cerebral small vessel disease and risk of death,...

Cerebral Small Vessel Disease and Risk of Death, IschemicStroke, and Cardiac Complications in Patients With

Atherosclerotic DiseaseThe Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance

(SMART-MR) Study

Mandy M.A. Conijn, MD, PhD; Raoul P. Kloppenborg, MD; Ale Algra, MD, PhD;Willem P.Th.M. Mali, MD, PhD; L. Jaap Kappelle, MD, PhD; Koen L. Vincken, PhD;

Yolanda van der Graaf, MD, PhD; Mirjam I. Geerlings, PhD; for the SMART Study Group

Background and Purpose—Cerebral small vessel disease may be related to vascular and nonvascular pathology. Weassessed whether lacunar infarcts and white matter lesions on MRI increased the risk of vascular and nonvascular deathand future vascular events in patients with atherosclerotic disease.

Methods—Brain MRI was performed in 1309 patients with atherosclerotic disease from the Second Manifestations ofARTerial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR) study. Infarcts were scored visually and volumetric assessmentof white matter lesion was performed. Patients were followed for a median of 4.5 years (range, 0.2 to 7.1 years) fordeath, ischemic stroke, and ischemic cardiac complications.

Results—Cox regression models showed that presence of lacunar infarcts (n�229) increased the risk of vascular (hazardratio, 2.6; 95% CI, 1.4 to 4.9) and nonvascular death (hazard ratio, 2.7; 95% CI, 1.3 to 5.3), adjusted for age, sex,vascular risk factors, nonlacunar infarcts, and white matter lesion. These risks were similar for patients with silentlacunar infarcts. White matter lesion volume (relative to total intracranial volume) increased the risk of vascular death(hazard ratio per milliliter increase, 1.03; 95% CI, 1.01 to 1.05) and white matter lesions in the upper quintile comparedwith lower quintiles increased risk of ischemic stroke (hazard ratio, 2.6; 95% CI, 1.3 to 4.9).

Conclusions—Cerebral small vessel disease, with or without a history of cerebrovascular disease, is associated withincreased risk of death and ischemic stroke in patients with atherosclerotic disease. (Stroke. 2011;42:3105-3109.)

Key Words: lacunar infarcts � outcome � small vessel disease � white matter disease

In cerebral small vessel disease (SVD), ischemic lesions arelocated in the supplying areas of the small perforating

arteries in the basal ganglia or in the deep white matter of thebrain. Both macrovascular disease such as atherosclerosis andhypertension and microvascular disease such as endothelialdysfunction and leakage of the blood–brain barrier have beenassociated with SVD.1–4 On MRI, markers of cerebral SVDare visible as white matter lesions (WML) and lacunarinfarcts (LI). They increase the risk of stroke, cognitivedecline, dementia, and death, both in the general populationand in patients with stroke.5–8 Patients with atherosclerosishave a high risk of vascular events. It is not known whetherthe presence of LI or WML imposes an additional risk of

death or vascular events on top of pre-existent vasculardisease. The only study that investigated WML in patientswith established atherosclerotic disease showed that WMLincreased the risk of ischemic stroke and myocardial infarc-tion.9 There are no studies concerning adverse outcomes inpatients with atherosclerotic disease in relation to lacunarinfarcts.

In population-based studies, cerebral SVD has also beenassociated with retinopathy and nephropathy.10,11 It is as-sumed that underlying generalized SVD is responsible forthis association, which is supported by the observation thatsimilar pathological changes (eg, hyaline arteriolosclerosis)are found in kidneys of patients with hypertensive nephrop-

Received June 30, 2010; final revision received May 18, 2011; accepted June 2, 2011.Joanna M. Wardlaw, MD, was the Guest Editor for this paper.From the Department of Radiology (M.M.A.C., W.P.T.M.M.), University Medical Center Utrecht (UMCU), Utrecht, the Netherlands; the Julius Center

for Health Sciences and Primary Care (M.M.A.C., R.P.K., A.A., Y.v.d.G., M.I.G.), UMCU, Utrecht, the Netherlands; the Department of Neurology(R.P.K.), Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; the Department of Neurology and Rudolf Magnus Institute of Neuroscience (A.A.),UMCU, Utrecht, the Netherlands; and the Image Sciences Institute (K.L.V.), UMCU, Utrecht, the Netherlands.

The online-only Data Supplement is available at http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/STROKEAHA.111.594853/-/DC1.Correspondence to Mirjam I. Geerlings, PhD, UMC Utrecht, Julius Center, Str. 6.131, PO Box 85500, 3508 GA Utrecht, the Netherlands. E-mail

[email protected]© 2011 American Heart Association, Inc.

Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.594853

3105

by guest on May 22, 2018

http://stroke.ahajournals.org/D

ownloaded from

by guest on M

ay 22, 2018http://stroke.ahajournals.org/

Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/STROKEAHA.111.594853/-/DC1

http://stroke.ahajournals.org/

















athy and in brains of patients with cerebral SVD.12,13 Ne-phropathy itself is associated with increased all-cause mor-tality,14 and because WMLs are associated with nonvascularpathology such as pneumonia,15 it can be hypothesized thatpatients with LI or WML are at risk for both vascular andnonvascular events.

We investigated whether WML and LI increased the risk ofvascular and nonvascular death and the risk of future vascularevents in a cohort of patients with atherosclerotic disease.

MethodsSecond Manifestations of ARTerialDisease-Magnetic Resonance StudyData were used from the Second Manifestations of ARTerialdisease-Magnetic Resonance (SMART-MR) study, a prospectivecohort study on brain changes on MRI in patients with symptomaticatherosclerotic disease.16 Between May 2001 and December 2005,all patients newly referred to the University Medical Center Utrechtwith manifest coronary artery disease, cerebrovascular disease,peripheral arterial disease, or an abdominal aortic aneurysm andwithout MR contraindications were invited to participate. Coronaryartery disease was defined as myocardial infarction, coronary arterybypass graft surgery, or percutaneous transluminal coronary angio-plasty in the past or at inclusion. Cerebrovascular disease wasdefined as a transient ischemic attack or stroke at inclusion diag-nosed by a neurologist or self-reported stroke in the past. Peripheralarterial disease was defined as surgery or angioplasty of the arteriessupplying the lower extremities in the history or intermittent clau-dication or rest pain at inclusion. Aneurysm of the abdominal aorta(AAA) was defined as present AAA (distal aortic diameter �3 cm)or previous AAA surgery. All patients underwent MRI of the brain,a physical examination, ultrasonography of the carotid arteries, andblood and urine sampling. Risk factors, medical history, and func-tioning were assessed with questionnaires. The SMART-MR studywas approved by the ethics committee of our institution and writteninformed consent was obtained from all patients.

MRI ProtocolThe MR investigations were performed on an 1.5-Tesla whole-bodysystem (Gyroscan ACS-NT; Philips Medical Systems, Best, theNetherlands). The protocol consisted of transversal T1-weighted(TR/TE�235/2 ms), T2-weighted (TR/TE�2200/11 ms and 2200/100 ms), fluid-attenuating inverse recovery (TR/TE/inversiontime�6000/100/2000 ms) and inversion recovery (TR/TE/inversiontime�2900/22/410 ms) sequences. Field of view was 230�230 mm,matrix size 180�256, slice thickness 4.0 mm, no gap, and 38 slices.

Brain SegmentationWe used the T1-weighted, inversion recovery, and fluid-attenuatinginverse recovery sequence for the probabilistic segmentation tech-nique.17,18 It distinguishes cortical gray matter, white matter, cere-brospinal fluid, and lesions. The results of the segmentation analysiswere visually checked for the presence of infarcts and adapted ifnecessary to make a distinction between WML and infarct volumes.Total brain volume was calculated by summing the volumes of grayand white matter and, if present, the volumes of WML and infarcts.All volumes cranial to the foramen magnum were included. Totalintracranial volume was calculated by summing total brain volumeand cerebrospinal fluid volume. WML volumes were divided byintracranial volume and multiplied by the study population meanintracranial volume.

InfarctsInfarcts were visually rated by an investigator and neuroradiologistblinded to clinical characteristics and re-evaluated in a consensusmeeting. Infarcts were defined as focal hyperintensities on T2-weighted images of �3 mm in diameter. Hyperintensities in the

white matter had to be hypointense on T1-weighted and fluid-attenuating inverse recovery images to distinguish them from WML.Dilated perivascular spaces were distinguished from infarcts on thebasis of their location, form, and absence of gliosis. Infarcts werecategorized as lacunar (sized 3 to 15 mm in diameter in plane andlocated in the subcortical white matter, thalamus, or basal ganglia)and nonlacunar (cortical infarcts, large subcortical infarcts,infratentorial infarcts).

