Chapitre 1.D.19.4 Les prothèses en chirurgie

cardiaque

Chapitre 1.D.19.4.a Introduction of a flexible polymeric heart

valve prosthesis with special design for aortic position1

Historique : The first commercially available heart valve prosthesis was the

Starr-Edwards mechanical valve designed for the aortic position (1961)2. Prior

to that, at the end of the 1950s, sporadic implantation of aortic valve prostheses

in humans had been performed with valves made of flexible polymers3.

1. Daebritza et al., European Journal of Cardio-thoracic Surgery 25 (2004) 946–952

2. Starr A, Edwards ML. Mitral valve replacement: clinical experience with a ball valve

prosthesis. Ann Surg 1961;154:726. 3. Roe BB, Moore D. Design and fabrication of prosthetic valves. Exper Med Surg

1958;16:167–77.

Notre cœur est composé de quatre grandes parties : le ventricule gauche,

l'oreillette gauche, le ventricule droit et l'oreillette droite. La valve mitrale est

située entre l'oreillette et le ventricule gauche et permet au sang de passer entre

les deux. Cette valve joue un rôle majeur dans la circulation dite systémique

(vers le cerveau, les reins, etc.) puisqu'elle empêche le sang de refluer dans

l'oreillette gauche lors de la contraction ventriculaire (systole) qui expulse le

sang en dehors du ventricule gauche vers les artères. "Mais malheureusement,

dans un certain nombre de cas, cette valvule mitrale est incompétente et laisse

donc refluer du sang du ventricule gauche vers l'oreillette gauche, souligne le

Professeur Lancellotti. C'est ce que l'on appelle une insuffisance mitrale."

4

4. http://reflexions.ulg.ac.be/cms/c_18916/l-insuffisance-mitrale-au-pas-de-course

Current prosthetic heart valves need permanent anticoagulation or have

limited durability and impaired hemodynamic performance compared to natural

valves. Recently a polymeric valve prostheses with special design for mitral

position demonstrated excellent in vitro and in vivo results with improved

durability and no need for permanent anticoagulation.

The aortic prosthesis (ADIAMw lifescience AG, Erkelenz, Germany) is

entirely made of polycarbonaturethane. The tri-leaflet flexible prosthesis

mimicks the natural aortic valve and has a diminished pressure loss and reduced

stress and strain peaks at the commissures. The valve underwent long-term in

vitro testing and in vivotesting in a growing calve animal model (20 weeks, 7

aortic valves) and was compared to two different commercial bioprostheses.

Conclusion: The new flexible polymeric aortic valve prosthesis is

superior to current bioprostheses in animal testing.

Chapitre 1.D.19.4.b Prévention du processus de

calcification des valves5

Background : Stentless porcine aortic valve bioprostheses, which are used for

both aortic valve replacement and right ventricular bypass procedures in

congenital heart disease surgery, have provided an important alternative to stent-

mounted valves because of their more favorable characteristics including lower

pressure gradients6. It has been reported that these devices enhance patient

survival rate as a consequence of improved flow characteristics and restoration

of left ventricular function 7,8. Unfortunately, calcification of the aortic wall in

the root segment of stentless bioprosthetic valves remains a problem 9.

Dystrophic calcification is the most frequent contributing factor to

the failure of glutaraldehyde-fixed bioprosthetic valves1011

, resulting in stenosis

and/or regurgitation, and subsequent valve replacement.

5. Clark et al., Prevention of Calcification of Bioprosthetic Heart Valve Cusp and Aortic Wall

With Ethanol and Aluminum Chloride, Ann Thorac Surg 2005;79:897–904. 6. David TE, Feindel CM, Scully HE, Bos J, Rakowski H. Aortic valve replacement with

stentless porcine aortic valves: a ten-year experience. J Heart Valve Dis 1998;7:250–4. 7. Westaby S. Stentless bioprostheses in aortic root disease. Semin Thorac Cardiovasc Surg

2001;13:273– 82. 8 Westaby S, Horton M, Jin XY, et al. Survival advantage of stentless aortic bioprotheses.

