¿Qué reemplazará a la economía tecnológica? Tras la economía de la información llegará la bioeconomía, y cambiará nuestra percepción del mundo

Mayo 17, 2000 Actualizado: 1:52 PM EDT (1752 GMT Por STAN DAVIS y CHRISTOPER MEYER

Durante este período de infotecnología y biotecnología, digitalizaremos muchos procesos biológicos. Hasta ahora, predominan cuatro tipos de información: los números, las palabras, los sonidos y las imágenes. Pero la información llega también de muchas otras formas, como olores, sabores, tacto, imaginación e intuición. El problema es que las tecnologías necesarias para estas nuevas formas de información no han sido desarrolladas lo suficiente para ser comercialmente viables. Pero lo serán para el 2000 .

LA BIOINFORMÁTICA ES LA CIENCIA QUE UTILIZA UNA COMBINACION DE LAS TECNOLOGIAS DE LA COMPUTACION, LAS CIENCIAS DE LA INFORMACION Y EL CONOCIMIENTO BIOLOGICO, PARA COLECCIONAR, ALMACENAR, RELACIONAR, MODELAR E INTERPRETAR DATOS BIOLOGICOS.

DEFINICIONES DEL NIH (2000)DEFINICIONES DEL NIH (2000)

BIOINFORMATICA BIOLOGIA COMPUTACIONAL

Investigación, desarrollo o aplicación de herramientas y enfoques computacionales, para expandir el uso de datos biológicos, médicos conductuales o de salud; incluyendo la adquisición, almacenamiento, organización, archivo, análisis o visualización de los datos.

El desarrollo y aplicación de métodos de análisis de datos y métodos teóricos, modelación matemática y técnicas de simulación computacional, para el estudio de sistemas biológicos, conductuales y sociales.

CIM: ¿COMO LLEGAMOS AL PROBLEMA?

¿QUE ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA?

• Masas de datos• Limitaciones del enfoque

reduccionista• Impacto de las ciencas de la

computación

3 ESTRATEGIAS PARA LA BIOINFORMATICA

DONDE ESTAN LAS OPORTUNIDADES

LAS IMPLICACIONES PRACTICAS

CIM: QUE ESTAMOS HACIENDO

BIOINFORMATICA: DE LA BIOLOGIA BIOINFORMATICA: DE LA BIOLOGIA MOLECULAR HACIA LA MOLECULAR HACIA LA BIOLOGIA CUANTITATIVA BIOLOGIA CUANTITATIVA DE SISTEMASDE SISTEMAS

Remisión Completa en Pacientes Remisión Completa en Pacientes Avanzados de Cabeza y CuelloAvanzados de Cabeza y Cuello

Tumor (Base de Lengua) Remisión Completa

IMAGEN DE TUMORES MAMARIOS CON EL IMAGEN DE TUMORES MAMARIOS CON EL ANTICUERPO 14F7ANTICUERPO 14F7

RIGHT LEFT 24h

RIGHT LEFT

PV Dosis 0.3mg 8 h

EGFRTGF

EGF

hR3MoAb

EGFVACCINE

TGFVACCINE

HER-1VACCINE

Antes del Tratamiento Después del Tratamiento

¿ ?MALARIASIDATBPARASITESCANCER

NUEVAS VACUNAS-rec Hepatitis B-Hib

ARTICULOS CIENTIFICOS EN INMUNOLOGIA DESDE 1990› 400 000

(1 cada 20 minutos)

SELF NON SELF

50 000 Proteínas107 Epitopes1012 Idiotipos

1017 Antígenos1 Bact 104 Ag 106 Epitopes+ Alimentos

10101111 LINFOCITOS LINFOCITOS101088 ESPECIFICIDADES ESPECIFICIDADES101077 COMBINACIONES VDJ COMBINACIONES VDJ

EL PROBLEMA CENTRAL DE LA INMUNOLOGIA: EL PROBLEMA CENTRAL DE LA INMUNOLOGIA: TOLERANCIA .vs. INMUNIDADTOLERANCIA .vs. INMUNIDAD

SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVASISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVA

•GENOMA

•SIST. INMUNE

•SIST. NERVIOSO CENTRAL

•LENGUAJES

•SUPER-COMPUTADORAS ¿?

GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD

SELECCIÓN ADAPTATIVA

MEMORIA

DEPENDENCIA DE “CONTEXTO”

REDUNDANCIA = ROBUSTEZ

ALGO NUEVO ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIAALGO NUEVO ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA

200420042002200219991999

No hay nada en el No hay nada en el mundo tan poderoso, mundo tan poderoso, como una idea cuyo como una idea cuyo tiempo ha llegado.tiempo ha llegado.