CovariatesGlucose and lipid levels were determined in an overnight fastingvenous blood sample. Height and weight were measured to calculatebody mass index. Blood pressure was measured twice with asphygmomanometer and the average was calculated. Hypertensionwas defined as mean systolic blood pressure �160 mm Hg or meandiastolic blood pressure �95 mm Hg or antihypertensive drug use.Diabetes mellitus was defined as a history of diabetes mellitus,glucose �7.0 mmol/L, or oral antidiabetic drugs or insulin use.Hyperlipidemia was defined as total cholesterol �5.0 mmol/L,low-density lipoprotein cholesterol �3.2 mmol/L, or lipid-loweringdrug use. Smoking (pack-years) and alcohol intake (never, former,current) were assessed with questionnaires.

Study SampleOf the 1309 patients participating in the SMART-MR study, MRdata were irretrievable for 19 patients; 14 had no fluid-attenuatinginverse recovery sequence; and 44 patients had no brain volume datadue to motion or artifacts. Four patients were lost to follow-up.Consequently, the analyses were performed in 1228 patients.

Follow-UpPatients received a questionnaire every 6 months to provide infor-mation on hospitalization and outpatient clinic visits. If a cardiovas-cular event was reported, original source documents were retrievedand reviewed to determine the occurrence of cardiovascular disease.All possible events were audited independently by 3 physicians ofthe End Point Committee. Patients were followed until death orrefusal of further participation. The outcomes used in this study weredeath, ischemic stroke, and ischemic cardiac complications (seeSupplemental Table I for definitions; http://stroke.ahajournals.org).

Data AnalysisPatients were followed from date of MRI scan until death, loss tofollow-up, or end of follow-up (March 2009), whichever came first.Cox regression analysis was used to estimate associations of thepresence of LI with death, ischemic stroke, or ischemic cardiaccomplications adjusted for age and sex (Model 1); hypertension,diabetes mellitus, body mass index, smoking, alcohol consumption,and hyperlipidemia (Model 2); and presence of non-LI on MRI or ahistory of clinically evident cerebrovascular disease (Model 3).History of clinically evident cerebrovascular disease was defined asself-reported stroke or carotid operation in the clinical history orinclusion in the study with stroke or transient ischemic attack as adiagnosis. Analyses were repeated with silent LI, defined as LI onMRI but no history of clinically evident cerebrovascular disease.

The same models were used to analyze associations of WML withdeath, ischemic stroke, and cardiac complications. WML was ana-lyzed as a continuous variable per milliliter relative to intracranialvolume and as a dichotomized variable (upper quintile [�4.2 mL]versus the 4 lower quintiles). The same adjustments were made as inthe models for LI, except for Model 3 in which we adjusted for allinfarcts or history of clinically evident cerebrovascular disease.

Finally, all analyses were additionally adjusted for diagnosis ofatherosclerotic disease at inclusion. Furthermore, interaction termswere tested between LI and diagnosis at inclusion and betweenWML and diagnosis at inclusion for all outcomes. SPSS 15.0(Chicago, IL) was used to analyze the data.

3106 Stroke November 2011



ownloaded from

http://stroke.ahajournals.org


ResultsTable 1 shows the baseline characteristics of the studysample. Two hundred twenty-nine patients had one or moreLI. Of these, 127 had a history of clinically evident cerebro-vascular disease and 102 had no such history. Among the 999without LI, 155 had a history of clinically evident cerebro-

vascular disease and 844 had no such history. Patients in theupper quintile of WML had a median WML volume of 7.7mL (10th to 90th percentile�4.6 to 22.5 mL). In total, 106patients died during a median follow-up of 5.3 years (range,0.2 to 8.1 years).

MortalityOne or more LIs increased the risk of all-cause death in model1 (hazard ratio [HR], 3.0; 95% CI, 2.0 to 4.4), whichremained significant in Models 2 and 3 (Table 2). In patientswithout a history of clinically evident cerebrovascular disease(n�946), LI also increased the risk of all-cause death afteradjusting for age and sex (HR, 3.6; 95% CI, 2.2 to 6.0,P�0.001) and also after additional adjustment for vascularrisk factors, non-LI, and WML (HR, 3.2; 95% CI, 1.8 to 5.5;P�0.001). WML significantly increased the risk of all-causedeath in Models 1, 2, and 3 (per milliliter increase as well asupper quintile of WML; Table 2).

Fifty-seven patients (53.8%) had a vascular cause of death(sudden death n�18, stroke n�10, congestive heart failuren�7, myocardial infarction n�4, AAA rupture n�4, othervascular causes n�14). Presence of LI significantly increasedrisk of vascular death in Models 1, 2, and 3 (Table 2). SilentLI also significantly increased risk of vascular death (HR,4.1; 95% CI, 1.9 to 8.7; P�0.001) adjusted for all covariates.WML significantly increased the risk of vascular death inModels 1, 2, and 3 (per milliliter increase as well as upperquintile of WML; Table 2).

LI significantly increased risk of nonvascular death afteradjusting for all covariates (Table 2) as did silent LI after

Table 1. Baseline Characteristics

n�1228

Men, % 977 (79.6)

Age, y* 58.6�10.1

Hypertension, % 632 (51.5)

Diabetes mellitus, % 247 (20.1)

Smoking, pack-years† 28.9 (0–50.4)

Body mass index, kg/m2* 26.8�3.8

Alcohol consumption

Never, % 194 (15.8)

Former, % 111 (9.0)

Current, % 915 (74.5)

Hyperlipidemia, % 954 (77.7)

History of clinically evident cerebrovascular disease, % 282 (23.0)

Lacunar infarcts, % 229 (18.6)

White matter lesion volume relative to total intracranialvolume, mL

1.58 (0.49–7.73)

SD indicates standard deviation.*Means with SDs.†Median (10th to 90th percentile).

Table 2. Relationship Between Lacunar Infarcts and White Matter Lesions and Death

No. ofDeaths

No. per 1000Person-Years

Hazard Ratio (95% CI)

Model 1 Model 2 Model 3

All-cause death

LI

Absent (n�999) 56 10.4 1 �reference� 1 1

Present (n�229) 50 42.4 3.0 (2.0–4.4) P�0.001 2.6 (1.7–3.9) P�0.001 2.5 (1.6–4.0) P�0.001

WML per milliliter (n�1228) 106 16.1 1.03 (1.02–1.05) P�0.001 1.03 (1.01–1.05) P�0.001 1.02 (1.01–1.04) P�0.008

Upper quintile (n�246) 48 38.3 2.1 (1.4–3.2) P�0.001 2.0 (1.3–3.0) P�0.001 1.7 (1.1–2.7) P�0.011

Vascular death

LI

Absent (n�999) 27 5.0 1 1 1

Present (n�229) 30 25.5 3.6 (2.1–6.2) P�0.001 3.2 (1.8–5.6) P�0.001 2.6 (1.4–4.9) P�0.002



Nonvascular death

LI

Absent (n�999) 28 5.2 1 1 1

Present (n�229) 20 17.0 2.5 (1.4–4.4) P�0.003 2.3 (1.2–4.2) P�0.008 2.7 (1.3–5.3) P�0.005



LI indicates lacunar infarcts; WML, white matter lesions; CI, confidence interval.Model 1, adjusted for age and sex.Model 2, model 1�hypertension, diabetes mellitus, body mass index, smoking, alcohol consumption. and hyperlipidemia.Model 3: LI, Model 2�nonlacunar infarcts on MRI or clinical history of stroke and WML; WML, Model 2�all other infarcts on MRI or history of clinically evident

cerebrovascular disease.

Conijn et al Cerebral Small Vessel Disease and Future Events 3107



ownloaded from


adjusting for all covariates (HR, 2.6; 95% CI, 1.1 to 6.0;P�0.028). WMLs were not significantly associated withnonvascular death (Table 2).

Ischemic StrokeSymptomatic as well as silent LI significantly increased riskof ischemic stroke; however, in Model 3, this risk decreasedand was no longer statistically significant. Similarly, WMLper milliliter was no longer significant after adjustment forinfarcts on MRI or history of stroke, although severe WMLremained significant in Model 3 (Table 3).

Ischemic Cardiac ComplicationsSymptomatic as well as silent LI and WML were notsignificantly associated with risk of ischemic cardiac compli-cations (Table 3).

In all analyses, additional adjustment for atheroscleroticdisease at inclusion resulted in similar effect estimates anddid not change the significance levels (data not shown). Allinteractions tested were nonsignificant, except for the inter-action between LI with AAA for the outcome “ischemiccardiac complications” (HR, 4.90; 95% CI, 1.20 to 20.00).However, the number of patients with AAA was very smalland this could also be a chance finding.

Twenty-two patients were included with symptomatic LIwithout clinically apparent concomitant coronary artery dis-ease, peripheral artery disease, AAA, or carotid artery steno-sis of �50%. Exclusion of these patients did not change theresults (data not shown). Likewise, exclusion of 37 patientswith non-LI without other clinically apparent manifestationsof atherosclerotic disease did not change the results (data notshown).