Ann Thorac Surg 2000;70:785–91. 9. Herijgers P, Ozaki S, Verbeken E, et al. Calcification characteristics of porcine stentless

valves in juvenile sheep. Eur J Cardiothorac Surg 1999;15:134–42. 10

. Schoen FJ, Kujovich JL, Levy RJ, St. John Sutton M. Bioprosthetic heart valve pathology:

clinicopathologic features of valve failure and pathobiology of calcification. Cardiovasc Clin

1988;18:289 –317. 11

. Schoen FJ, Levy RJ, Piehler HR. Pathological considerations in replacement cardiac

valves. Cardiovasc Pathol 1992;1:29–52.

Hypothèse de travail : It was hypothesized that differential pretreatment

with ethanol-aluminum chloride will prove safe and efficacious for inhibiting

the calcification of both the porcine aortic valve bioprosthetic cusp and the

aortic wall.

Méthodes : Glutaraldehyde-fixed porcine aortic valves were subjected to

differential aluminum chloride (AlCl3) and ethanol pretreatment; aortic wall

segments were treated exclusively with AlCl3 (0.1 moles/L) for 45 minutes, 6

hours, or 8 hours (groups 3A, B, and C, respectively), followed by valve cusp

incubations in ethanol (80%, pH 7.4). Nontreated control bioprosthetic valves

were either stent-mounted porcine aortic valve bioprostheses (Carpentier-

Edwards, group 1) (Edwards, Santa Anna, CA) or St. Jude Toronto SPV valves

(St. Jude Medical, St. Paul, MN) (group 2). Mitral valve replacements were

carried out in juvenile sheep for 150 days.

Toxicité : Aluminum Evaluation

Aluminum levels were measured in both the bioprosthetic cusp and aortic

wall of control and aluminum chloride treated valves. In the control (groups 1

and 2)and group 3A cusps, aluminum levels were extremely low, while valves

subjected to aluminum chloride for 6 hours and 8 hours showed higher amounts

(Fig 7).

Indeed, differential pretreatment for 6 hours demonstrated significantly

increased Al levels compared to group 3A (p _ 0.006). As expected, aluminum

levels in the aortic wall were significantly greater for all differentially treated

valves compared to control glutaraldehyde-fixed valves (Fig 8).

Chapitre 1.D.19.4.c Caractérisation des microcalcifications pathologiques de

valves aortiques12

La valve qui subit la pression la plus forte est la valve aortique. C’est elle

qui est le plus souvent calcifiée. La valve mitrale est peu souvent calcifiée alors

que la valve tricuspide et la valve pulmonaire ne le sont quasiment jamais.

12

. Stage de licence LIII physique et matériaux,

Echantillonage

Spectroscopie Infra Rouge

Chapitre 1.D.19.4.d Polyester vascular prostheses coated with a

cyclodextrin polymer and activated with antibiotics: Cytotoxicity and

microbiological evaluation13

Polyester (polyethyleneterephtalate, PET) vascular grafts are used to

replace or bypass damaged arteries.

14

Principal défaut : One of the major adverse outcomes following PET

grafts implantation is infection, diagnosed in one person per year and per

100,000 residents.

This amounts to about 350 patients every year in France (6% of the

annual surgical procedures).

13

. Blanchemain et al., Acta Biomaterialia 4 (2008) 1725–1733 14

. http://www.bionova.com.au/Catalogue_information_93.aspx

The mortality rate after PET graft infection is 40% for an

aortic location and 10% for an infrainguinal bypass location, the latter

requiring a limb amputation in 33% of the cases15,16

.

Greffage : To minimize the risk of infection during and after surgical

interventions, a PET vascular prosthesis (Polythese®) was functionalized

with cyclodextrin polymers (PolyCDs) in order to obtain the controlled

release of antibiotics (ABs: ciprofloxacin, vancomcyin and rifampicin).