Víctor HugoVíctor Hugo

¿Porqué AHORA?:¿Porqué AHORA?:

• CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas).

• EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA.

• DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”.

• CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.

LAS FUENTES DE MASAS DE DATOSLAS FUENTES DE MASAS DE DATOS

•Secuenciación de genomas.

•Patrones de expresión génica: tecnología de “microarrays”.

•Proteómica.

•Estructura de proteínas.

•Mapas de interacción proteína-proteína.

•Ensayos Clínicos.

Avalanchas de datos biológicos

Cómo almacenar y sobre todo interpretar estas crecientes masas de datos?

Geles bidimencionales de proteómica

Medición simultánea de poblaciones celulares por citometría de flujo

DC0

DCLP

S

DCV

SSP

CD40 CD83 CD86 HLA-DR

DNA microarrays

Gran capacidad de cómputo

Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas bien complejos.

Supercomputadora Cluster de computadoras

““OMICS”OMICS”

GENOMAGENOMA

A

X

B

C

E

TRANSCRIPTOMATRANSCRIPTOMA

PROTEOMAPROTEOMA

METABOLOMAMETABOLOMA

FISIOMA (órganos)FISIOMA (órganos)

FENOMA (fenotipos)FENOMA (fenotipos)

NUMEROS PARA PENSAR:NUMEROS PARA PENSAR:

•Moléculas orgánicas conocidas 107

•Especies de seres vivos 106 millones (108)

•Genes en el Genoma Humano 34 000

•“Espacio de Estados” del genoma 234 000 = 1010 000 (!)

•Proteínas de una célula 100 000

•Anticuerpos diferentes en un individuo 108

•Anticuerpos diferentes posibles 1030

•Proteínas existentes en la biosfera 108 x 105 = 1013

•Proteínas (100aa) posibles con 20aa = 20100 10130

•Neuronas en el cerebro 1011

•Conexiones inter-neuronales 1015

•Moléculas de Hidrógeno en el universo conocido 1060

¿Porqué AHORA?:¿Porqué AHORA?:

• CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas).

• EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA.

• DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”.

• CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.

NO ES TAN SIMPLENO ES TAN SIMPLE

LAS HIPOTESIS DE LA BIOLOGIA MOLECULAR

LAS EVIDENCIAS DE COMPLEJIDAD

•Toda la información genética está en los Genes (DNA).

•Un gene codifica para una proteína. lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll

•La secuencia de aminoácidos determina la conformación espacial.

•La estructura en doble hélice garantiza la duplicación del DNA.

•El genoma humano tiene 34000 genes (98% homología con Chinpancé)

El genoma de Ratón: ----- 26 000

Y el de drosofila: ----- 13 600

•Splicing alternativo en ≈ 40% de los genes (un gene en aves = 576 variantes de proteínas)

•Priones y Chaperonas. llllllllllllllllllllllllllllllllllllll

•Frecuencia de error in vivo 1/109-1010

in vitro 1/102

NO ES TAN SIMPLE: INMUNOLOGIANO ES TAN SIMPLE: INMUNOLOGIA

EXPERIMENTOS CON RATONES K.O.

TGF + Desarrollo Normal

Microglobulina P2:

IL2:

•No MHC I•No CD8•Desarrollo Normal

•Desarrollo Normal de Células T

• (y Autoinmunidad)

X

SISTEMAS COMPLEJOS:SISTEMAS COMPLEJOS:

Sistemas con propiedades que no son predecibles a partir de una descripción completa de sus componentes.

Cualitativamente deferentes de la suma de las partes.

NO SIEMPRE SON CAOTICOS:

Orden Emergente.

Comportamiento caótico = sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones.

LA COMPLEJIDAD EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOSLA COMPLEJIDAD EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOS

• REDUNDANCIA

• DEGENERACION

• INTERACCIONES NO-LINEALES Y AMPLIFICACION

• COOPERATIVIDAD Y “EFECTOS UMBRAL”

• TRANSICION DE FASE

• PROPIEDADES EMERGENTES

SEVERAS LIMITACIONES:SEVERAS LIMITACIONES:

AL PODER DE LA INTUICION

A LA EFICACIA DE LOS EXPERIMENTOS REDUCCIONISTAS

A LAS DESCRIPCIONES ANALITICAS

REDUNDANCIA, DEGENERACION y ROBUSTEZREDUNDANCIA, DEGENERACION y ROBUSTEZ

From: D.Hanahan and R.A.WeinbergTHE HALLMARKS OF CANCERCell, Vol 10:57 (2000)