DiscussionWe found that presence of LI on MRI, whether symptomaticor asymptomatic, increased the risk of vascular and nonvas-

cular death in patients with symptomatic atheroscleroticdisease. LI also increased the risk of future ischemic stroke,but this was explained by concomitant infarcts on MRI and ahistory of clinically evident cerebrovascular disease. SevereWML load increased the risk of vascular death and ischemicstroke irrespective of concomitant cerebrovascular disease.

Our finding that WML and LI led to an increased risk ofall-cause death is consistent with studies in different studypopulations.5,8,15 More interesting was that LIs were not onlyassociated with vascular death, but also with nonvasculardeath. In our cohort, the majority of nonvascular deaths werethe result of fatal malignancy (72.5%). As previously shownfor nephropathy,14 these results show that the presence of LIis associated with increased morbidity and mortality notexclusively resulting from vascular events. In this respect, LIcould be a marker of overall increased vulnerability toadverse outcomes, indicating the clinical relevance of LI inpatients with manifestations of atherosclerotic disease outsidethe brain. Furthermore, our results indicate that silent LIs,which are generally not treated, may actually be important forthe patients’ prognosis. Previous studies showed that treat-ment with statins can improve vascular function in patientswith symptomatic LI and WML.19 However, further researchis needed to investigate whether this treatment also improvesclinical outcomes of patients with apparently asymptomaticLI and WML.

For LI, the increased risk of ischemic stroke was explainedby other infarcts on MRI and a history of clinically evidentcerebrovascular disease. Patients with severe WML load didhave an increased risk of ischemic stroke after adjusting forother infarcts and a history of stroke. This is consistent with2 other studies in older populations that found a relationbetween WML and risk of ischemic stroke, although thosewere not adjusted for other infarcts.9,20

Although it is thought that LI and WML are both caused bysmall vessel changes in the brain, the differential associations

Table 3. Relationship Between Lacunar Infarcts and White Matter Lesions and Ischemic Stroke and Ischemic Cardiac Complication

No. ofVascularEvents

No. per 1000Person-Years

Hazard Ratio (95% CI)

Model 1 Model 2 Model 3

Ischemic stroke

LI

Absent (n�999) 25 4.7 1 �reference� 1 1

Present (n�229) 21 18.6 3.7 (2.0–6.7) P�0.001 3.2 (1.7–5.8) P�0.001 1.5 (0.83.0) P�0.214



Ischemic cardiac complication

LI

Absent (n�999) 52 9.9 1 1 1

Present (n�229) 20 17.4 1.4 (0.8–2.4) P�0.205 1.5 (0.8–2.5) P�0.179 1.7 (0.9–3.2) P�0.082



LI indicates lacunar infarcts; WML, white matter lesions; CI, confidence interval.Model 1, adjusted for age and sex.Model 2, Model 1�hypertension, diabetes mellitus, body mass index, smoking, alcohol consumption, and hyperlipidemia.Model 3: LI, Model 2�nonlacunar infarcts on MRI or clinical history of stroke and WML; WML, Model 2�all other infarcts on MRI or history of clinically evident

cerebrovascular disease.

3108 Stroke November 2011



ownloaded from


with nonvascular death suggest that the prognosis may bedifferent and we tentatively hypothesize that LI and WMLmay actually be 2 separate forms of SVD. Further studieswithin 1 study population and in population-based studies areneeded to investigate this hypothesis.

Strengths of our study are the large number of patientsincluded, the virtually complete follow-up, the rigorousassessment of clinical outcomes, the analyses within patientswithout a history of clinically evident cerebrovascular dis-ease, the automated brain segmentation, and the adjustmentof confounders. Also, the large sample size enabled us to alsoanalyze silent LI. Previously published studies investigatedsilent infarcts in general and did not look specifically at LI.7

Furthermore, our study is the first to specifically investigatenonvascular death.

A limitation is that it is difficult to verify if silent infarctsare really clinically asymptomatic. We tried to minimizemisclassification by excluding patients who had a transientischemic attack or stroke at inclusion or reported a transientischemic attack or stroke in the past. Furthermore, infraten-torial infarcts were scored as nonlacunar, although 14 patientshad infratentorial infarcts �15 mm without having any otherlacunar infarcts supratentorial. This could have led to someunderestimation of the results for LI. Furthermore, not all LIsshow cavitation, and noncavitating LIs may resembleWML.21 This could also be a source of underestimation of LI.Finally, we investigated multiple outcomes and adjusted formany potential confounders with a relatively small number ofevents and the results should be interpreted with caution.

In conclusion, LIs and WMLs on MRI are risk factors foradverse outcomes in patients with atherosclerotic diseases.Further research is needed to investigate whether the presenceof LIs or WMLs have added value in models to predictprognosis in patients with atherosclerotic disease.

AppendixMembers of the SMART Study Group of UMC Utrecht: A. Algra,MD, PhD, Julius Center and Rudolf Magnus Institute for Neurosci-ences, Department of Neurology; P.A. Doevendans, MD, PhD,Department of Cardiology; Y. van der Graaf, MD, PhD, D.E.Grobbee, MD, PhD, G.E.H.M. Rutten, MD, PhD, Julius Center forHealth Sciences and Primary Care; L.J. Kappelle, MD, PhD, Depart-ment of Neurology; W.P.Th.M. Mali, MD, PhD, Department ofRadiology; F.L. Moll, MD, PhD, Department of Vascular Surgery;and F.L.J. Visseren, MD, PhD, Department of Vascular Medicine.

Sources of FundingThe research is supported by the Dutch Ministry of Welfare andHealth and the Netherlands Organization for Scientific Research(project no. 917-66-311). They had no involvement in study design;collection, analysis, or interpretation of data; writing of the report; orin the decision to submit paper for publication.

DisclosuresY.v.d.G. received support from the Dutch Ministry of Welfare andHealth. M.I.G. received support from the Netherlands Organizationfor Scientific Research.

References1. Bots ML, van Swieten JC, Breteler MM, de Jong PT, van Gijn J, Hofman

A, et al. Cerebral white matter lesions and atherosclerosis in the Rot-terdam Study. Lancet. 1993;341:1232–1237.

2. Breteler MM, van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus JJ, van denHout JH, et al. Cerebral white matter lesions, vascular risk factors, andcognitive function in a population-based study: the Rotterdam Study.Neurology. 1994;44:1246–1252.

3. Wardlaw JM, Doubal F, Armitage P, Chappell F, Carpenter T, MunozMS, et al. Lacunar stroke is associated with diffuse blood–brain barrierdysfunction. Ann Neurol. 2009;65:194–202.

4. Wardlaw JM, Sandercock PA, Dennis MS, Starr J. Is breakdown of theblood–brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, anddementia? Stroke. 2003;34:806–812.

5. de Jong G, Kessels F, Lodder J. Two types of lacunar infarcts: furtherarguments from a study on prognosis. Stroke. 2002;33:2072–2076.

6. Debette S, Beiser A, DeCarli C, Au R, Himali JJ, Kelly-Hayes M, et al.Association of MRI markers of vascular brain injury with incident stroke,mild cognitive impairment, dementia, and mortality: the FraminghamOffspring Study. Stroke. 2010;41:600–606.

7. Vermeer SE, Longstreth WT Jr, Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: asystematic review. Lancet Neurol. 2007;6:611–619.

8. Ikram MA, Vernooij MW, Vrooman HA, Hofman A, Breteler MM. Braintissue volumes and small vessel disease in relation to the risk of mortality.Neurobiol Aging. 2010;30:450–456.

9. Gerdes VE, Kwa VI, ten Cate H, Brandjes DP, Buller HR, Stam J.Cerebral white matter lesions predict both ischemic strokes and myo-cardial infarctions in patients with established atherosclerotic disease.Atherosclerosis. 2006;186:166–172.

10. Ikram MA, Vernooij MW, Hofman A, Niessen WJ, van der Lugt A,Breteler MM. Kidney function is related to cerebral small vessel disease.Stroke. 2008;39:55–61.

11. Kwa VI, van der Sande JJ, Stam J, Tijmes N, Vrooland JL. Retinal arterialchanges correlate with cerebral small-vessel disease. Neurology. 2002;59:1536–1540.

12. Gamble CN. The pathogenesis of hyaline arteriolosclerosis. Am J Pathol.1986;122:410–420.

13. van Swieten JC, van den Hout JH, van Ketel BA, Hijdra A, Wokke JH,van Gijn J. Periventricular lesions in the white matter on magneticresonance imaging in the elderly. A morphometric correlation with arte-riolosclerosis and dilated perivascular spaces. Brain. 1991;114:761–774.

14. Rifkin DE, Katz R, Chonchol M, Fried LF, Cao J, de Boer I, et al.Albuminuria, impaired kidney function and cardiovascular outcomes ormortality in the elderly. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:1560–1567.

15. Briley DP, Haroon S, Sergent SM, Thomas S. Does leukoaraiosis predictmorbidity and mortality? Neurology. 2000;54:90–94.