Fig. 1. Sorbed antibiotics in methanol and NaOH (0.1 N) from Polythese® and

Polythese® cyclo-D after impregnation in rifampicin (12 g l-1

), vancomycin (10

g l-1

) and ciprofloxacine (2 g l-1

) for 25 min.

15

. Haulon S, Devos P, Willoteaux S, Mounier-Vehier C, Sokoloff A, Halna P, et al. Risk

factors of early and late complications in patients undergoing endovascular aneurysm repair.

Eur J Vasc Endovasc Surg 2003;25:118–24. 16

. O’Brien T, Collin J. Prosthetic vascular graft infection. Br J Surg 1992;79:1262–7.

An epithelial cell line (L132) was used to determine the viability of the

antibiotics, and human pulmonary microvascular endothelial cells (HPMEC)

were used for cell proliferation by cell counting and cell vitality with Alamar

Blue fluorescent dye. Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Enteroccocus

sp. were used to determine the antimicrobial activity of AB-loaded virgin and

PolyCD-grafted Polythese® by the minimum inhibitory concentration method.

The viability test revealed the toxicity of rifampicin (22 mg l-1

) and

ciprofloxacin (35 mg l-1

), and the absence of toxicity of vancomycin. These tests

allow us to further explain the lower vitality and proliferation of HPMEC on the

AntiBiotics-loaded PolyCD-coated Polythese®, which was due not to the

functionalization process of prostheses but to the cytotoxicity of certain

AntiBiotics s themselves.

Moreover, such a property could be exploited to tackle intracellular

bacteria, such as in tuberculosi and other diseases, and will not compromise

further in vivo applications of our functionalized vascular prostheses.

Chapitre 1.D.19.4.e Les polymères synthétiques

résorbables : caractéristiques et applications pour les prothèses artérielles17

Les prothèses artérielles textiles en polyethylene-terephtalate sont

les plus utilisées pour la chirurgie des artères de moyen et gros calibre. Leur

structure textile perméable nécessite d’être étanchéifiée au moment de

l’implantation pour éviter des pertes sanguines.

Deux techniques d’imperméabilisation ont été proposées :

- la précoagulation avec le sang du patient au moment de l’implantation18

,

-l’imprégnation initiale de la prothèse par une substance bioresorbable19

.

Cette imprégnation initiale remplace donc la précoagulation et permet

d’assurer une étanchéité qui ne dépend pas des caractéristiques hématologiques

du patient et élimine ainsi le risque de précoagulation, devenu impossible20

.

L’implantation d’une prothèse imprégnée d’une matrice biologique peut

cependant présenter des inconvénients. Cette matrice peut théoriquement être à

l’origine de réactions inflammatoires cliniques ou biologiques.

17

. S. Cottin-Bizonnel et al., RBM-News, Volume 21, Issue 4, July 1999, Pages 62-75 18

. Wood SJ, Mansfield PB. An external velour surface for porous arterial prostheses. Surgery

1971 ; 70 : 940-53. 19

. Liebig WJ, Sawyer PN. The compound prosthetic vascular graft: A pathologic survey.

Surgery 1963 ; 53 : 19-44. 20

. PE, Marceau D, Fieve G, et al. per-operative bleeding at polyester (Dacrona) arterial

prosthesis implantation. Int J Artif Organs 1987 ; 10 : 393-8.

Revue des polymères : Les polyesters

L’acide polyglycolique ou polyglycolide (PGA)

Le PGA est commercialisé comme fils de suture sous le nom

de Dexon@ et Ercedex@ par la société Davis & Geck, et sous le

nom de Ligadex@ par les Laboratoires Bruneau.

L’acide polyglycolique suscite beaucoup d’intérêt du fait qu’il conduit à

des produits de décomposition physiologiques chez l’homme. Il a été utilisé

pour la première fois sous forme de suture au début des années 1970.

