمومی های یافتهترومبوسیتوزیس،پالکتهای bizarrلکوسیتوزیس،
Chronic myeloproliferative disease
• CML: chronic myeloid leukemia• CNL: chronic neutrophilic leukemia• PV: Polycythemia vera• PMF: primary myelofibrosis• ET: Essential Thrombocythemia• CEL-NOS:chronic eosinophilic leukemia, not
otherwise spesified• Mastocytosis• Myeloproliferative neoplasm, unclassified
CML: Chronic myeloid leukemia
PB: افزایشWBC ، bimodal peak ،
در افزایشمونوسیتها و بازوفیلی،ائوزینوفیلیاز کمتر بالست بیمارن، %10اکثر
کمی تعدا همراه به نرموسیتیک ، NRBCآنمی بیماران از نیمی در ترومبوسیتوز
در بیماران% 15وتروبوسیتوپنی ازBM :سلوالرگرانولوسیتیک هایپر
Leukemoid Reactionو CMLافتراق
SplenomegalyBasophilia & eosinophiliaNAP ScorePhiladelphia chromosome
Philadelphia chromosome
Philadelphia chromosome is the first cytogentic disorder that cause a neoplasm
Philadelphia chromosome is short 22 chromosome derived from reciprocal translocation, t( 9; 22) ( q34; q11)
9
Translocation t(9;22)(q34;q11)
10
Gene & protein structure of BCR-ABL
There is three form of BCR-Abl oncogene( P230, P210, P185) There is three breakpoint in BCR gene( M-BCR, m-BCR, µ-BCR)
11
There is some leukemia caused by BCR-ABL
P190 BCR- ABL = ALLP210 BCR- ABL = CMLP230 BCR- ABL = CML-N
Leukemogenic activity
P190 > P210 > P230
12
درمان
Hydroxy ureaINF-a & Allo-SCTImatinib mesylate: Gleevec: STI-571
Imatinib mesylate (Gleevec)
Imatinib mesylate is the first tyrosine kinase which used in clinic
Imatinib is now recommended as initial therapy in all patients with CML
Imatinib is clearly impacting the overall survival of patients with chronic phase CML
- Median survival: 3-5 years (prior to imatinib) --> 20-25 years or more? Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl
kinase domain
4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-]amino]-phenyl]benzamide methane sulphonate
14
Normal Bcr-Abl Signaling
The kinase domain activates a substrate protein, eg, PI3 kinase, by phosphorylation
This activated substrate initiates a signaling cascade culminating in cell proliferation and survival PP P
ADP P
P
PP PATP
SIGNALING
Bcr-Abl
Substrate
Effector
ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate.Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.
15
Imatinib Mesylate: Mechanism of Action
Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl kinase domain
This prevents substrate phosphorylation and signaling
A lack of signaling inhibits proliferation and survival
P
PP PATP
SIGNALING
Imatinib mesylate
Bcr-Abl
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.16
What is CML?
• Chronic Myelogenous Leukemia (CML) is defined as, “a malignant cancer of the bone marrow. It causes rapid growth of the blood-forming cells (known as myeloid precursors) in the bone marrow, peripheral blood, and body tissues.”
• CML represents about 15% of all occurrences of leukemias. • Patients who have CML are said to be in one of the following
three phases (in order of occurrence):
1. the chronic phase (between 1 and 10% blasts) 2. the accelerated phase (between 10% - 19% blasts)3. the blast phase (more than 20% blasts).
17
Accelerated phase of CML
Most patients eventually became resistant to therapy and the disease enters a more agressive phase
Criteria of accelerated phase Blasts in blood or bone marrow-10-19% Basophilia ≥ 20% Thrombocytopenia <100×109/L Thrombocytaemia >1000×109/L Additional chromosomal aberrations Refractory splenomegaly or refractory leucocytosis
18
Blast phase (blast crisis) of CML
Criteria of blast phase Blasts ≥20% extramedullary tumors
Phenotype of blasts Myeloblasts Lymphoblasts Acute myelofibrosis
19
Epidemiology
1 to 2 case per 100000 %15 of all at leukemia 7-20% of adult leukemia Male/female = 1.3 – 2.2/1 Median age is 45 to 55 At presentation
50% diagnosed by routine laboratory tests 85% diagnosed during chronic phase
22
ABL/BCR
شماره اگزون معموال ها جایی جابه این به 2در)ABLبعداز شود می جدا قطعه صورت (a2به
درBCR. دارد وجود شکست ناحیه سه معموال1 -M-BCR شماره (b2 ,b3 )14یا 13اگزون2 -BCR-μ شماره 19اگزون3 -m-BCR شماره 1اگزون
ژن انتقال کروموزوم ablبا کروموزوم 9از 22بهشماره اگزون ناحیه ablژن 1بجای های ژن 5اگزون
bcr. گیرند می قرار مختلفشکست قسمتهای در
BM درCML
گرانولوسیتی • شدید پالزی بیشتر M/Eهایپر10/1ازاز • کمتر بالست %5سلولافزایشمگاکاریوسیتها ••Pseudo gaucher cells
وبالستیک شده تسریع فاز مورد در نکته چند
در سیتوژنتیک این 80-70تغییرات به شده وارد بیماران درصدایزوکروم: 17q ،+19فازها ، اضافی 8+ فیالدلفیای کروموزوم وکسب
از بیشتر بالست یا بالستیک سلول 20مرحله توده کشف یا درصداز خارج فضای در غده صورت به BMبالست
بالستیک پیش ALLدرصد 30و m7تاAML-m1درصد 70مرحله عمدتاسلولهای B(tdt+,CD34+, CD19+, CD10+,sIg-)سازهی ندرت وبه
T(CD3+, cCD3+,CD7+, tdt+)
مانند تومور کننده سرکوب فاکتورهای در ای نقطه جهشهایP53,P16,Rb از مواردی است blasticو acceleratedدر شده دیده
بالستیک فاز .t(8,21) t(3,21) t(7,11)در است شده دیده مواردی در
فیالدلفیا کروموزوم شناسایی
قدیمی • و روشسنتی به کاریوتیپ روش
FISHروش •
RT-PCRروش •
Fish: fluoresence insitue hybridization
MRD: Minimal Residual Disease
حضور : • در سرطانی 1012مرفولوژی سلول. دهد می تشخیصسرطان
%5کاریوتیپ :•
•FISH: 1%
•RT-PCR: 1 100000در