16. Geerlings MI, Appelman AP, Vincken KL, Algra A, Witkamp TD, MaliWP, et al. Brain volumes and cerebrovascular lesions on MRI in patientswith atherosclerotic disease. The SMART-MR study. Atherosclerosis.2010;210:130–136.

17. Anbeek P, Vincken KL, van Osch MJ, Bisschops RH, van der Grond J.Automatic segmentation of different-sized white matter lesions by voxelprobability estimation. Med Image Anal. 2004;8:205–215.

18. Anbeek P, Vincken KL, van Osch MJ, Bisschops RH, van der Grond J.Probabilistic segmentation of white matter lesions in MR imaging.

19. Sterzer P, Meintzschel F, Rosler A, Lanfermann H, Steinmetz H, SitzerM. Pravastatin improves cerebral vasomotor reactivity in patients withsubcortical small-vessel disease. Stroke. 2001;32:2817–2820.

20. Vermeer SE, Hollander M, Van Dijk EJ, Hofman A, Koudstaal PJ,Breteler MM. Silent brain infarcts and white matter lesions increasestroke risk in the general population: the Rotterdam Scan Study. Stroke.2003;34:1126–1129.

21. Potter GM, Doubal FN, Jackson CA, Chappell FM, Sudlow CL, DennisMS, et al. Counting cavitating lacunes underestimates the burden oflacunar infarction. Stroke. 2010;41:267–272.

Conijn et al Cerebral Small Vessel Disease and Future Events 3109



ownloaded from


Study GroupKappelle, Koen L. Vincken, Yolanda van der Graaf, Mirjam I. Geerlings and for the SMART

Mandy M.A. Conijn, Raoul P. Kloppenborg, Ale Algra, Willem P.Th.M. Mali, L. JaapARTerial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR) Study

Complications in Patients With Atherosclerotic Disease: The Second Manifestations of Cerebral Small Vessel Disease and Risk of Death, Ischemic Stroke, and Cardiac

Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628 Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved.

is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.110.594853

2011;42:3105-3109; originally published online August 25, 2011;Stroke.

http://stroke.ahajournals.org/content/42/11/3105World Wide Web at:

The online version of this article, along with updated information and services, is located on the

http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2013/10/08/STROKEAHA.110.594853.DC4 http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2012/08/21/STROKEAHA.110.594853.DC3 http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2012/08/08/STROKEAHA.110.594853.DC2 http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2011/09/02/STROKEAHA.110.594853.DC1

Data Supplement (unedited) at:

http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/

is online at: Stroke Information about subscribing to Subscriptions:

http://www.lww.com/reprints Information about reprints can be found online at: Reprints:

document. Permissions and Rights Question and Answer process is available in the

Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about thisOnce the online version of the published article for which permission is being requested is located, click

can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office.Strokein Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally publishedPermissions:



ownloaded from

http://stroke.ahajournals.org/content/42/11/3105

http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2011/09/02/STROKEAHA.110.594853.DC1




http://www.ahajournals.org/site/rights/

http://www.lww.com/reprints

http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/


SUPPLEMENTAL MATERIAL

Table. Definition of Outcomes

All cause death

Death of a vascular or non-vascular cause

Death of a

vascular cause

Death caused by myocardial infarction, stroke, sudden death (unexpected cardiac

death occurring within 1 hour after onset of symptoms, or within 24 hours given

convincing circumstantial evidence), congestive heart failure, rupture of

abdominal aortic aneurysm or death from another vascular cause.

Death of a non-

vascular cause

Death caused by infection, cancer, unnatural death, or death from another non-

vascular cause.

Ischemic stroke

Relevant clinical features that caused an increase in impairment of at least one

grade on the modified Rankin scale, with or without a new relevant ischemic

lesion at brain imaging

Ischemic cardiac

complications

Myocardial infarction, sudden death or fatal congestive heart failure.

32 Stroke Vol. 5, No. 1

Abstract 8

Cerebral Small Vessel Disease and Risk of Death, Ischemic Stroke,and Cardiac Complications in Patients With Atherosclerotic Disease

The Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR) Study

Mandy M.A. Conijn, MD, PhD; Raoul P. Kloppenborg, MD; Ale Algra, MD, PhD;Willem P.Th.M. Mali, MD, PhD; L. Jaap Kappelle, MD, PhD; Koen L. Vincken, PhD;

Yolanda van der Graaf, MD, PhD; Mirjam I. Geerlings, PhD; for the SMART Study Group

(Stroke. 2011;42:3105-3109.)

Key Words: lacunar infarcts outcome small vessel disease white matter disease

Stroke 日本語版 Vol. 6, No. 418

アテローム性動脈硬化症患者における脳の小血管病変と死亡，虚血性脳卒中，および心合併症のリスク

— Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance （SMART-MR）試験

Cerebral Small Vessel Disease and Risk of Death, Ischemic Stroke, and Cardiac Complications in Patients With Atherosclerotic Disease ― The Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR) Study

Mandy M.A. Conijn, MD, PhD1,2; Raoul P. Kloppenborg, MD2,3; Ale Algra, MD, PhD2,4; Willem P.Th.M. Mali, MD, PhD1; L. Jaap Kappelle4, MD, PhD; Koen L. Vincken, PhD5; Yolanda van der Graaf, MD, PhD2; Mirjam I. Geerlings, PhD2; for the SMART Study Group1 Department of Radiology, University Medical Center Utrecht (UMCU), Utrecht, the Netherlands; 2 Julius Center for Health Sciences and Primary Care, UMCU, Utrecht, the Netherlands; 3 Department of Neurology, Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; 4 Department of Neurology and Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, UMCU, Utrecht, the Netherlands; and 5 Image Sciences Institute, UMCU, Utrecht, the Netherlands.

Abstract

背景および目的：脳の小血管病変は，血管性および非血管性の病態と関連している可能性がある。我々は，アテローム性動脈硬化症患者において，MRI 上のラクナ梗塞および白質病変は血管性および非血管性の死亡，ならびにその後の血管系イベントのリスクを高めるか評価した。方法：Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance（SMART-MR）試験のアテローム性動脈硬化症患者 1,309 例において，脳MRI を実施した。梗塞を視覚的に点数化し，白質病変の容積評価を実施した。死亡，虚血性脳卒中，心臓の虚血性合併症について，中央値4.5年（範囲：0.2 ～ 7.1 年）にわたって患者の追跡調査を実施した。結果：Cox 回帰モデルでは，ラクナ梗塞（229 例）の存在により，年齢，性別，血管系危険因子，非ラクナ梗塞，お

よび白質病変について補正した後の血管性（ハザード比＝2.6，95％ CI：1.4～4.9）および非血管性（ハザード比＝2.7，95％ CI：1.3 ～ 5.3）の死亡リスクが増加することが示された。これらのリスクは無症候性ラクナ梗塞患者でも同様であった。白質病変容積の増加（脳内容積全体に対して）により，血管性の死亡リスクが増加し（1 mL増加あたりのハザード比＝ 1.03，95％ CI：1.01 ～ 1.05），また，上位五分位の白質病変は，下位五分位と比べて虚血性脳卒中のリスクが増加した（ハザード比＝ 2.6，95％ CI：1.3 ～ 4.9）。結論：アテローム性動脈硬化症患者において，脳の小血管病変は，脳血管疾患の既往の有無にかかわらず，死亡および虚血性脳卒中のリスク増大と関連している。

Stroke 2011; 42: 3105-3109

表2 ラクナ梗塞および白質病変と死亡の関連

死亡数1,000 人・年あたりの数

ハザード比（95％ CI）モデル 1 モデル 2 モデル 3

血管性死亡　LI　　無（999例） 27 5.0 1 1 1　　有（229例） 30 25.5 3.6（2.1 ～ 6.2） P ＜ 0.001 3.2（1.8 ～ 5.6） P ＜ 0.001 2.6（1.4 ～ 4.9） P ＝ 0.002　 1 mL あたりのWML （1,228 例）

57 8.7 1.04（1.02 ～ 1.06） P ＜ 0.001 1.04（1.02 ～ 1.06） P ＜ 0.001 1.03（1.01 ～ 1.05） P ＝ 0.006

　上位五分位（246例） 30 23.9 2.9（1.6 ～ 5.1） P ＜ 0.001 2.8（1.6 ～ 5.0） P ＜ 0.001 2.4（1.3 ～ 4.2） P ＝ 0.004非血管性死亡　LI　　無（999例） 28 5.2 1 1 1　　有（229例） 20 17.0 2.5（1.4 ～ 4.4） P ＝ 0.003 2.3（1.2 ～ 4.2） P ＝ 0.008 2.7（1.3 ～ 5.3） P ＝ 0.005　 1 mL あたりのWML （1,228 例）

