Fluoropirimidinas

• Son formulaciones que pretenden trasladar o aportar 5-Fu a la célula tumoral con el mejor gradiente respecto a tejidos sanos.

• Casi todas orales.

• 1. Prodrogas: Tegafur, Capecitabina.

• 2. Biomodulación: Uracilo, Eniluracilo, Leucovorin, Methotrexate, Levamisole.

• 3. Prodroga+Biomodulación: UFT (Tegafur+uracilo)

Fluoropirimidinas orales.

Tegafur

UFT HIGADO

Capecitabina

PLASMA (ic)

Célula Tumoral Tejidos sanos

5-FU ↓↓↓↓ 5-FU

Introducción IIntroducción IIntroducción I

Activación deCapecitabina

Intestino Hígado

5´-DFCR

5´-DFUR

Carboxilesterasa

Citidina

desaminasa

Tumor

5´-DFCR

5´-DFUR

5´-FU

Timidina

Fosforilasa

5´-DFCR: 5´-desoxi-5-fluorcitidina

5´-DFUR:5´-desoxi-5-fluoruridina

Citidina

desaminasa

Capecitabina Capecitabina

Introducción IIIntroducción IIIntroducción IIMiwa M et al., Eur J Cancer 1998; 34:1274-81

Colorrectal

Gástrico

Mama

Hígado

(metástasis)

*p<0.05Actividad de timidina fosforilasa

((((µµµµg 5-FU/mg proteína/hora)

Tejido sano

Tejido tumoral*

*

*

*

100 200 300 400 500

TP es mas activa

en los tejidos

tumorales que en

los sanos

Relación de 5FU en tumor y tejidos

normales

Rationally designed: more 5-FU

in the tumour with Xeloda

Schüller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7

Normal tissue

x 3.2*

5-FU

5-FU

5-FU

x 21.4*

5-FU

5-FU

5-FU

5-FU5-FU5-FU

5-FU

5-FU

5-FU

Tumour tissue

*Ratio of median values

5-FU

Plasma

5-FU

Capecitabina en 1ª linea, metastásico y

en adyuvante• Metastásico. Twelves C, Eur J Cancer 2002, 38:515-520.F ase III.

Nºp Resp(RC+RP) TTP Sup(1a) Tox.gr 3-4(N)

CAPE 603 26% 4.6 50% 2%

diarrea, vómitos (igual)

5Fu(mayo) 604 17% 4.5 50% 20%

• Adyuvante.

Twelves C, Proc ASCO 2003, Abs 1182. Fase III.

CAPE (1004p) Se repiten los datos sobre Toxicidad

5FU (983p)

Van Cutsem. Randomized Phase II . J Clin Oncol 2000,18:1337-1345.

3 brazos. CApe Intermitente, Cape continua y CApe+Leucovorin. Mejor el regimen intermitente sin Leucovorin.

Nuevas combinaciones en

enfermedad metastásica

• FOLFOX y FOLFIRI han mejorado la supervivencia media a 16-17 meses.

• Cape+ Irinotecan.(CAPIRI)

Incremento de las respuestas al 40%

• Cape+ Oxaliplatino (CAPOX)

Incremento de las respuestas al 50%

• En ambos esquemas se produce un incremento del TTP a 7.9 meses y de la supervivencia media a >16 meses

Patt YZ, ECCO 12, 2003

Diaz Rubio E, Ann Oncol 2002, 13:558-56

Van Cutsem E, Proc ASCO 2003, 22:255

Capecitabina, desarrollo futuro

• Los nuevos ensayos, ya en reclutamiento,

compararán Capecitabina+Oxaliplatino en adyuvante

vs 5FU y posteriormente las mismas combinaciones

+ anti EGFR y/o antiangiogénicos

• Parece que la investigación mas potente en

fluoropirimidinas orales se decanta por la

Capecitabina.

Irradiation further upregulates

TP in WiDr colon cancer xenografts

25

20

15

10

5

0

TP (units/mg protein)

0 3 6 9 12 15 18 21

Days after X-ray irradiation

*

*

*

**

* *

*

*

*p<0.05

5Gy

2.5Gy

Control

Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53

Capecitabina y Radioterapia

120

100

80

60

40

20

0

Preclinical WiDr xenograft activity:

Xeloda >5-FU in chemoradiation

Tumour

inhibition (%)

*

Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53

5Gy

Xelod

a

Xelod

a + 5G

y

5-FU

5-FU

+ 5Gy

*p<0.05

Capecitabina y Radioterapia.

• FASE I Dosis recomendada: 1600 mg/m2 dia- 825-850 mg/m2 bid. Durante

todo el ciclo de la RT. o en dos ciclos de 14 dias con una semana de intervalo.

RT: 45-50 Gy. 180 cGy/día.

• FASE II

• Downstaging: 50-100% (70%)

• RCp: 4- 31% (20%)

• Toxicidad gr3-4: Diarrea: 3%, neutropenia: 1%

Fase I. 1. Dunst J.. J Clin Oncol 2002, 20:3983-3991.