Propriétés physiques : Le PGA est semicristallin avec un taux de cristallinité

de 50 %, une température de fusion (Tf) de 220 “C, et une température de

transition vitreuse (Tg) de 36 °C21

.

21

. polymer for use in surgery-poly(ethyjene oxide) poly(ethylene terephtalate) (PEO/PET)

couolvmers: 1. Polvmer i979 ; 20 : i459B4.

L’acide polylactique ou polylactide (PLA)

Formule chimique et caractéristiques : De même que pour le PGA, il est possible

de synthétiser le PLA à partir d’acide lactique ou de lactide,

Des films de PLA ont été réalisé par Gilding et Reed22

. Ceux-ci avaient

une température de fusion (Tf), de 190 “C, une température de transition

vitreuse (Tg), de 57 “C, et un taux de cristallinité de 37 %.

22

. polymer for use in surgery-poly(ethyjene oxide) poly(ethylene terephtalate) (PEO/PET)

couolvmers: 1. Polvmer i979 ; 20 : i459B4. ’

L’acide poly(glycolique colactique) (PGLA)

Formule chimique et caractéristiques

Des copolymérisations de glycolide et de lactide ont été réalisées afin

d’obtenir une grande variété de propriétés mécaniques et de vitesse de

dégradation. Le polymère est alors composé d’une suite de dimères de lactates et

de glycolates.

Pour exemple, on citera le polymère de composition 90GA/lOLA,

ayant pour nom polyglactine 910, ou PG910, qui est commercialisé par la

société Ithicon sous le nom de VicryP. Sa Tf est de 210 “C, et sa Tg de 43 “C.

Le polycaprolactone (PCL)

Formule chimique et caractéristiques : Le polycaprolactone est produit à partir

de monomère de E-caprolactone en présence d’un catalyseur et de chaleur par

catalyse.

Le polycaprolactone est semi-cristallin, et présente un Tf d’environ 60 “C

et un Tg d’environ - 60 “C23

. Le PCL se dégrade beaucoup moins vite que le

PGA ou le PLA. 11 est donc plutôt utilisé pour des applications 2 long terme,

comme le Capronofl, un appareil contraceptif implantable pour un an24

.

23

. Rozeam FR, Boering G. Resorbable materials of (poly(L-Lactide) VII. In vivo and in vitro

degradation. Biomaterials 1987 ; 8 : 311-14. 24

. Engelberg I, Kohn J. Physico-mechanical properties of degradable polymers used in

medical applications: a comparative study. Biomaterials 1991 ; 12 : 292-304.

Les poly(éther ester)

Le polydioxanone (PDS)

Formule chimique et caractéristiques : Le paradioxanone est obtenu à

partir du diethylene glycol, par catalyse. Il est ensuite polymérisé par ouverture

de cycle et l’on obtient un poly(ester) : le poly(p-dioxanone) .

Les monofilaments du polydioxanone ont une résistance in vivo plus

durable que le PGA ou PG910 tressé. Il est commercialisé en clip sous le nom

d’Absolock et en monofil de suture sous la marque PDS par la société Ethicon.

Il possède une Tf de 110 °C.

Le monofil PDS conserve 70 % de sa résistance initiale après 2 semaines

d’implantation, 50 % à 1 mois, et il est complètement dégrade à 7 mois environ.

Chapitre 1.D.19.4.f Substituts vasculaires25

Historique

La première utilisation d’un substitut artériel en chirurgie vasculaire a été

rapportée en 1951 par Oudot et consistait en l’implantation d’une allogreffe

artérielle chez l’homme26

. En 1952, Voorhees et al.27

réalisaient le premier

pontage vasculaire synthétique en implantant une prothèse textile poreuse. Ces

premières étapes inauguraient l’ère de la chirurgie vasculaire moderne.