48 7.3 1.02（0.99 ～ 1.05） P ＝ 0.196 1.02（0.99 ～ 1.05） P ＝ 0.291 1.02（0.98 ～ 1.05） P ＝ 0.361

　上位五分位（246例） 17 13.6 1.4（0.7 ～ 2.6） P ＝ 0.340 1.2（0.6 ～ 2.4） P ＝ 0.518 1.1（0.6 ～ 2.2） P ＝ 0.659LI：ラクナ梗塞，WML：白質病変，CI：信頼区間。モデル 1：年齢および性別について補正。モデル 2：モデル 1＋高血圧，糖尿病，肥満指数（BMI），喫煙，飲酒，および高脂血症について補正。モデル 3：LI：モデル 2＋MRI 上の非ラクナ梗塞または脳卒中およびWMLの病歴について補正。WML：モデル 2＋MRI 上のその他のすべての梗塞または臨床的に明らかな脳血管疾患の既往について補正。

（Stroke 誌の表を一部変更して記載）

4(24)’2011 Эпидемиология и клиника

8

поражение мелких церебральных сосудов и риск развития летального исхода, ишемического инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов. исследование The Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR)Источник. M.M.A. Conijn, R.P. Kloppenborg, A. Algra, W.P.Th.M. Mali, L.J. Kappelle, K.L. Vincken, M.I. Geerlings for the SMART Study Group. Cerebral small vessel disease and risk of death, ischemic stroke, and cardiac complications in patients with atherosclerotic disease. The Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR) Study. Stroke 2011;42:6:3105–3109.

Department of Radiology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands; the Julius Center for Health Sciences and Primary Care, UMCU, Utrecht, the Netherlands; the Department of Neurology, Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; the Department of Neurology and Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, UMCU, Utrecht, the Netherlands; and the Image Sciences Institute, UMCU, Utrecht, the Netherlands.

При болезни мелких церебральных сосудов (БМС) ишемические изменения локализуются в областях, кровоснабжаемых небольшими перфорантными арте-риями — в подкорковых ганглиях или глубоко в белом веществе головного мозга. Изменения крупных сосу-дов на фоне атеросклероза и артериальной гипер-тензии и мелких сосудов на фоне эндотелиальной дисфункции и повышенной проницаемости гемато-энцефалического барьера ассоциированы с развитием БМС [1–4]. МРТ-маркерами БМС считаются оча-говые изменения в белом веществе головного мозга (ОИБВ) и лакунарные инфаркты (ЛИ). При их нали-чии возрастает риск развития инсульта, когнитив-ных нарушений, деменции и летального исхода как в популяции в целом, так и у пациентов с инсультом [5–8]. У пациентов с атеросклерозом повышен риск развития сосудистых событий. Нет данных о допол-нительном риске развития летального исхода или сердечно-сосудистых осложнений на фоне сущес-твующего поражения сосудов при наличии ЛИ или

ОИБВ. По результатам единственного исследования, в котором изучали ОИБВ у пациентов с установлен-ным атеросклеротическим поражением, продемонс-трировали, что наличие ОИБВ повышает риск раз-вития ишемического инсульта и инфаркта миокарда [9]. В настоящее время нет результатов исследова-ний, посвященных изучению неблагоприятных исхо-дов у пациентов с атеросклеротическим поражением в зависимости от наличия лакунарных инфарктов.

По результатам популяционных исследований, БМС головного мозга также была ассоциирована с ретино-патией и нефропатией [10, 11]. Предполагается, что генерализованная БМС обусловливает наличие такой связи, о чем свидетельствует факт обнаружения анало-гичных патологических изменений (например, гиали-новый артериолосклероз) в почках больных гиперто-нической нефропатией и в головном мозге пациентов с поражением мелких церебральных сосудов [12, 13]. Нефропатия сама по себе ассоциирована с повышен-ной летальностью от всех причин [14], а в связи с тем, что ОИБВ ассоциированы с несосудистой патологией, такой как пневмония [15], можно предположить, что у пациентов с ЛИ или ОИБВ повышен риск развития сосудистых и несосудистых событий.

© American Heart Association, Inc., 2011 Адрес для корреспонденции: Mirjam I. Geerlings, PhD, UMC Utrecht, Julius Center, Str. 6.131, PO Box 85500, 3508 GA Utrecht, the Netherlands. E-mail: [email protected]

предпосылки и цель исследования. Поражение мелких церебральных сосудов может быть связано с сосудистой и несосудистой патоло-гией. Проанализировали влияние наличия лакунарных инфарктов и очагов поражения в белом веществе головного мозга, по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), на повышение риска развития летального исхода от сосудистых и несосудистых причин и раз-витие цереброваскулярных заболеваний в будущем у пациентов с церебральным атеросклерозом. методы. МРТ головного мозга выпол-нили 1309 пациентам с церебральным атеросклерозом, отобранным из базы данных исследования Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR). Очаги ишемии оценивали визуально, а очаги поражения белого вещества головного мозга оце-нивали волюметрическим методом. В среднем в течение 4,5 лет (интервал от 0,2 до 7,1 года) проводили наблюдение за пациентами для регистрации летального исхода, ишемического инсульта и ишемических сердечно-сосудистых осложнений. Результаты. Регрессионные модели Кокса показали, что наличие лакунарных инфарктов (n=229) повышает риск развития смерти от сосудистых (отношение шансов [ОШ]=2,6, 95% доверительный интервал [ДИ] от 1,4 до 4,9) и несосудистых (ОШ=2,7, 95% ДИ от 1,3 до 5,3) причин после внесения поп-равок на возраст, пол, сосудистые факторы риска, наличие нелакунарных инфарктов и поражение белого вещества головного мозга. Эти риски не различались у пациентов с бессимптомными лакунарными инфарктами. Объем поражения белого вещества головного мозга (по отношению к общему внутричерепному объему) повышал риск смерти от сосудистых причин (ОШ для увеличения на 1 миллилитр 1,03, 95% ДИ от 1,01 до 1,05), а поражение белого вещества в верхней квинтили по сравнению с более низкой квинтилью повышало риск развития ишемического инсульта (ОШ=2,6, 95% ДИ от 1,3 до 4,9). Выводы. Поражение мелких церебральных сосудов, вне зависимости от наличия цереброваскулярных заболеваний, ассоциировано с повышением риска развития летального исхода и ишемического инсульта у пациентов с церебральным атеросклерозом.

ключевые слова: лакунарные инфаркты (lacunar infarcts), исход (outcome), поражение мелких сосудов (small vessel disease), поражение белого вещества (white matter disease)

4(24)’2011

9

В данной работе изучили влияние наличия ОИБВ и ЛИ на повышение риска развития летального исхода от сосудистых и несосудистых причин и повышение риска развития будущих сосудистых событий у паци-ентов с атеросклерозом.

меТодЫ ■исследование Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance

Использовали данные из исследования Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR) – проспективного когортного исследо-вания изменений головного мозга, по результатам маг-нитно-резонансной томографии (МРТ), у пациентов с симптомным атеросклеротическим поражением [16]. В период с мая 2001 по декабрь 2005 г. всех пациен-тов, поступивших в медицинский центр университе-та Утрехта с ишемической болезнью сердца (ИБС), цереброваскулярными заболеваниями, заболеваниями периферических артерий или аневризмой брюшного отдела аорты, не имеющих противопоказаний к прове-дению МРТ, приглашали участвовать в исследовании. Критериями ИБС считали наличие в анамнезе или при включении в исследование инфаркта миокарда, шун-тирования коронарных артерий или указаний на про-ведение чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Критерием наличия цереброваску-лярного заболевания считали наличие транзиторной ишемической атаки или инсульта, подтвержденных неврологом при зачислении в исследование, или ука-зание на перенесенный инсульт в анамнезе. Критерием поражения периферических артерий считали указание на наличие в анамнезе хирургического вмешательства или ангиопластики артерий, кровоснабжающих ниж-ние конечности, или перемежающуюся хромоту, или боль в состоянии покоя при включении в исследова-ние. Критерием наличия аневризмы брюшного отдела аорты (АБА) считали наличие АБА в настоящее время (диаметр дистального отдела аорты более 3 см) или указание на хирургическое вмешательство по поводу АБА в анамнезе. Всем пациентам выполнили МРТ головного мозга, провели физикальное обследование, ультразвуковое исследование сонных артерий, а также лабораторное исследование крови и мочи. Факторы риска, анамнез заболевания и образ жизни изучали с помощью анкетирования. Исследование SMART-MR было одобрено комитетом по этике учреждения и от всех пациентов получили письменное информирован-ное согласие на участие в исследовании.

протокол мРТМР-томографию выполняли на сканере для всего

тела с силой магнитного поля 1,5 Тесла (Gyroscan ACS-NT; Philips Medical Systems, Best, Нидерланды). Протокол включал получение аксиальных Т1-взвешенных (TR/TE=235/2 мс), Т2-взвешенных (TR/TE=2200/11 мс и 2200/100 мс) изображений, ска-нирование в режиме с подавлением сигнала свободной воды FLAIR (TR/TE/inversion time=6000/100/2000 мс)

и в последовательности инверсия-восстановление (TR/TE/inversion time=2900/22/410 мс). Поле зрения 230×230 мм, размер матрицы 180×256, толщина среза 4,0 мм, без интервалов, всего 38 срезов.