AMPLIFICACIONES NO-LINEALESAMPLIFICACIONES NO-LINEALES

(Germain, R. Science 293:240, 2001)

•LA EXPANSION CLONAL ES EXPONENCIAL

•LAS CASCADAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES SON CATALITICAS

ENSAYOS DE PROLIFERACION

7d

Td 10 hs 8 hs

IL-2

IL-2

COOPERATIVIDAD Y EFECTOS “UMBRAL”COOPERATIVIDAD Y EFECTOS “UMBRAL”

v

s

V = VmS

Km+S

v

s

V = VmSn

Kmn+Sn

¿Porqué AHORA?:¿Porqué AHORA?:

• CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas).

• EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA.

• DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”.

• CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.

Gran capacidad de cómputo

Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas bien complejos.

Supercomputadora Cluster de computadoras

LA SEGUNDA VUELTALA SEGUNDA VUELTA

BIOLOGIA DE SISTEMAS1940-1970

BIOLOGIA MOLECULAR

1970-2000

BIOLOGIA DE SISTEMAS COMPLEJOS

2000

BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA EN OPORTUNIDADEN OPORTUNIDAD

MINERIA EN BASE DE DATOS

DATOS PATRONES HIPOTESIS

SIMULACION: EXPERIMENTOS “in silico”

HIPOTESIS MODELOS MATEMATICOS

PREDICCIONES

ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS

Evolución y Sistemas ecológicosSystema InmuneSistema Nervioso CentralLenguajesSistemas Ingenieros

SISTEMAS COMPLEJOS:SISTEMAS COMPLEJOS:

Sistemas con propiedades que no son predecibles a partir de una descripción completa de sus componentes.

Cualitativamente deferentes de la suma de las partes.

NO SIEMPRE SON CAOTICOS:

Orden Emergente.

Comportamiento caótico = sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones.

ATRACTORES DINAMICOS Y POZOS DE ATRACCIONATRACTORES DINAMICOS Y POZOS DE ATRACCION

0 1 1 0 1 1 1 0 00 0 0 1 0 1 1 1 01 1 0 1 1 1 0 0 11 0 0 1 1 0 0 0 11 0 0 0 1 1 0 1 10 1 0 0 1 1 0 0 00 1 0 1 0 1 0 0 10 1 0 1 0 0 1 0 11 1 0 0 1 1 0 0 1

N”nodos”

2 estados

Espacio de estados = 2N

1000 nodos

21000 = 10300 estados

1012 Linfocitos108 Clonos“NAIVE” de “MEMORIA”

ATRACTORESATRACTORES

x2 (Anti-Idiotype)

dx1dt = m + x1 [Pf (x2) – d]

dx2dt = m + x2 [Pf (x1) – d]

Perelson,A.S. and Weisbuch,GReviews of Modern Physics 69:1219 (1997)

x1 (Idiotype)

El proceso de modelación en ciencia

Observaciones experimentales

Modelo

Selección de observaciones relevantes

Hipótesis para nueva experimentación

Esquema mental de la realidad.

Análisis

Predice comportamiento del sistema.

El proceso de investigación científica es la constante formulación de un modelo apropiado de la realidad en estudio (Robert Rosen)

Cómo se inserta la modelación matemática en la investigación científica?

Observaciones experimentales

Modelo

Selección de observaciones

Hipótesis para nueva experimentación

Esquema mental de la realidad.

Modelo

),,,( 432111 NNNNF

dt

Nd

),,,( 432122 NNNNF

dt

Nd

),,,( 432133 NNNNF

dt

Nd

Postulados y axiomas

Kalet León 1,2,3, Agustín Lage 1 & Jorge Carneiro2, J. Theort. Biol. (2003)

.