Fase I. 2. Souglakos J. IJROBP 2003, 56:1284-1287

FASE II. 3. Kim, JS. IJROBP.,2002, 54: 403–408.

FASE II. 4. Kim JC. IJROBP., 2005, 63:346-353.

FASE II. 5. Dupois O. Proc ASCO 2004; 23:255

FASE II. 6. Dunst.J.Proc ASCO 2004;23:260

FASE II. 7. De las Heras ASTRO 2006.

NSABP R-04

• 1.400 pacientes

4 brazos

• A. RT + 5-FU ic

• B. RT + capecitabina

• C. RT + 5-FU ic + Oxaliplatino

• D. RT + capecitabina + Oxaliplatino

Tratamiento preoperatorio.

Todo el esquema es radiosensibilización.

La adyuvancia es “recomendable”

RTQM- Investigación clínica:

Capecitabina + Oxaliplatino o Irinotecan +

Anti-EGFR o Antiangiogénicos + IMRTRödel C, JCO 2003.

Hofheinz RD, JCO 2005

Phase I study of preoperative cetuximab, capecitabine,and external beam

radiotherapy in patients with rectal cancer. Machies JP et al. Univ Católica

de Lovaina. ASCO 2006

• RT: 180 cGy/dia

• Capecitabina :650 o 825 mg/dia: dias 1-33

• Cetuximab: 400 mg/m2/día -7 y 250 mg/m2, dias 1 de cada semana (5 semanas).

• 20 pacientes T3-T4 N+, cáncer de recto.

• Se consigue un 13% de RC

• Toxicidad gr 3-4 baja en ambos esquemas de dosis de capecitabina (<10%).

• Recomiendan dosis de 825 mg/m2 y cetuximabcomo se ha descrito.

Phase I/II stdy of cetuximab, capecitabine and oxaliplatin (CAPOX)

combined with standard radiotherapy (RTX) as neoadjuant treatment of

advanced rectal cancer (RC) Arnold D et al. Martin Luther Univ, Erlangen

Univ… ASCO 2006

• RT180 cGy/día.

• Cetuximab: 400Mg/m2 día -7 + 6 dosis semanales de 250 mg/m2/día.

• Oxaliplatino: 50 mg/m2 días 1,8,22 y 29.

• Capecitabina: 3 niveles: 500, 650 y 825 mg/m2 bid, días 1-14 y 22-35.

• Nivel I: 7 p; nivel II: 3 p y Nivel III: 3p.

• Se incluyen 47 pacientes en el Fase II. Con nivel III dosis de capecitabina.

• Toxicidad: Neutropenia, gr 3: 3%; diarrea, gr 3: 14%. No toxicidad gr 4.

• 38% de regresión TRG de Dworak.(>50%)

Pacientes y métodosPacientes y métodosPacientes y métodosEvaluar eficacia y toxicidad de radioterapia y Capecitabina concomitantes en

cáncer rectal localmente avanzado

� Capecitabina: 875mg/m2/12h días 1 a 14 y 22 a 35 de la irradiación.

Control hematológico inicial y previo al segundo ciclo

� RT pélvica 45-55 Gy,180 cGy/ día, planificación 3D (3-4 campos ) 15

MV.

� 26 pacientes entre abril 2002 y febrero 2006

� Edad mediana 63 años.

� 18 hombres, 8 mujeres.

� T3-T4 N+

� Postoperatorio:12 pacientes.

Preoperatorio:14 pacientes.

� 8 Qt neoadyuvante con 5-FU ± Oxaliplatino

Resultados IResultados IResultados I�Toxicidad hematológica:

- Anemia GI-II: 1/26 pacientes (3,8%)

GIII-IV: 1/26 pacientes (3,8%)

- Leucopenia o trombopenia GI-IV: 0%

� Toxicidad gastrointestinal:

- Diarrea GI-II: 10/26 pacientes (38,4%)

GIII-IV: 4/26 pacientes (5,3%)

- Tenesmo GI-II:8/26 pacientes (30,7%)

GIII-IV: 2/26 pacientes (7,6%)

- Emesis GI-IV: 0%

Toxicidad cutánea: GI 2/26 pacientes (7,6%)

GII-IV (0%)

RC: 4/11 pacientes (36%), RP: 7/11 pacientes (67%)

CONCLUSIONES

• Capecitabina y RT sin Leucovorin, probablemente suponen el menor nivel de toxicidad actual con la actividad antitumoral mayor, de todas las fluoropirimidinas.

• Capecitabina y RT es muy probablemente la combinación a utilizar para los futuros ensayos con otras drogas citotóxicas yfármacos biológicos.

• 5FU debería ser definitivamente eliminado del tratamiento estándar.

. R Glynne-Jones, J Dunst and D Sebag-Montefiore. Annals of Oncology 2006.