Сегментация головного мозгаДля вероятностной сегментации использовали

Т1-взвешенные изображения, томограммы, получен-ные в последовательности инверсия-восстановление и FLAIR [17, 18]. Это позволило разграничить кор-тикальное серое вещество, белое вещество, спинно-мозговую жидкость и очаги поражений. Результаты анализа сегментации визуально проверяли на наличие инфарктов и адаптировали по мере необходимости для отличия ОИБВ и инфаркта. Общий объем головно-го мозга рассчитывали путем суммирования объемов серого и белого веществ и, при их наличии, объемов ОИБВ и очагов инфаркта. Включили все объемы, расположенные краниальнее затылочного отверстия. Общий внутричерепной объем рассчитывали путем суммирования общего объема мозга и объема спинно-мозговой жидкости. Объем ОИБВ разделили на внут-ричерепной объем и умножили на средний объем черепа лиц исследуемой группы.

инфарктыОчаги инфарктов мозга визуально классифицирова-

ли исследователь и нейрорадиолог, ослепленные отно-сительно клинических данных, и повторно оценива-ли в ходе совместного совещания. Критерием наличия инфаркта было обнаружение гиперинтенсивного очага диаметром 3 мм и более на Т2-взвешенных изображениях. Гипертинтенсивнные изменения в белом веществе долж-ны были быть гипоинтенсивными на T1-взвешенных изображениях и изображениях FLAIR для разграничения их от ОИБВ. Расширенные периваскулярные пространс-тва отличали от инфарктов, исходя из их локализации, формы и отсутствия глиоза. Инфаркты разделяли на лаку-нарные (размером от 3 до 15 мм в диаметре на плоскости и локализованные в субкортикальном белом веществе, таламусе или базальных ганглиях) и нелакунарные (кор-тикальные инфаркты, большие субкортикальные инфар-кты, субтенториальные инфаркты).

ковариатыВ венозной крови, взятой натощак, определяли уров-

ни глюкозы и липидов. Для расчета индекса массы тела измеряли рост и массу тела. Артериальное давле-ние измеряли дважды с помощью сфигмоманометра и рассчитывали среднее значение. Критерием наличия артериальной гипертензии было среднее систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. или среднее диа-столическое давление крови ≥95 мм рт. ст., или наличие информации об использовании пациентом гипотензив-ных препаратов. Критерием наличия сахарного диабета считали указание на сахарный диабет в анамнезе, уро-вень глюкозы ≥7,0 ммоль/л или применение пациентом ранее пероральных противодиабетических препаратов или инсулина. Критерием наличия гиперлипидемии счи-тали уровень общего холестерина >5,0 ммоль/л, холес-


10

терина липопротеинов низкой плотности >3,2 ммоль/л или применение пациентом гиполипидемических пре-паратов. Курение (упаковка-лет) и статус употребления алкоголя (никогда, в прошлом, в настоящее время) оце-нивали с помощью анкетирования.

Выборка исследованияИз 1309 пациентов, участвующих в исследовании

SMART-MR, данные МРТ были утеряны у 19 пациен-тов, для 14 пациентов не было изображений в режиме FLAIR и для 44 пациентов не было данных об объ-еме головного мозга из-за двигательной активности во время проведения исследования или наличия арте-фактов. Четыре пациента были утеряны для последую-щего наблюдения. Следовательно, анализ проводили с использованием данных 1228 пациентов.

наблюдениеПациентам отправляли анкеты каждые 6 месяцев для

получения информации о госпитализациях и амбу-латорном лечении. При указании на развитие сер-дечно-сосудистого заболевания разыскивали ориги-нальные документы и изучали их для определения частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний. Все возможные события независимо друг от друга проверяли 3 врача из Комитета по оценке конечных точек. Наблюдение за пациентом вели до наступления летального исхода или отказа пациента от дальнейше-го участия в исследовании. В данном исследовании в качестве исходов учитывали летальный исход, разви-тие ишемического инсульта и ишемических сердечно-сосудистых заболеваний (см. дополнительную таблицу определений on-line: http://stroke.ahajournals.org).

анализ данныхЗа пациентами вели наблюдение от момента про-

ведения МРТ до развития летального исхода, потери для дальнейших наблюдений или до окончания пери-ода наблюдения (март 2009 г.). Регрессионный ана-лиз Кокса использовали для оценки связей наличия ЛИ с летальным исходом, ишемическим инсультом,

ишемическими сердечно-сосудистыми заболеваниями с внесением поправок на возраст и пол (модель 1), арте-риальной гипертензией, сахарным диабетом, индексом массы тела, курением, статусом употребления алкого-ля и гиперлипидемией (модель 2) и наличием не-ЛИ, по данным МРТ, или указанием на клинически выра-женное цереброваскулярное заболевание в анамнезе (модель 3). Наличие цереброваскулярного заболевания в анамнезе определяли, учитывая указания на перене-сенный инсульт или оперативное вмешательство на сон-ных артериях или включение в исследование с диагнос-тированным инсультом, или транзиторной ишемичес-кой атакой. Анализы повторили по бессимптомным ЛИ, выявленным при МРТ, но без клинически выраженных цереброваскулярных заболеваний в анамнезе.

Те же модели использовали для анализа связей ОИБВ с летальным исходом, ишемическим инсультом и сердеч-но-сосудистыми заболеваниями. ОИБВ анализировали в качестве непрерывной переменной на мл по отноше-нию к внутричерепному объему и в качестве дихотоми-ческой переменной (верхняя квинтиль >4,2 мл по срав-нению с 4 нижними квинтилями). Вносили поправки на те же факторы, как в моделях для ЛИ, за исключени-ем модели 3, в которую внесли поправку на все инфар-кты или клинически выраженное цереброваскулярное заболевание в анамнезе.

Наконец, во все анализы внесли дополнительную поправку на диагностированное при включении в иссле-дование атеросклеротическое поражение. Кроме того, проверили эффект взаимодействия между наличием ЛИ и клиническим диагнозом при включении в иссле-дование, а также между ОИБВ и диагнозом при вклю-чении в исследование для всех исходов. Для анализа данных использовали программное обеспечение SPSS 15,0 (Чикаго, Иллинойс).

РеЗУлЬТаТЫ ■В таблице 1 приведены исходные характеристики

пациентов. У 229 пациентов были один или более ЛИ. Из них у 127 в анамнезе было клинически выраженное

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов

Общее число пациентов N=1228

Число мужчин, % 977 (79,6)

Возраст, годы* 58,6±10,1

Артериальная гипертензия, % 632 (51,5)

Сахарный диабет, % 247 (20,1)

Курение, пачка-лет† 28,9 (0–50,4)

Индекс массы тела, кг/м2* 26,8±3,8

Статус употребления алкоголя

никогда, % 194 (15,8)

в прошлом, % 111 (9,0)

в настоящее время, % 915 (74,5)

Гиперлипидемия, % 954 (77,7)

Наличие в анамнезе клинически очевидного цереброваскулярного заболевания, % 282 (23,0)

Встречаемость лакунарных инфарктов, % 229 (18,6)

Объем поражения белого вещества по отношению к общему внутричерепному объему, мл 1,58 (0,49–7,73)

примечание. СО — стандартное отклонение.* — среднее значение. † — медиана (с 10-го по 90-й процентиль).

4(24)’2011

11

цереброваскулярное заболевание, а у 102 пациентов такового не было. Среди 999 пациентов без ЛИ у 155 в анамнезе было клинически выраженное церебро-васкулярное заболевание, а у 844 такового не было. У пациентов в верхней квинтили ОИБВ средний ОИБВ составил 7,7 мл (с 10-й по 90-ю процентиль — от 4,6 до 22,5 мл). В общей сложности 106 пациентов умерли в течение периода наблюдений средней продолжитель-ностью 5,3 года (интервал от 0,2 до 8,1 года).

летальностьНаличие одного или нескольких ЛИ повышало

риск наступления летального исхода от всех причин в модели 1 (отношение шансов [ОШ]=3,0; 95% дове-рительный интервал [ДИ] от 2,0 до 4,4), который оставался значимым в моделях 2 и 3 (таблица 2). У пациентов без клинически выраженного церебро-васкулярного заболевания в анамнезе (n=946) нали-чие ЛИ также повышало риск смерти от всех причин после внесения поправок на возраст и пол (ОШ=3,6; 95% ДИ от 2,2 до 6,0, р<0,001), а также после внесе-ния дополнительной поправки на сосудистые факто-ры риска, наличие не-ЛИ и ОИБВ (ОШ=3,2, 95% ДИ от 1,8 до 5,5; р<0,001). Наличие ОИБВ значительно повышало риск смерти от всех причин в моделях 1, 2 и 3 (увеличение на мл, а также верхняя квинтиль ОИБВ; таблица 2).