Les matériaux

Le polytétrafluoroéthylène et le PET se sont largement imposés comme

matériaux pour leur construction, du fait de leur résistance à la dégradation dans

l’organisme. De nombreux concepts ont été élaborés pour proposer un substitut

artériel idéal. La multiplicité actuelle des modèles prouve que ce but n’est pas

encore atteint.

25

. CHakfé et al., Annales de chirurgie 129 (2004) 301–309 26

. Oudot J. La greffe vasculaire dans les thromboses du carrefour aortique. Presse Méd

1951;59:234–6. 27

. Voorhees AB, JaretzkiIii A, Blakemore AH. The use of tubes constructed from Vinyon N

cloth in bridging arterial defects. Ann Surg

1952;135:332–6.

PTFE microporeux

Le PTFE a été commercialisé dans les années 1970. Il a connu un succès

croissant comme substitut des artères de petit calibre. Le PTFE est fabriqué à

partir de poudre de PTFE mélangée à un solvant, le naphtalène. Ce mélange est

ensuite compacté sous de très hautes pressions, puis extrudé à travers une filière

produisant un tube droit compact. La structure microporeuse est obtenue par

l’exposition du PTFE extrudé à une température supérieure à celle du point de

fusion (au minimum 327 °C) pour que les cristallites s’organisent en une

structure microporeuse. Ce procédé, le frittage, accroît fortement la résistance

mécanique. Cette structure microporeuse de base a pu être modifiée pour

permettre de proposer différents types de modèles.

3.2. Prothèses en polyéthylène téréphtalate (PET)

Les prothèses textiles en PET représentent actuellement le substitut le plus

utilisé pour les artères de gros et moyen calibre en tentant d’augmenter la

porosité des prothèses pour en favoriser la cicatrisation et l’encapsulation.

La mauvaise stabilité des conduits, ont alors amené à y incorporer des

fibres texturées pour promouvoir la cicatrisation et la réendothélialisation de leur

surface luminale. C’est ce que l’on a appelé l’effet velours.

Si les prothèses à velours externe présentaient une meilleure encapsulation

externe et un meilleur ancrage tissulaire, les prothèses « double velours » (effet

velours sur les faces interne et externe) étaient instables mécaniquement et

sensibles à la dégradation chimique. L’étape suivante a été d’augmenter la

résistance mécanique des prothèses par la généralisation des tricots chaîne et des

structures tissées.

3.3. Prothèses en polyuréthane

Les chercheurs ont porté un grand intérêt au polyuréthane du fait de leur

espoir de pouvoir fabriquer des prothèses présentant des propriétés mécaniques,

et notamment une compliance, plus proches de celles des artères, contrairement

à ce qui était obtenu avec le ePTFE et le PET.

Les premières prothèses en polyuréthane, réalisées sous la forme d’une

structure à pores fermés ont été retirées de la commercialisation au vu des

résultats d’études expérimentales et cliniques non concluantes [17]. À l’heure

actuelle, une prothèse composite de polyuréthane et de silicone est

commercialisée. Elle est réalisée par l’enroulement de filaments de polyuréthane

sur un mandrin, avec un comblement de ses interstices par de la gélatine et un

renforcement par une mantille externe de PET (Fig. 10). Cette prothèse a été

utilisée en clinique comme accès à l’hémodialyse.

Chapitre 1.D.19.4.g L’utilisation d’adhésif en cas de dissections aiguës de

l’aorte28

Quelques généralités29

L’idée d’utiliser des adhésifs pour améliorer la qualité des sutures et de

l’hémostase en chirurgie aortique est apparue dès les années 1950. Elle reposait

sur :

• la rapidité potentielle des réparations chirurgicales;

• la possibilité d’obtenir tout de suite des sutures (couture d'une plaie) étanches

et solides ;

30

• la possibilité de renforcer les tissus fragiles.