III

0

III

0

2

4

0 2 31

1

3

kr

k e e

B- Parameter regions

e'=0

r'=0

0

20

40

60

80

100

100 2 4 6 8

III

e

r

A- Phase plane

IM

TOL

IM

TOL

TOLIM

R

T

(-)

(+)

i

s

k

ti

ttjk

ks

j

s

k

ti

ttke

i EfdEcEcRcEcAjkEcEcRcEcAkPdt

dE

1,

010, /),(/),(

i

s

k

ti

ttjk

ks

j

i RfdEcEcRcEcAjkdt

dR

1,

0

/),(

jkVRcEcVEckHypsVsAVRcEcjkHypARcEcA tttttttkj ,)(,,,,)(,),(

Tolerance and Immunity in a mathematical Tolerance and Immunity in a mathematical model of T cell mediated suppressionmodel of T cell mediated suppression

MODELACION DE DINAMICA DE POBLACIONESMODELACION DE DINAMICA DE POBLACIONES

MODELOS DE REDESMODELOS DE REDES

dx1

dt= m + x1 [pf(hi) - d] hi = Jij Xj

LB 1E10´

LB P3´

LB P3´

TGF

IL 10, IL 6

IL 4

LB P3´

TrCD4 +

CD4 +Th

No Ab3 response

Ab1 P3´ Ab2 1E10´

LB 1E10´

LB P3´LB P3´

LB P3´LB P3´

TGF

IL 10, IL 6

LB P3´LB P3´

TrCD4 +

CD4 +Th

No Ab3 response

Ab1 P3´ Ab2 1E10´

IL 10

IL 2

IL 4

CIM: IDENTIFICACION DE REDES IDIOTIPICAS T-B

ARQUITECTURA DE LAS REDESARQUITECTURA DE LAS REDES

PROPIEDADES•ROBUSTEZ ANTE FALLOS AL AZAR

•VULNERABILIDAD ANTE ATAQUES SELECTIVOS SOBRE NODOS

•METABOLISMO ANTE FALLOS AL AZAR

•INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA

NUMERO DE

NODOS

NUMERODE

NODOS

log

NUMERO DE VINCULOS

NUMEO DE VINCULOS log

RANDOM NETWORKS SCALE – FREE NETWORKS

EGFRTGF

EGF

hR3MoAb

EGFVACCINE

TGFVACCINE

HER-1VACCINE

HACIA UNA TEORIA DE LA CELULAHACIA UNA TEORIA DE LA CELULA

THE E-CELL PROJECT (www.c-cell.org)

INTUICION ASISTIDA POR INTUICION ASISTIDA POR COMPUTADORAS:COMPUTADORAS:

EL EXPERIMENTO ES EL CRITERIO ULTIMO DE VERDAD, PERO NO SIEMPRE EL PUNTO DE PARTIDA.

BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA EN OPORTUNIDADEN OPORTUNIDAD

MINERIA EN BASE DE DATOS

DATOS PATRONES HIPOTESIS

SIMULACION: EXPERIMENTOS “in silico”

HIPOTESIS MODELOS MATEMATICOS

PREDICCIONES

ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS

Evolución y Sistemas ecológicosSystema InmuneSistema Nervioso CentralLenguajesSistemas Ingenieros

SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVASISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVA

•GENOMA

•SIST. INMUNE

•SIST. NERVIOSO CENTRAL

•LENGUAJES

•SUPER-COMPUTADORAS ¿?

GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD

SELECCIÓN ADAPTATIVA

MEMORIA

DEPENDENCIA DE “CONTEXTO”

REDUNDANCIA = ROBUSTEZ

LAS BASES DEL APRENDIZAJE LAS BASES DEL APRENDIZAJE EN EL SISTEMA INMUNEEN EL SISTEMA INMUNE

•GENERACIÓN AL AZAR DEL REPERTORIO (Diversidad Combinatoria)

•DISTRIBUCION CLONAL DEL REPERTORIO.

•SELECCIÓN ADAPTATIVA DEL REPERTORIO.

V D J

EL CEREBRO HUMANO:EL CEREBRO HUMANO:

1011 NEURONAS

1015 CONEXIONES SINAPTICAS

3.2 X 106 Km de CABLE

1.5 Kg

10 WATT

•EL SNC COMO SISTEMA DE RECONOCIMIENTO Y SELECCION ADAPTATIVA

•GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD +

•SELECCION ADAPTATIVA DEL REPERTORIO

(TNGS)

From: G.M. Edelman on the Matter of Mind, 1992.

EL RETO: HACIA UNA TEORIA DEL EL RETO: HACIA UNA TEORIA DEL ORIGEN BIOLOGICOORIGEN BIOLOGICO

COMO SURGE UN COMPORTAMIENTO COMPLEJO A PARTIR DE INTERACCIONES SIMPLES

•PROPIEDADES EMERGENTES DE LOS SISTEMAS DINAMICOS (“en el borde del caos”)

•EFECTOS DE RED

•AUTO-ORGANIZACION + VARIACION AL AZAR + SELECCIÓN ADAPTATIVA

QUE EXISTE EN CUBAQUE EXISTE EN CUBA

CIGB: •Asimilación Tecnológica y Formación de Recursos Humanos.