У 57 (53,8%) пациентов зарегистрировали летальный исход от сосудистых причин (внезапная смерть n=18, инсульт n=10, застойная сердечная недостаточность

n=7, инфаркт миокарда n=4, разрыв АБА n=4, другие сосудистые причины n=14). Наличие ЛИ значитель-но увеличивало риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в моделях 1, 2 и 3 (таблица 2). Наличие бессимптомных ЛИ также значительно повышало риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОШ=4,1, 95% ДИ от 1,9 до 8,7; р<0,001) после внесения попра-вок на все ковариаты. Наличие ОИБВ значительно повышало риск смерти от сердечно-сосудистых забо-леваний в моделях 1, 2 и 3 (увеличение на мл, а также верхняя квинтиль ОИБВ; таблица 2).

Наличие ЛИ значительно повышало риск наступле-ния летального исхода от несосудистых причин после внесения поправок на все ковариаты (таблица 2), так же, как наличие бессимптомного ЛИ после внесения поправок на все ковариаты (ОШ=2,6; 95% ДИ от 1,1 до 6,0; р=0,028). Наличие ОИБВ не было значимо ассоциировано с частотой летальных исходов от несо-судистых причин (таблица 2).

ишемический инсультНаличие симптомных, а также бессимптомных

ЛИ значительно повышало риск развития ишеми-ческого инсульта, однако в модели 3 этот риск сни-зился и эта связь не была статистически значимой. Аналогично, повышение ОИБВ на мл уже не было зна-чимым после внесения поправок на наличие инфарк-тов, по данным МРТ, или перенесенного инсульта, хотя наличие большого ОИБВ сохраняло значимость в модели 3 (таблица 3).

Таблица 2. Связь между лакунарными инфарктами, поражениями белого вещества и летальностью

Причина смертиЧисло

летальных исходов

Число на 1000

человеко-лет

ОШ (95% ДИ)

Модель 1 Модель 2 Модель 3

Смерть от всех причин

ЛИ

отсутствие (n=999) 56 10,41 [референсное

значение]1 1

наличие (n=229) 50 42,4 3,0 (2,0–4,4) p<0,001 2,6 (1,7–3,9) p<0,001 2,5 (1,6–4,0) p<0,001

ОИБВ на мл (n=1228) 106 16,1 1,03 (1,02–1,05) p<0,001 1,03 (1,01–1,05) p=0,001 1,02 (1,01–1,04) p=0,008

Верхняя квинтиль (n=246) 48 38,3 2,1 (1,4–3,2) p=0,001 2,0 (1,3–3,0) p=0,001 1,7 (1,1–2,7) p=0,011

Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний

ЛИ

отсутствие (n=999) 27 5,0 1 1 1

наличие (n=229) 30 25,5 3,6 (2,1–6,2) p<0,001 3,2 (1,8–5,6) p<0,001 2,6 (1,4–4,9) p=0,002

ОИБВ на мл (n=1228) 57 8,7 1,04 (1,02–1,06) p<0,001 1,04 (1,02–1,06) p<0,001 1,03 (1,01–1,05) p=0,006

Верхняя квинтиль (n=246) 30 23,9 2,9 (1,6–5,1) p<0,001 2,8 (1,6–5,0) p<0,001 2,4 (1,3–4,2) p=0,004

Несосудистая смерть

ЛИ

осутствие (n=999) 28 5,2 1 1 1

наличие (n=229) 20 17,0 2,5 (1,4–4,4) p=0,003 2,3 (1,2–4,2) p=0,008 2,7 (1,3–5,3) p=0,005

ОИБВ на мл (n=1228) 48 7,3 1,02 (0,99–1,05) p=0,196 1,02 (0,99–1,05) p=0,291 1,02 (0,98–1,05) p=0,361


примечание. ЛИ – лакунарные инфаркты; ОИБВ – поражение белого вещества; ДИ – доверительный интервал.Модель 1: внесение поправок на возраст и пол.Модель 2: модель 1 + внесение поправок на наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, индекс массы тела, курение, статус употребления алкоголя и гиперлипидемию.Модель 3: для ЛИ – модель 2 + нелакунарные инфаркты на МРТ или инсульт в анамнезе и ОИБВ; для ОИБВ – модель 2 + все другие инфаркты на МРТ или анамнез клинически очевидного цереброваскулярного заболевания.


12

осложнения, связанные с ишемическими поражениями

Симптомные, а также бессимптомные ЛИ и ОИБВ не были значимо ассоциированы с риском развития заболеваний, связанных с ишемическими поражения-ми (таблица 3).

Во всех анализах внесение дополнительной поп-равки на наличие атеросклеротического поражения при включении в исследование привело к аналогич-ным оценкам эффекта и не повлияло на изменение уровней значимости (данные не представлены). Все исследуемые взаимодействия не были значимыми, за исключением взаимодействия между ЛИ и АБА для оценки исхода заболеваний, связанных с ишемически-ми поражениями (ОШ=4,90, 95% ДИ от 1,20 до 20,00). Тем не менее число пациентов с АБА было очень незначительным, и обнаруженная взаимосвязь может быть случайной находкой.

Двадцать два пациента включили в исследова-ние с симптомными ЛИ без клинически выражен-ной сопутствующей ИБС, поражения периферичес-ких артерий, AБА или стеноза сонной артерии >50%. Исключение из анализа этих пациентов не повлияло на результаты (данные не представлены). Кроме того, исключение 37 пациентов из анализа с не-ЛИ без других клинически выраженных проявлений атерос-клероза не повлияло на результаты (данные не пред-ставлены).

оБСУЖдение ■Обнаружили, что наличие ЛИ на МРТ как симптом-

ного, так и бессимптомного повышает риск смерти

от сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от несо-судистых причин у пациентов с проявлениями атероск-лероза. Наличие ЛИ также увеличивало риск развития ишемического инсульта в будущем, но это объяснялось наличием сопутствующих инфарктов на МРТ и кли-нически выраженного цереброваскулярного заболе-вания в анамнезе. Большое количество выраженных ОИБВ повышало риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и риск развития ишемического инсульта независимо от сопутствующих цереброваскулярных заболеваний.

Полученные данные о повышении риска наступления летального исхода от всех причин при наличии ОИБВ и ЛИ соответствуют результатам исследований, прове-денных в различных группах лиц [5, 8, 15]. Более инте-ресно, что наличие ЛИ было ассоциировано не только с повышением риска наступления летального исхода от сердечно-сосудистого заболевания, но и летального исхода от несосудистых причин. В выборке настоя-щего исследования большинство летальных исходов от несосудистых причин было результатом фатальной злокачественности (72,5%). Как было показано ранее в отношении нефропатии [14], наличие ЛИ ассоции-ровано с увеличением заболеваемости и летальности не только из-за развития сердечно-сосудистых заболе-ваний. В связи с этим наличие ЛИ может быть марке-ром общей повышенной восприимчивости к неблаго-приятным исходам, что указывает на клиническое зна-чение ЛИ у пациентов с проявлениями атеросклероза вне пределов головного мозга. Кроме того, полученные результаты показывают, что бессимптомные ЛИ, кото-рые, как правило, не лечат, могут на самом деле иметь большое значение для прогноза у пациентов. В ранее

Таблица 3. Связь между лакунарными инфарктами и поражениями белого вещества головного мозга, ишемическим инсультом и ишемическими сердечно-сосудистыми осложнениями

ИсходЧисло

сосудистых событий

Число на 1000

человеко-лет

ОШ (95% ДИ)

Модель 1 Модель 1 Модель 1

Ишемический инсульт

ЛИ

отсутствие (n=999) 25 4,71 [референсное

значение]1 1

наличие (n=229) 21 18,6 3,7 (2,0–6,7) p<0,001 3,2 (1,7–5,8) p<0,001 1,5 (0,8 -3,0) p=0,214

ОИБВ на мл (n=1228) 46 7,1 1,04 (1,01–1,07) p=0,003 1,04 (1,01–1,06) p=0,010 1,02 (0,99–1,05) p=0,191

Верхняя квинтиль (n=246) 22 18,3 3,9 (2,1–7,6) p<0,001 3,6 (1,9–6,9) p<0,001 2,6 (1,3–4,9) p=0,004

Ишемические сердечно-сосудистые осложнения

ЛИ

отсутствие (n=999) 52 9,9 1 1 1

наличие (n=229) 20 17,4 1,4 (0,8–2,4) p=0,205 1,5 (0,8–2,5) p=0,179 1,7 (0,9–3,2) p=0,082

ОИБВ на мл (n=1228) 72 10,9 1,01 (0,98–1,04) p=0,374 1,01 (0,98–1,04) p=0,490 1,01 (0,98–1,04) p=0,595


примечание. ЛИ — лакунарные инфаркты; ОИБВ — поражение белого вещества; ДИ — доверительный интервал.Модель 1: внесение поправок на возраст и пол.Модель 2: модель 1 + внесение поправок на наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, индекс массы тела, курение, статус употребления алкоголя и гиперлипидемию.Модель 3: для ЛИ – модель 2 + нелакунарные инфаркты на МРТ или инсульт в анамнезе и ОИБВ; для ОИБВ – модель 2 + все другие инфаркты на МРТ или анамнез клинически очевидного цереброваскулярного заболевания.