28

. J. Bachet, Dissections aiguës de l’aorte : traitement, EMC-Chirurgie 1 (2004) 324–364 29

. Bachet J, Guilmet D. The use of biological glue in aortic surgery. Cardiol Clin

1999;17:779–796. 30

. http://www.mmf.fr/boutique/images_produits/v31408.jpg

Colle gélatine-résorcinol-formol (GRF)31

Les tissus humains contenant une importante quantité de chaînes

polypeptidiques, il était logique d’essayer des adhésifs ayant une structure

chimique proche. La colle GRF est un prépolymère protéinique (gélatine)

polymérisé en gel par un aldéhyde (formol) en présence d’un phénol rendant

l’ensemble insoluble (résorcinol).

Essayée dès 1964 par Braunwald, Gay et Tatooles32

qui en démontrèrent

tout l’intérêt, la colle GRF est restée peu ou pas utilisée pendant plus d’une

décennie, à l’exception de quelques indications en chirurgie digestive ou

urologique, dans un but purement hémostatique. Son utilisation dans la chirurgie

de la dissection aiguë de l’aorte fut imaginée pour la 1979. Les résultats initiaux

furent très prometteurs et depuis, l’usage de la colle GRF s’est largement

répandu.

31

. Bachet J, Goudot B, Dreyfus G, Banfi C, Ayle NA, Aota M, et al. The proper use of Glue:

experience with the GRF glue in acute aortic dissection. J Card Surg 1997; 12(suppl2):243–

255. 32

. Braunwald N, Gay W, Tatooles W. Evaluation of crosslinked gelatine as a tissue adhesive

and haemostatic agent:

experimental study. Surgery 1966;59:1024–1027.

La colle est fabriquée industriellement33

. Elle est fournie dans un

emballage stérile prêt à l’emploi chirurgical. Un tube souple contient un

mélange de gélatine (37,5 % du volume), résorcinol (12,5 % du volume),

chlorure de calcium (1,25 % du volume) et de l’eau distillée (48,5 % du

volume).

L’agent polymérisant composé d’un mélange de formaldéhyde à 9,25 %

(9 volumes) et de glutaraldéhyde à 25 % (1 volume) est fourni dans une fiole

opaque. Cet agent est mélangé à la colle grâce à une seringue avec embout

mousse. La colle est particulièrement efficace lorsque sa

température est d’environ 45 °C.

Elle doit donc être maintenue dans un bain d’eau stérile à

cette température pendant l’intervention.

33

. laboratoire Cardial. Technopole, Saint-Étienne, France ; laboratoire Microval, Saint-Just-

Malmont, France

Colles de fibrine

Les colles de fibrine sont semblables aux monomères de fibrine produites

naturellement par la cascade de la coagulation.

Définition : La fibrine est une protéine filamenteuse issue du fibrinogène sous

l'action de la thrombine lors de la coagulation sanguine. Il s'agit d'une des

matières albuminoïdes du sang, qui en contient normalement 2 à 4 %.

Elles sont constituées de deux sortes de composants : l’adhésif

proprement dit et une solution de thrombine. L’adhésif est fait d’un mélange de

fibrinogène, de facteur XIII, de fibronectine et de plasminogène.

Autres constituants :

Par ailleurs, il contient de l’albumine humaine, du citrate de sodium et du

chlorure de calcium. Ce concentré protéique doit être dissous dans une solution

contenant un antifibrinolytique (aprotinine).

Le mélange composé de thrombine humaine, de glycine et de chlorure de

calcium doit être dissous dans une solution d’eau distillée et de chlorure de

calcium. Lorsque les deux solutions sont mises en présence, la thrombine réagit

avec le fibrinogène pour former des monomères de fibrine, active le facteur XIII

en facteur XIIIa en présence d’ions Ca– –.

Les monomères de fibrine réagissent alors avec le facteur XIIIa pour

former un polymère de fibrine. La substance ainsi formée adhère fortement aux

tissus car le facteur XIIIa peut catalyser la réaction entre la fibrine et la

fibronectine et le collagène des tissus.