•Tamizaje “in-silico” (Dengue y Sida).•Genes asociados con HTA y enf. Neuropsiquiátricas.

•Varios proyectos en Proteómica.

FINLAY: •Proteómica de la Neisseria.

CIM: •Simulador del Sistema Inmune.•“Docking” Dinámico.

NEURO: •Proyecto Neuroinformática.•Mapeo eléctrico cerebral.•Tratamiento de Imágenes.

ICIMAF: •Grupo de reconocimiento de patrones e ingeniería de datos.

Fac. Química UH: •Grupo de Química Computacional.

Fac. Física UH: •Cátedra de Complejidad.

Fac. CIB Matemática, UH:

•Estudios de Sistemas Dinámicos no-lineales.

LAS ZONAS DE OPORTUNIDAD PARA LA BIOINFORMATICALAS ZONAS DE OPORTUNIDAD PARA LA BIOINFORMATICA

Más del 50% de la inversión es en VACUNAS.

•Proteómica de microrganismos.•Algoritmos de predicción de epitopes.•Distribución poblacional de la respuesta.

Ventaja competitiva en Meningitis.

•Proteómica del Meningococo.

Varias Vacunas “Terapéuticas”.

•Modelos de simulación de la regulación del sistema inmune ¿Cómo vacunar?.

Biofármacos (proteínas recombinantes y anticuerpos).

•Predicción de la conformación espacial.•Predicción de afinidades.•Predicción de estabilidad.•Tamizaje “in-sílico”.

Complejidad creciente de los ensayos clínicos.

•Estadística para problemas de muchas variables y pocos datos.

Area estratégica de las Neurociencias. Desarrollo de sistemas de medición.

•Mapeo Cerebral.• Integración de imágenes cerebrales.•Prótesis Biónicas.

Sistemas de Diagnóstico a escala poblacional.

•Epidemiología Molecular.•Caracterización genética de la población cubana.

CIM: ¿QUE ESTAMOS HACIENDO?CIM: ¿QUE ESTAMOS HACIENDO?

•DESARROLLO DEL “SIMULADOR” DEL SISTEMA INMUNE.

•EVALUACION DE PREDICCIONES SOBRE COMBINACION ENTRE VACUNAS E INMUNOSUPRESION.

•ANTICUERPOS “ANTI-IDIOTIPO” DE ALTA CONECTIVIDAD.

•IDENTIFICACION DE REDES IDIOTIPICAS T-B.

•DINAMICA DE SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS.

•PREDICCION DE INTERACCIONES “PROTEINA-LIGANDO”.

•TRANSITO RAPIDO A LA “PRUEBA DE CONCEPTO EN LA CLINICA”.

CIM: EL “SIMULADOR” DEL SISTEMA INMUNE

Ro

Po

To

TumorsBacteriasVirus

Ro

Po

To

TumorsBacteriasVirus

Tolerance and Immunity in a mathematical model of T cell mediated suppression

Kalet León 1,2,3, Agustín Lage 1 & Jorge Carneiro2

Tiempo

Cels. Reguladoras

Nivel de Presentación

(J. Theoret, Biol. 2003)

CIM: Desarrollo de Métodos de Predicción de Interacciones Proteína-Ligando

Minería de DatosObjetivo: Extraer regularidades geométricas y físico-químicas presentes en las interacciones proteína-ligando

CarbonoNitrógenoOxígeno

Arginina Tirosina

Aplicación de nuestros algoritmos de docking a un problema real

“Docking” del NeuGc-GM3 al sitio de unión del anticuerpo 14F7

Algoritmos de dockingObjetivo: Crear algoritmos que exploren la flexibilidad de la proteína y los ligandos en tiempos de cálculo “razonables” para screening virtual

CERRAR EL LAZOCERRAR EL LAZO

Modelación Modelación MatemáticaMatemática

Inmunoterapia Inmunoterapia Combinada en Combinada en

AnimalesAnimales

EnsayosEnsayosClínicos Clínicos

CombinadosCombinados

EL DESAFIO EDUCACIONALEL DESAFIO EDUCACIONAL

Recombinación de conocimientos integrada en el currículo.

F. Biología

F. Física

F. Química

Formación de Post-grado común en Bioinformática y Biología Cuantitativa

Proyectos específicos de Investigación

Biología

Física

Química

CURSOS AVANZADOS

CURSOS BASICOS DE CIENCIAS