4(24)’2011

13

проведенных исследованиях показали, что лечение статинами может улучшить функциональное состоя-ние сосудов у пациентов с симптомными ЛИ и ОИБВ [19]. Однако необходимы дальнейшие исследования для изучения эффективности такого лечения в отно-шении улучшения клинических исходов у пациентов с бессимптомными ЛИ и ОИБВ.

Для ЛИ повышенный риск развития ишемичес-кого инсульта объяснили наличием других инфарк-тов, по результатам МРТ, и клинически выражен-ного цереброваскулярного заболевания в анамнезе. У пациентов с выраженными ОИБВ был повышен риск развития ишемического инсульта в анамнезе. Это согласуется с результатами других исследований с участием пожилых пациентов, в которых обнаружили связь между наличием ОИБВ и риском развития ише-мического инсульта, хотя в этих работах при проведе-нии анализа не вносили поправок на наличие других инфарктов [9, 20].

Считается, что развитие ЛИ и ОИБВ обусловле-но изменениями мелких сосудов головного мозга. Дифференциальные ассоциации со смертью от несо-судистых причин показывают, что прогноз может быть разным, поэтому было высказано условное предпо-ложение, что ЛИ и ОИБВ, на самом деле, могут быть двумя отдельными формами БМС. Для проверки этой гипотезы необходимо проведение исследований в рам-ках одной популяции и дальнейших популяционных исследований.

К сильным сторонам исследования относятся большое число включенных пациентов, практичес-ки полностью завершенный планируемый пери-од наблюдения, тщательная оценка клинических исходов, проведение анализа данных пациентов без клинически выраженных цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, автоматизированная сег-ментация изображений мозга и внесение поправок

на вмешивающиеся факторы. Кроме того, большой объем выборки позволил также проанализировать бессимптомные ЛИ. В ранее опубликованных иссле-дованиях изучали бессимптомные инфаркты вместе с другими инфарктами, но отдельно не рассматри-вали [7]. Кроме того, в данном исследовании специ-ально впервые изучали летальность от несосудистых причин.

Ограничением исследования является затруднение в проверке действительно клинически бессимптом-ного течения “немых” инфарктов. Были предприняты попытки свести к минимуму ошибочную классифи-кацию путем исключения пациентов с транзиторной ишемической атакой или инсультом при включении в исследование, или указавших при опросе на транзи-торную ишемическую атаку или инсульт в анамнезе. Кроме того, субтенториальные инфаркты оценивали как нелакунарные, хотя у 14 пациентов обнаружили субтенториально расположенные очаги инфарктов диметром <15 мм без каких-либо других субтентори-альных лакунарных поражений. Это могло привести к некоторой недооценке результатов для ЛИ. Кроме того, не все ЛИ кавитировали, а некавитирующие ЛИ могли быть похожи на ОИБВ [21]. Это также может быть источником недооценки ЛИ. Наконец, исследовали множество исходов и вносили поправки на многие потенциальные вмешивающиеся факторы при относительно небольшом числе событий, поэто-му результаты следует интерпретировать с осторож-ностью.

В заключение, ЛИ и ОИБВ на МРТ являются факто-рами риска развития неблагоприятных исходов у лиц с атеросклеротическим поражением. Необходимы дальнейшие исследования для изучения дополнитель-ного значения наличия ЛИ или ОИБВ в моделях про-гнозирования исходов у пациентов с атеросклероти-ческим поражением.

лиТеРаТУРа

Bots M.L., van Swieten J.C., Breteler M.M., de Jong P.T., van Gijn J., 1.

Hofman A., et al. Cerebral white matter lesions and atherosclerosis in

the Rotterdam Study. Lancet. 1993;341:1232–1237.

Breteler M.M., van Swieten J.C., Bots M.L., Grobbee D.E., Claus J.J., 2.

van den Hout J.H., et al. Cerebral white matter lesions, vascular

risk factors, and cognitive function in a population-based study: the

Rotterdam Study. Neurology. 1994;44:1246–1252.

Wardlaw J.M., Doubal F., Armitage P., Chappell F., Carpenter T., 3.

Munoz M.S., et al. Lacunar stroke is associated with diffuse blood–

brain barrier dysfunction. Ann Neurol. 2009;65:194–202.

Wardlaw J.M., Sandercock P.A., Dennis M.S., Starr J. Is breakdown of 4.

the blood– brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis,

and dementia? Stroke. 2003;34:806–812.

de Jong G., Kessels F., Lodder J. Two types of lacunar infarcts: further 5.

arguments from a study on prognosis. Stroke. 2002;33:2072–

2076.

Debette S., Beiser A., DeCarli C., Au R., Himali J.J., 6.

Kelly-Hayes M., et al. Association of MRI markers of vascular

brain injury with incident stroke, mild cognitive impairment,

dementia, and mortality: the Framingham Offspring Study. Stroke.

2010;41:600–606.

Vermeer S.E., Longstreth W.T. Jr, Koudstaal P.J. Silent brain 7.

infarcts: a systematic review. Lancet Neurol. 2007;6:611–619.

Ikram M.A., Vernooij M.W., Vrooman H.A., Hofman A., Breteler M.M. 8.

Brain tissue volumes and small vessel disease in relation to the

risk of mortality. Neurobiol Aging. 2010;30:450–456.

Gerdes V.E., Kwa V.I., ten Cate H., Brandjes D.P., Buller H.R., 9.

Stam J. Cerebral white matter lesions predict both ischemic

strokes and myocardial infarctions in patients with established

atherosclerotic disease. Atherosclerosis. 2006;186:166–172.

Ikram M.A., Vernooij M.W., Hofman A., Niessen W.J., 10.

van der Lugt A., Breteler M.M. Kidney function is related to

cerebral small vessel disease. Stroke. 2008;39:55–61.

Kwa V.I., van der Sande J.J., Stam J., Tijmes N., Vrooland J.L.. 11.

Retinal arterial changes correlate with cerebral small-vessel

disease. Neurology. 2002;59:1536–1540.


14

Gamble C.N. The pathogenesis of hyaline arteriolosclerosis. Am J 12.

Pathol. 1986;122:410–420.

van Swieten J.C., van den Hout J.H., van Ketel B.A., Hijdra A., 13.

Wokke J.H., van Gijn J. Periventricular lesions in the white matter

on magnetic resonance imaging in the elderly. A morphometric

correlation with arteriolosclerosis and dilated perivascular spaces.

Brain. 1991;114:761–774.

Rifkin D.E., Katz R., Chonchol M., Fried L.F., Cao J., de Boer I., 14.

et al. Albuminuria, impaired kidney function and cardiovascular

outcomes or mortality in the elderly. Nephrol Dial Transplant.

2010;25:1560–1567.

Briley D.P., Haroon S., Sergent S.M., Thomas S. Does leukoaraiosis 15.

predict morbidity and mortality? Neurology. 2000;54:90–94.

Geerlings M.I., Appelman A.P., Vincken K.L., Algra A., Witkamp T.D., 16.

Mali W.P., et al. Brain volumes and cerebrovascular lesions on MRI

in patients with atherosclerotic disease. The SMART-MR study.

Atherosclerosis. 2010;210:130–136.

Anbeek P., Vincken K.L., van Osch M.J., Bisschops R.H., 17.

van der Grond J. Automatic segmentation of different-sized white

matter lesions by voxel probability estimation. Med Image Anal.

2004;8:205–215.

Anbeek P., Vincken K.L., van Osch M.J., Bisschops R.H., 18.

van der Grond J. Probabilistic segmentation of white matter

lesions in MR imaging.

Sterzer P., Meintzschel F., Rosler A., Lanfermann H., Steinmetz H., 19.

Sitzer M. Pravastatin improves cerebral vasomotor reactivity

in patients with subcortical small-vessel disease. Stroke.

2001;32:2817–2820.

Vermeer S.E., Hollander M., Van Dijk E.J., Hofman A., 20.

Koudstaal P.J., Breteler M.M. Silent brain infarcts and white

matter lesions increase stroke risk in the general population: the

Rotterdam Scan Study. Stroke. 2003;34:1126–1129.

Potter G.M., Doubal F.N., Jackson C.A., Chappell F.M., 21.

Sudlow C.L., Dennis M.S., et al. Counting cavitating lacunes

underestimates the burden of lacunar infarction. Stroke. 2010;41:

267–272.

cerebral small vessel disease and risk of death,...

Documents